WO2014101067A1 - 一种降血糖化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents

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WO2014101067A1
WO2014101067A1 PCT/CN2012/087739 CN2012087739W WO2014101067A1 WO 2014101067 A1 WO2014101067 A1 WO 2014101067A1 CN 2012087739 W CN2012087739 W CN 2012087739W WO 2014101067 A1 WO2014101067 A1 WO 2014101067A1
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oxoethyl
azabicyclo
cyano
adamantan
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PCT/CN2012/087739
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王建民
卢华君
尹磊
张小光
李志强
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北京莱博赛路森药物科技有限公司
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Hypoglycemic compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof is hypoglycemic compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
  • the present invention relates to a class of hypoglycemic compounds and methods for their preparation, and to pharmaceutical compositions comprising such hypoglycemic compounds and to the use of such hypoglycemic compounds for the manufacture of hypoglycemic agents. Background technique
  • Diabetes is a metabolic disease characterized by elevated blood sugar caused by defects in insulin secretion and/or action.
  • Diabetic patients with poor long-term glycemic control may be associated with various organs, especially the eye, heart, blood vessels, kidneys, nerve damage or organ dysfunction or failure, leading to disability or premature death.
  • the incidence and prevalence of diabetes have increased year by year, which has become a major social problem threatening people's health, causing governments, health departments and medical workers. Concern and attention. Diabetes can be divided into type 1, type 2, other special types and gestational diabetes.
  • type 2 diabetes In recent years, the prevalence of type 2 diabetes has increased dramatically in countries around the world. The surge in type 2 diabetes is the leading cause of the dramatic increase in the number of diabetic patients worldwide.
  • the development of new hypoglycemic drugs is of great significance.
  • the US Food and Drug Administration approved the Dipeptidyl peptidase-4 DPP-4 inhibitor hypoglycemic new drug sand developed by Bristol-Myers Squibb. Saxagliptin.
  • DPP-4 Dipeptidyl peptidase-4 DPP-4 inhibitor hypoglycemic new drug sand developed by Bristol-Myers Squibb. Saxagliptin.
  • DPP-4 By selectively inhibiting DPP-4, it can increase endogenous Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) and Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide).
  • GIP Glucose-dependent Insulinotropic Peptide
  • GIP Glucose-dependent Insulinotropic Peptide
  • DPP-4 can rapidly degrade GLP-1 and GIP, making it inactive, while taking saxagliptin can increase endogenous GLP-1 levels by 3-4 times, effectively reducing glycated hemoglobin (HbAlc). ) and postprandial blood glucose, without affecting weight, no obvious risk of hypoglycemia.
  • HbAlc glycated hemoglobin
  • PPG postprandial blood glucose
  • T 1/2 mean plasma half-life
  • T max mean peak time
  • saxagliptin Some adverse reactions of saxagliptin were also exposed in clinical applications, with an incidence of > 5% of adverse reactions including upper respiratory tract infection (7.7%, 7.6%), headache (7.5%, 5.2%), Nasopharyngitis (6.9%, 4.0%) and urinary tract infections (6.8%, 6.1%), and adverse reactions include allergic reactions (such as urticaria and facial water) and headaches.
  • saxagliptin is combined with a thiazolidinedione (TZD)
  • a common adverse reaction is hypoglycemia. Therefore, the development of new hypoglycemic drugs superior to saxagliptin will be more conducive to the treatment of diabetes.
  • a prodrug is an inactive derivative obtained by chemically modifying an original active drug, and the derivative can release the original active drug by enzymatic or non-enzymatic reaction in the body, thereby exerting Efficacy.
  • the prodrug itself is not biologically active and is converted to a reactive substance by metabolism in the body. The purpose of this process is to increase the bioavailability of the drug or to prolong its action time, in particular to reduce the toxicity and side effects of the drug. Therefore, in order to prolong the action time of Saxagliptin, increase the curative effect and expand its application in the treatment of diabetic diseases, especially to reduce its side effects, it is structurally modified and screened to be effectively applied in clinical practice. The saxagliptin prodrug is very necessary. Summary of the invention
  • the object of the present invention is to carry out various derivatization of the structure of saxagliptin and to screen a large number of saxagliptin derivatives for pharmacological activity to obtain a derivative which can be used as a saxagliptin prodrug. For the treatment of diabetic diseases.
  • the present invention is saxagliptin [(lS,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-acetyl]-2-azabicyclo [3 ⁇ 0] hexane-3-carbonitrile, (lS,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan-l-yl)acetyl]-2-azabicycl o[
  • the structure of 3.1.0]hexane-3-carbonitrile was derivatized and its derivatives were screened by pharmacological tests.
  • Drug in the body by enzymatic hydrolysis to produce saxagliptin.
  • These compounds are capable of interacting with intestinal protein transporters (such as PepTl), allowing them to be absorbed by active transport in the intestinal tract, and then enzymatically producing a more stable concentration of saxagliptin, thus effectively reducing the toxicity of the drug.
  • the compounds provided herein also include enantiomers or racemic mixtures of the compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts, solvates or polymorphs thereof.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds and to the use of such compounds in the manufacture of antihyperglycemic agents and to processes for their preparation.
  • R 2 , R 3 and R 4 are independently H, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted alkylthio, optionally substituted alkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, or and R 2 - together form an optionally substituted cycloalkyl, or R 2 and R 3 form an optionally substituted heterocyclic group, or with R 4 - is formed from any one of A substituted heterocyclic group is selected.
  • the above alkyl group is selected from an unsubstituted or amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an aminocarbonyl group, an acyl group, an amide group, a decyl group, a decyl group, a phenyl group, a fluorenyl group, an imidazolyl group.
  • a hydroxyphenyl substituted C r C 8 straight or branched alkyl group is selected from an unsubstituted or amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an aminocarbonyl group, an acyl group, an amide group a mercapto-substituted C 3 -C 8 cycloalkyl group;
  • the above alkylthio group is selected from C 3 -C 5 alkane which is unsubstituted or substituted with an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, an aminocarbonyl group, an acyl group or an amide group a thio group;
  • the above alkoxy group is selected from a C 3 -C 5 alkoxy group which is unsubstituted or substituted with an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an aminocarbonyl group, an acyl
  • R 2 independently of R 2 is H, unsubstituted or via amino, a hydroxy, carboxy, alkoxy, alkylthio, aminocarbonyl, acyl, amide, fluorenyl, fluorenyl, phenyl, fluorenyl, imidazolyl, hydroxyphenyl substituted dC 6 straight or branched alkyl; Or a C 3 -C 8 cycloalkyl group which is unsubstituted or substituted with an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an aminocarbonyl group, an acyl group, an amide group or a fluorenyl group; or with a C attached to R 2 Together, a cyclopropyl group, a cyclobutane group, a cyclopentyl group or a cyclohexane group is formed.
  • R 2 and R 3 together with the attached C and N form a pyrrolidinyl or piperidinyl group.
  • R 3 and R 4 are independently H, unsubstituted or via amino, hydroxy, carboxy, alkoxy, alkylthio, aminocarbonyl, acyl, amide, sulfhydryl, fluorenyl , fluorenyl, imidazolyl, hydroxyphenyl substituted C r C 3 straight or branched alkyl.
  • R 3 and R 4 are H; one of 1 and is H, and the other is selected from the group consisting of H, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -SCH 3 , -CH(R 5 )R 6 , CH 2 CH(R 5 )R 6 , wherein one of R 5 and R 6 is selected from H, —CH 3 or —CH 2 CH 3 ; the other is 11, dC 3 linear, branched alkyl or cyclopropane
  • R 5 or R 6 may be optionally substituted by one or more of the following groups: amino, hydroxy, carboxy, alkoxy, alkylthio, aminocarbonyl, acyl, amide, decyl, decyl, phenyl, ⁇ Mercapto, imidazolyl and hydroxyphenyl.
  • R 3 and R 4 are H; one of 1 and is H, and the other is selected from the group consisting of H, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH(CH 3 )CH 3 , -CH (CH 3 )CH 3 , -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CONH 2 , -CH 2 CONH 2 , -CH 2 CH 2 COOH, -CH 2 COOH, -SCH 3 , -CH 2 SH, -CH 2 OH, -CH ( -CH 2 CH 2 SCH 3 , -CH 2 C 6 3 ⁇ 4 , -CH 2 C 6 H 4 (OH),
  • a preferred group of compounds of the invention includes:
  • R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as defined above.
  • the present invention also provides a hypoglycemic pharmaceutical composition
  • a hypoglycemic pharmaceutical composition comprising the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a polymorph thereof, an enantiomer thereof or a racemic mixture thereof.
  • the pharmaceutical composition may also include one or more hypoglycemic agents, such as non-transurea pro-secreting drugs (such as repaglinide, nateglinide), sulfonylurea pro-secreting drugs (such as glibenclamide, Glipizide, gliclazide, gliclaclamide, glimepiride), glucosidase inhibitors (eg acarbose, voglibose), diterpenoid hydrochloride, insulin receptor sensitization Agents (such as rosiglitazone, gliglitazone) and the like.
  • the pharmaceutical compositions may also contain one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
  • the present invention also provides the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a polymorph thereof, an enantiomer thereof or a racemic mixture thereof for the preparation of a prophylactic and/or therapeutic hyperglycemia and related diseases thereof.
  • hyperglycemia and related diseases include type 2 diabetes, gestational diabetes, secondary diabetes, and complications of diabetes (such as common chronic complications, foot disease, kidney disease, eye disease, such as diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, Diabetic neuropathy, diabetic cardiovascular disease, etc.
  • the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a polymorph thereof, an enantiomer thereof or a racemic mixture thereof, can be used for the preparation of patients who simultaneously, separately or sequentially for hyperglycemia and related diseases. Drug administered.
  • the present invention also provides a method for preventing and/or treating hyperglycemia and a related disease thereof, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof And a polymorph, an enantiomer thereof or a racemic mixture thereof or a pharmaceutical composition as described above.
  • the hyperglycemia and related diseases include type 2 diabetes, gestational diabetes, secondary diabetes, and complications of diabetes (such as common chronic complications, podiatry, kidney disease, and eye disease).
  • alkyl as used in the present invention means a saturated straight or branched acyclic having 1 to 8 carbon atoms. Hydrocarbyl group.
  • Representative saturated linear alkyl groups include mercapto, ethyl, n-propyl, n-Butyl, n-pentyl, n-hexyl;
  • representative saturated branched alkyl groups include isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, 2-mercaptobutyl, 3- Mercaptobutyl, 2-mercaptopentyl, 3-decylpentyl, 4-decylpentyl, 2-decylhexyl, 3-decylhexyl, 4-decylhexyl, 5-decylhexyl, 2,3-dimercaptobutyl, 2,3-didecy
  • the alkyl group contained in the compound of the present invention may be optionally substituted with one or more of the following substituents: for example, an amino group, an alkylamino group, an alkoxy group, an alkylsulfanyl group, an arylsulfanyl group, a halogen, an acyl group, a nitrate Base, hydroxy, cyano, aryl, aralkyl, aryloxy, arylthio, arylamino, carbocyclyl, carboepoxy, carbocyclic thio, carbocyclic amino, heterocyclic, heteroepoxy A base, a heterocyclic amino group, a heterocyclic thio group or the like.
  • any carbon in the alkyl group may be replaced by oxygen, sulfur or nitrogen.
  • lower alkyl groups are more suitable for the compounds of the present invention.
  • alkylene as used in the present invention means having at least two groups attached thereto having at least
  • the alkyl or cycloalkyl group of two points of CH 3 (for example, ⁇ -CH 2 - ⁇ , ⁇ -CH 2 CH 2 - ⁇ , etc., wherein the parentheses indicate the point of attachment;).
  • the alkylene group can be substituted or unsubstituted.
  • aralkyl or "arylalkyl” as used herein, refers to an aryl group attached to another group via an alkylene group.
  • the aralkyl group may be substituted or unsubstituted.
  • alkoxy refers to an alkyl group attached to another group via an oxygen atom.
  • the alkoxy group can be substituted or unsubstituted.
  • cycloalkyl as used in the present invention means a saturated cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • Representative cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • the cycloalkyl group can be substituted or unsubstituted.
  • heterocycle refers to a saturated or unsaturated cyclic group containing a hetero atom, including an aromatic heterocycle (ie, a heteroaryl), typically 3 to 7 yuan ring.
  • a 3 to 7 membered heterocyclic ring can contain up to 4 heteroatoms.
  • the heterocycle has at least one carbon atom.
  • the heteroatoms are independently selected from nitrogen, which may be oxidized or quaternized; oxygen; sulfur.
  • the heterocyclic ring can be attached via any heteroatom or carbon atom.
  • heterocycles include morphinyl, thiomorphinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, N-hexahydropyridyl, hexahydropyrazinyl, oxiranyl, An oxypropylene group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, a tetrahydropyridyl group, a tetrahydropyrimidinyl group or the like.
  • the hetero atom can be substituted with a protecting group known to those skilled in the art. For example, hydrogen on the nitrogen can be substituted with a tert-butoxycarbonyl group.
  • heterocyclic group may be optionally substituted by one or more substituents including, but not limited to, a halogen atom, an alkyl group or an aryl group. Only stable isomers of the substituted heterocyclic group are considered in this definition.
  • the heterocyclic group may be substituted or unsubstituted.
  • heteroarylkyl refers to a heteroaryl group attached to another group via an alkylene linkage.
  • the heteroarylalkyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent forming the stabilizing compound of the present invention may be a substituted or unsubstituted alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclic, aryl, aralkyl, heteroaryl group. Or a heteroarylalkyl group.
  • Examples of the substituent of the alkyl group, the alkylene group, the alkenyl group, the alkynyl group, the cycloalkyl group, the cycloalkenyl group, the heterocyclic group, the aryl group, the aralkyl group, the heteroaryl group or the heteroarylalkyl group include an alkyl group and an alkene group.
  • R 5 , R 6 and R 7 are selected from H, -CH 3 or CH 2 CH 3 .
  • a heterocyclic group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group contains a nitrogen atom, it may be substituted or unsubstituted; when the nitrogen atom in the aromatic ring of the heteroaryl group has a substituent, the nitrogen may form a season amine.
  • the selection and combination of substituents and variables contemplated by the present invention are only for the purpose of forming stable compounds.
  • stable means that the compound has stability that can be prepared and maintains the integrity of itself that can be used to achieve the objectives described herein, such as therapeutic administration to a subject. Typically, the compound will remain stable for at least 90 days at a temperature of 40 ° C or below in the absence of excess moisture.
  • a compound of the invention containing a reactive functional group such as, but not limited to, a carboxyl group, a hydroxyl group or an amino group, further comprises a protected derivative thereof.
  • Protecteected derivative means a compound whose reactive moiety is blocked by one or more protecting groups.
  • Suitable protecting groups for the carboxy group include benzyl, t-butyl and the like; suitable protecting groups for the amino group and the amide group include acetyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like; suitable protecting groups for the hydroxy group include benzyl, anthracenyl
  • suitable protecting groups are known to those skilled in the art, see TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, 2006, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference.
  • compound of the invention and the like as used in the present invention means any of the compounds of the formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts and solvates, enantiomers and racemic mixtures or more.
  • the crystal form also contains its protected derivative.
  • pharmaceutically acceptable salt means a salt formed from an acidic or basic group in any of the compounds represented by the general formula (I), and examples of the salt include, but are not limited to, , sulphate, citrate, acetate, oxalate, chloride, bromide, iodide, nitrate, hydrogen sulphate, phosphate, acid phosphate, isonicotinic acid, lactate, water Salicylate, acid citrate, tartrate, oleate, citrate, pantothenate, hydrogen tartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisate, anti-butyl Oleate, gluconate, glucuronate, gluconate, citrate, benzoate, glutamate, sulfonate, ethanesulfonate, benzoate, hydrazine A benzoate salt and a pamoic acid (i.e., anthracene, fluorene-
  • Suitable bases include, but are not limited to, hydroxides of alkali metals (such as sodium or potassium); hydroxides of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium); hydroxides of other metals (such as aluminum and rhodium); inorganic amines and organics
  • An amine such as a mono-, di- or trialkylamine which is unsubstituted or substituted with a hydroxy group; cyclohexanediamine; tributylamine; pyridine; fluorenyl-fluorenyl-hydrazine-ethylamine; diethylamine; Mono-, di- or tri-(2-hydroxy lower alkylamine), for example mono-, di- or tri-(2-hydroxyethyl)amine, 2-
  • solvate is a solvate formed by combining one or more solvent molecules with one or more molecules of any of the compounds of formula (I).
  • solvate includes hydrates (e.g., hemihydrate, monohydrate, dihydrate, trihydrate, tetrahydrate, etc.).
  • an “effective amount” means the amount of a compound that achieves a beneficial effect when the compound is administered to a subject, or The amount of a compound that has a desired activity in vivo or in vitro.
  • advantageous clinical effects relative to untreated include: a reduction in the extent or severity of the symptoms associated with the disease or disorder, and/or an increase in the lifespan and/or quality of life of the subject.
  • the precise amount of the compound administered to the subject will depend on the type and severity of the disease or condition and the characteristics of the subject, such as health, age, sex, weight, and tolerance to the drug; depending on the extent of the disease set. Those skilled in the art will be able to determine the appropriate dosage based on the above factors as well as other factors.
  • the compounds of the invention may contain one or more centers of symmetry, such that stereoisomers exist, such as the mirror image isomers or the non-image isomers.
  • the chemical structures described herein, including the compounds of the present invention encompass geometric isomers, mirror image isomers and stereoisomers of all corresponding compounds, that is to say include pure stereoisomers (eg , pure geometric isomers, pure mirror image isomers or pure non-image isomers) and mixtures of mirror image isomers, non-mirromeric isomers or geometric isomers.
  • the mirror image isomer, the non-image isomer or the geometric isomer has superior activity or improved toxicity or kinetic properties.
  • the mirror image isomer, the non-image isomer or the geometric isomer of the compound of the present invention is preferred.
  • racemic mixture refers to about 50% of the mirror image isomers and about 50% of the corresponding mirror image isomers relative to all symmetry centers in the molecule.
  • the present invention encompasses all of the purely mirror image isomers, pure non-image isomers or racemic mixtures of any of the compounds of formula (I).
  • the mixture of the mirror image isomer and the non-Spiegel isomer can be obtained by a generally well-known method such as chiral gas chromatography, chiral high performance liquid chromatography, crystallization of the compound into a chiral salt complex, or by allowing the compound to The method of crystallization in a chiral solvent is split into its mirror image isomers.
  • Mirror image isomers and non-Spiegelmers can also be prepared from the intermediate products of the pure non-Spiegelmer or the pure mirror image isomers by the well-known asymmetric synthesis.
  • isolated refers to the use of the compounds of the invention from (a) natural sources, such as plants or cells, preferably bacterial cultures; or
  • purified means that after separation, the isolated product contains at least 95% by weight of the isolated product of the single compound of the invention, preferably at least 98%.
  • the present invention contemplates only the selection and combination of substituents capable of producing a stable compound structure. Such selections and combinations will be apparent to those skilled in the art and can be determined without undue experimentation.
  • the use of the compounds of the invention for the preparation of antihyperglycemic agents can be decomposed by an esterase or an amino acid hydrolase in a living body to produce saxagliptin (Saxagliptin) to exert an antihyperglycemic effect. Due to the specificity of the structure of these compounds (special structural moieties are amino acids or amino acid analogs), they can be recognized by the abundant PepT1 transporter in the gastrointestinal tract to interact.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered to a patient per se, or can be administered in the form of a pharmaceutical composition in which they are mixed with a suitable carrier or excipient.
  • Suitable routes of administration may include, but are not limited to, oral, rectal, mucosal, intramuscular, subcutaneous, intramedullary, intravenous, intraperitoneal or intranasal administration.
  • Preferred routes of administration are oral and intravenous.
  • the compound can be administered in a local rather than systemic manner, such as topical administration or direct injection into the lesion area of the patient's body.
  • compositions of the present invention can be prepared according to methods known in the art, for example, by conventional mixing, dissolving, granulating, dragee-making, milling, emulsifying, encapsulating, entrapment or lyophilization methods.
  • the pharmaceutical composition can be formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable carriers, such as excipients and excipients, which facilitate processing the compound into a pharmaceutical formulation.
  • suitable formulations will depend on the route of administration chosen; such formulations are known to those skilled in the art and include, but are not limited to, the following:
  • the active compound for oral administration, it can be formulated by admixing the active compound with a pharmaceutically acceptable carrier well known in the art.
  • a pharmaceutically acceptable carrier well known in the art.
  • These carriers enable the compounds of the present invention to be formulated into tablets, pills, troches, dragees, capsules, liquids, gels, syrups, suspensions and the like for oral ingestion by a patient.
  • the pharmaceutical preparation for oral use can also be prepared using a solid excipient, optionally grinding the resulting mixture and processing it into a mixture of granules, if necessary, adding other suitable The excipients give tablets or dragee cores.
  • Non-limiting examples of some useful excipients are fillers such as sugars such as lactose, sucrose, mannitol or sorbitol; celluloses such as decyl cellulose, hydroxypropyl decyl cellulose, carboxy Sodium thioglycolate; starches such as corn starch, wheat starch, rice starch and potato starch; and other substances such as gelatin and polyvinylpyrrolidone
  • PVP a lubricant such as sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.; if necessary, a disintegrating agent such as starch or sulfhydryl may be added.
  • a disintegrating agent such as starch or sulfhydryl may be added.
  • the dragee core typically has a suitable coating.
  • suitable coating For this purpose, concentrated sugar solutions may be used, which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, carbopol gel, ethylene glycol and/or titanium dioxide, and suitable organic solvents or solvents. mixture. Dyestuffs or pigments may be added to the tablets or dragee coatings to identify or characterize different combinations of active compound doses.
  • Pharmaceutical compositions which can be used orally also include a compression capsule made of gelatin, a soft, sealed capsule made of gelatin and a plasticizer such as glycerol or sorbitol.
  • the pressed capsule may contain an active ingredient in admixture with a filler such as lactose, such as a binder of starch and/or a lubricant such as talc or magnesium stearate, and optionally a stabilizer.
  • a filler such as lactose, such as a binder of starch and/or a lubricant such as talc or magnesium stearate, and optionally a stabilizer.
  • the active compound can be dissolved or suspended in a suitable liquid such as a fatty oil, liquid paraffin or liquid polyethylene glycol.
  • Stabilizers can also be added to these formulations.
  • Rectal administration is also in the form of a preparation in which a compound of the present invention is prepared by mixing a low melting point water-soluble or insoluble solid such as a fatty acid ester of cocoa butter, vegetable oil, polyethylene glycol or polyethylene glycol.
  • a low melting point water-soluble or insoluble solid such as a fatty acid ester of cocoa butter, vegetable oil, polyethylene glycol or polyethylene glycol.
  • compositions of the invention may also comprise suitable solid or gel phase carriers or excipients.
  • suitable solid or gel phase carriers or excipients include, but are not limited to, calcium carbonate, calcium phosphate, sugars, starches, cellulosic derivatives, gelatin, and polymers such as polyethylene glycol.
  • the active ingredient of the present invention can be administered by controlled release means or delivery means well known to those skilled in the art, examples of which include, but are not limited to, U.S. Patent Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,120,548 5, 073, 543; 5, 639, 476; 5, 354, 556; 5, 733, 566, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference.
  • controlled release means or delivery devices can be used to provide sustained or controlled release of one or more active ingredients, for example using hydroxypropyl fluorenyl cellulose, other polymeric matrices, gels, permeable membranes, osmotic systems, multilayers Coatings, microparticles, liposomes, microspheres, or combinations thereof, to provide the desired release properties.
  • active ingredients for example using hydroxypropyl fluorenyl cellulose, other polymeric matrices, gels, permeable membranes, osmotic systems, multilayers Coatings, microparticles, liposomes, microspheres, or combinations thereof, to provide the desired release properties.
  • a suitable controlled release modifier known to be used in combination with the active ingredients of the present invention. Therefore, the present invention covers the application to A single unit dosage form for oral administration such as, but not limited to, tablets, capsules, enteric tablets or film-coated tablets suitable for controlled release. All controlled release pharmaceutical products have a common goal of promoting drug therapy.
  • controlled release modulators include prolonged drug activity, reduced frequency of administration, or increased patient compliance.
  • controlled release modulators can be used to affect the time at which activity or other properties, such as the amount of drug in the blood, occur, and thus can affect the production of side effects.
  • the compounds of the invention may be provided in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein the claimed compound may form a negatively or positively charged form.
  • positively charged salts which the compounds can form include, but are not limited to, quaternary ammonium salts wherein the nitrogen atom is reacted with a suitable acid to form, for example, the hydrochloride, the acid salt, the carbonate, the lactate, the tartrate, the Malay. Acid salts, succinates, trace salts, and the like.
  • the compounds of the present invention form negatively charged salts including, but not limited to, carboxylic acid groups of the compounds of the invention and suitable bases such as sodium hydroxide (NaOH), potassium hydroxide (KOH), calcium hydroxide (Ca(OH) 2 ) Sodium, potassium, calcium and magnesium salts formed by the reaction.
  • suitable bases such as sodium hydroxide (NaOH), potassium hydroxide (KOH), calcium hydroxide (Ca(OH) 2 ) Sodium, potassium, calcium and magnesium salts formed by the reaction.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the invention can be administered to a patient for the treatment of hyperglycemia, such as type II diabetes and the like.
  • Examples of compounds that are used in combination with the compounds of the invention and for the treatment of hyperglycemia include, but are not limited to: 1) hypoglycemic agents including insulin secretagogues (sulfonylureas, glinides) and non-insulin secretagogues (a-glycosidase inhibitor, biguanide and glitazone) and the like.
  • hypoglycemic agents including insulin secretagogues (sulfonylureas, glinides) and non-insulin secretagogues (a-glycosidase inhibitor, biguanide and glitazone) and the like.
  • Biguanides Metalformin, Buformin, Phenformin
  • Glitazones Pieroglitazone, Rivoglitazone, Rosiglitazone, Troglitazone
  • Sulfonylureas Carbutamid, Chlorpropamide, Metahexamide, Tolbutamide, Glibomuride, Glipizide, Gliquidone, Glisoxepide, Glyclopyramide, Glimepiride, Gliclazide
  • Glinides Nateglinide, Repaglinide, Mitiglinide
  • GLP-1 agonists Exenatide, Liraglutide, Taspoglutide, Lixisenatide
  • DPP-4 inhibitors Gardagliptin
  • Alpha-glucosidase inhibitors Acarbose, Miglitol, Voglibose
  • Amylin analog Pra
  • hypolipidemic drugs such as statins that inhibit cholesterol synthesis, such as cerivastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, Atorvastatin, fluvastatin, itavastatin or their salts;
  • antihypertensive drugs such as angiotensinase inhibitor antihypertensive drugs: captopril (captopril), enalapril, delapril, etc; angiotensin receptor II antagonist antihypertensive drug: candesartan cilexetil, candesartan
  • nifedipine amlodipine, efonidipine, nicardipine, etc.
  • beta blockers metoprolol, atenolol
  • a suitable effective dose of a compound of the invention will range from 1 to 200 mg/day per subject, with a preferred range of from 2.5 to 50 mg/day.
  • the required dose is preferably divided into 1, 2, 3, 4 or more divided doses which are administered at appropriate intervals throughout the day. These divided doses may be administered in unit dosage form, for example, in a unit dosage form containing 5 - 50 mg, preferably 2.5 - 25 mg of the active ingredient.
  • the compound of the present invention is administered in an amount of from about 0.05 mg/kg to 1.0 mg/kg, based on the patient's body weight, about 1 to 2 times per day.
  • a maintenance dose can be administered by the treating physician if desired.
  • the dose, frequency, or both, as a function of patient response, can be reduced to maintain an improved level.
  • treatment can be terminated. If the symptoms recur, some patients may require long-term intermittent treatment.
  • the reaction of the compound of the formula (II) with the compound of the formula (III) can be carried out in an inert solvent such as acetonitrile or decanoylamide at a temperature of from room temperature to 50 ° C, and a catalyst of interest such as 1-(3) -Dimethylamino)propyl-3-ethylcarbodiimide and N-hydroxybenzotriazole are subjected to a catalytic condensation reaction. If a protecting group is present, the compound of formula (I) can be obtained after removal of the protecting group.
  • an inert solvent such as acetonitrile or decanoylamide
  • a catalyst of interest such as 1-(3) -Dimethylamino)propyl-3-ethylcarbodiimide and N-hydroxybenzotriazole are subjected to a catalytic condensation reaction. If a protecting group is present, the compound of formula (I) can be obtained after removal of the protecting group.
  • the compound of the formula (II) and the compound of the formula (III) are known in the literature or can be obtained by a method known to a person skilled in the art or can be purchased commercially.
  • Rat pharmacokinetic studies were performed on compounds of formula (I) (compounds numbered 3, 91, 92, 108, 112, 114, 131 and 134, respectively).
  • Rats were cannulated using a jugular vein. Rats were fasted for more than 12 hrs before administration, and fed for 4 hours after administration. Free drinking water, primary screening and rescreening doses were calculated by Saxagliptin free base. One dose (25 mg/kg) was selected for primary screening. One dose (25mg/kg, 10mg/kg, 5 mg/kg), orally administered by oral gavage, blood was collected from the jugular vein at the time point of 1.2.3, and each blood was collected 0.20ml, and centrifuged at room temperature (8000r/ Min, 5 min) plasma was obtained and stored at -60. C low temperature refrigerator, 5 test animals per test sample.

Abstract

本发明提供一种抗高血糖化合物及其制备方法、药物组合物和用途，该化合物为式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其中，R 1、R 2 、R 3 与 R 4 独立地为 H，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的烷硫基，任选取代的烷氧基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，或 R1 与 R2 一起形成任选取代的环烷基，或 R2 与 R3 一起形成任选取代的杂环基，或 R3 与 R4 一起形成任选取代的杂环基。该化合物经 PepT1转运体的主动转运被胃肠道吸收，并在肠道内和肝脏内被酶分解缓慢产生沙格列汀，增加沙格列汀的血药浓度或延长沙格列汀在血液中的停留时间，该稳定的血药浓度有利于增加降血糖疗效和降低副反应。

Description

一种降血糖化合物、 其制备方法、 包含其的药物组合物及其用途 技术领域
本发明涉及一类降血糖化合物及其制备方法， 以及包含该类降血糖化 合物的药物组合物和该类降血糖化合物在制备降血糖药物方面的用途。 背景技术
糖尿病是由于胰岛素分泌及（或）作用缺陷引起的以血糖升高为特征 的代谢病。 长期血糖控制不佳的糖尿病患者， 可伴发各种器官， 尤其是眼、 心、 血管、 肾、 神经损害或器官功能不全或衰竭， 导致残废或者早亡。 近 年来， 随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高， 糖尿病的发 病率及患病率逐年升高， 成为威胁人民健康的重大社会问题， 引起各国政 府、 卫生部门以及广大医务工作者的关注和重视。 糖尿病可分为 1 型、 2 型、 其他特殊类型及妊娠糖尿病 4种。 近年来， 世界各国 2型糖尿病的患 病率均有急剧增加的趋势， 2型糖尿病患者激增是造成全世界糖尿病患者 总数剧增的主要原因， 研制新的降血糖药物具有重要的意义。
美国食品药品管理局 （FDA )在 2009年 7月批准了美国百事美施贵 宝公司（ Bristol-Myers Squibb )开发的二肽基肽酶 -4 ( Dipeptidyl peptidase-4 DPP-4)抑制剂降血糖新药沙格列汀 （ Saxagliptin )。 它通过选择性抑制 DPP-4 , 可以升高内源性胰高血糖素样肽 - 1 ( Glucagon-like Peptide- 1 , GLP-1 ) 和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽 （ Glucose-dependent Insulinotropic Peptide, GIP ) 水平， 从而调节血糖。 进餐后 GLP-1在肠道 即时分泌， 进而刺激胰腺产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌， 同时抑制胰高血 糖素分泌， 延迟胃排空。在生理状态下， DPP-4可快速降解 GLP-1和 GIP, 使其失去活性， 而服用沙格列汀可以使内源性 GLP-1水平升高 3~4倍， 有 效降低糖化血红蛋白 （HbAlc ) 和餐后血糖， 且不影响体重， 没有明显的 低血糖风险。 2010年， 多项沙格列汀临床研究相继发表， 一致证实了其降 低 HbAlc、 空腹血糖（FPG )、 餐后血糖（PPG ) 的水平。
但该药物的平均血浆半衰期 (T1/2)仅为 2.5小时， 平均达峰时间 （Tmax ) 分别为 2小时。 临床应用中也暴露出沙格列汀的一些不良反应， 其发生率 > 5%的不良反应有上呼吸道感染 （7.7%, 7.6% )、 头痛 （7.5%, 5.2% )、 鼻咽炎（6.9%, 4.0% ) 和尿路感染 （6.8%, 6.1% ), 此外不良反应还包括 过敏性反应 （如荨麻疹和面部水）和头痛。 而且， 沙格列汀与噻唑啉二酮 类 （TZD )合用时， 常见的不良反应有低血糖。 因此， 开发优于沙格列汀 的新的降血糖药物将更有利于糖尿病的治疗。
前药（prodrug )是指用化学修饰的方法使原有活性药物转变而成的无 活性的衍生物， 该衍生物在体内经酶促或非酶促反应能够释放出原有活性 药物， 从而发挥疗效。 前药本身没有生物活性， 其经过体内代谢转变为有 活性的物质， 这一过程的目的在于增加药物的生物利用度或延长其作用时 间， 特别是可以降低药物的毒性和副作用。 因此， 为了延长沙格列汀 ( Saxagliptin ) 的作用时间、 增加疗效和扩大它在糖尿病疾病治疗中的应 用， 特别是降低其副反应， 对其进行结构改造并经筛选获得能够有效应用 于临床的沙格列汀前药是非常必要的。 发明内容
因此， 本发明的目的是对沙格列汀 （Saxagliptin ) 的结构进行各种衍 生化， 并对大量的沙格列汀衍生物进行药理活性筛选， 以获得能够作为沙 格列汀前药的衍生物， 而用于糖尿病疾病治疗。
本发明对沙格列汀【（lS,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基 -2-(3-羟基 -1-金刚烷基) - 乙 酰 基 ]-2- 氮 杂 双 环 [3丄0] 己 烷 -3- 腈 ， (lS,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan-l-yl)acetyl]-2-azabicycl o[3.1.0]hexane-3-carbonitrile】 的结构进行衍生化改造， 并且对其衍生物进 行药理试验筛选， 结果显示， 通式（I )所示的一类新化合物可以作为沙格 列汀的前药， 在体内经酶解产生沙格列汀。 这些化合物能够与肠蛋白转运 体（如 PepTl )相互作用， 使得它们在肠道内通过主动转运被吸收， 再经 酶解产生较稳定的沙格列汀血药浓度， 因此可以有效地降低药物的毒性和 副作用。 本发明提供的化合物还包括该通式（I )所示化合物的对映体或外 消旋混合物， 或它们的药学上可接受的盐， 溶剂化物或多晶型体 ( polymorphs )。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物以及这类化合 物在制备抗高血糖药物中的用途和其制备方法。
Figure imgf000005_0001
( I )
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种通式（I )所示的化合物或其药学上可接受的盐、 其溶剂化物、 其 型体、 其对映体或其外消旋混合物，
Figure imgf000005_0002
其中， R2、 R3与 R4独立地为 H、 任选取代的烷基、 任选取代的 环烷基、 任选取代的烷硫基、 任选取代的烷氧基、 任选取代的芳基、 任选 取代的芳烷基， 或者 与 R2—起形成任选取代的环烷基， 或者 R2与 R3 一起形成任选取代的杂环基， 或者 与 R4—起形成任选取代的杂环基。
具体来说， 上述烷基选自未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基、 巯基、 苯基、 吲哚基、 咪唑基， 羟基苯基取代的 CrC8直链或支链烷基； 上述环烷基选自未取代的或经氨 基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基取代 的 C3-C8环烷基； 上述烷硫基选自未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧 基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基取代的 C3-C5烷硫基； 上述烷氧基选自未取 代的或经氨基、 羟基、 羧基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基取代的 C3-C5烷氧 基； 上述芳基选自未取代的或经卤素、 氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫 基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基取代的苯基； 上述芳烷基选自芳基取代的 d-C8直链或支链烷基； 上述杂环基选自未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基， 酰胺基取代的五元或六元杂环基及吲 哚基。
在一项具体实施方案中， 与 R2独立地为 H, 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基、 巯基、 苯基、 吲哚基、 咪唑基、 羟基苯基取代的 d-C6直链或支链烷基； 或未取 代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基取代的 C3-C8环烷基； 或 与 R2与所连接的 C一起形成环丙烷基、 环丁烷基、 环戊烷基或环己烷基。
在另一项具体实施方案中， R2与 R3与所连接的 C和 N—起形成吡咯 烷基或哌啶基。
在另一项具体实施方案中， R3与 R4独立地为 H, 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基、 巯基、 吲哚基、 咪唑基、 羟基苯基取代的 CrC3直链或支链烷基。
优选地， R3与 R4为 H; 1^和 中之一为 H, 另一个选自 H、 -CH3、 -CH2CH3、 -SCH3、 -CH(R5)R6、 -CH2CH(R5)R6, 其中 R5和 R6中之一选自 H、 -CH3或 -CH2CH3; 另一个为 11、 d-C3直链、 支链烷基或环丙烷基； R5 或 R6任选被一个或多个下列基团取代： 氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷 硫基、 氨基羰基、 酰基， 酰胺基、 胍基、 巯基、 苯基、 ^哚基、 咪唑基和 羟基苯基。
更优选地， R3与 R4为 H; 1^和 中之一为 H, 另一个选自 H、 -CH3、 -CH2CH3 、 -CH2CH(CH3)CH3 、 -CH(CH3)CH3 、 -CH(CH3)CH2CH3 、 -CH2CH2CONH2、 -CH2CONH2、 -CH2CH2COOH、 -CH2COOH、 -SCH3、 -CH2SH、 -CH2OH、 -CH( -CH2CH2SCH3、 -CH2C6¾、 -CH2C6H4(OH)、
-CH2CH2CH2CH2NH2、
Figure imgf000006_0001
本发明优选的一组化合物包括：
Figure imgf000006_0002
1) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 吡咯烷 -2-曱酸酯
(2S)-(( 1 S,5S)- 1 -(( 1 S)- 1 -amino-2-((3 S)-3 -cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan- 2-yl)-2-oxoethyl) adamantan-3-yl) pyrrolidine-2-carboxylate) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 吡咯烷 -2-曱酸酯
Figure imgf000007_0001
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 哌啶 -2-曱酸酯.
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) adamantan-3-yl) piperidine-2-carboxylate.
) (2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷
-2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 哌啶 -2-曱酸酯
Figure imgf000007_0002
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 氮杂环庚烷 -2-曱酸酯.
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) adamantan-3-yl) azepane-2-carboxylate.
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 氮杂环庚烷 -2-曱酸酯.
Figure imgf000007_0003
) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1,0]己烷 -2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1-氨基环戊酸酯.
((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl )-2-oxoethyl) adamantan-3-yl) 1 -aminocyclopentanecarboxylate
Figure imgf000008_0001
) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1- (曱氨基） 环戊酸酯.
((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl )-2-oxoethyl) adamantan-3-yl) 1 -(methylamino)cyclopentanecarboxylate
Figure imgf000008_0002
) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-曱基 -2- (吡咯烷 -1-基） 丙酸酯.
((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl )-2-oxoethyl) adamantan-3-yl) 2-methyl-2-(pyrrolidin- 1 -yl)propanoate.
Figure imgf000008_0003
0) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1 ,0]己烷-2- 基 )-2-氧代乙基）金刚烷—3-基） 2- (吡咯烷 -1-基） 丙酸酯.
((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl )-2-oxoethyl) adamantan-3-yl) 2-(pyrrolidin- 1 -yl)propanoate.
Figure imgf000009_0001
) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1 ,0]己烷-2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） 乙酸酯.
((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl )-2-oxoethyl) adamantan-3-yl) 2 - (dimethylamino) acetate .
Figure imgf000009_0002
) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 ,0]己烷 -2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） 乙酸酯.
((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl -2-oxoethyl) adamantan-3-yl) 2-(methylamino)acetate.
Figure imgf000009_0003
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 5-胍基 -2- (曱氨基） 戊酸酯.
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) adamantan-3-yl) 5-guanidino-2-(methylamino)pentanoate.
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 5-胍基 -2- (曱氨基） 戊酸酯.
Figure imgf000010_0001
) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） -5-胍基戊酸酯. (2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan
-2-yl)-2-oxoethyl) adamantan-3-yl)
2 - (dimethy lamino) - 5-guanidinopentanoate .
) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） -5-胍基戊酸酯.
Figure imgf000010_0002
) ( 3S ) -4- ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-氧基 ) -3- (曱氨基 ) -4-氧代丁酸酯. (3 S)-4-(( 1 S,5S)- 1 -(( 1 S)- 1 -amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hex an-2-yl)-2-oxoethyl) adamantan-3-oxy)-3-(methylamino)-4-oxobutanoic acid.
) ( 3R) -4- ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基 -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-氧基 ) -3- (曱氨基 ) -4-氧代丁酸酯.
Figure imgf000010_0003
) (2S) -4- ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-氧基 ) -2- (曱氨基 ) -4-氧代丁酸酯. (2S)-4-(( 1 S,5S)- 1 -(( 1 S)- 1 -amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hex an-2-yl)-2-oxoethyl) adamantan-3-oxy) -2-(methylamino)-4-oxobutanoic acid.
) ( 2R ) -4- ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-氧基 ) -2- (曱氨基 ) -4-氧代丁酸酯.
Figure imgf000011_0001
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-巯基 -2 (曱氨基） 丙酸酯.
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) adamantan-3-yl) 3-mercapto-2-(methylamino)propanoate.
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-巯基 -2 (曱氨基） 丙酸酯.
Figure imgf000011_0002
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） -3-巯基丙酸酯.
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) adamantan-3-yl) 2-(dimethylamino)-3-mercaptopropanoate.
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） -3-巯基丙酸酯.
Figure imgf000012_0001
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 4-氨基 -2- (曱氨基） -4-氧代丁酸 酯.
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl)
4-amino-2-(methylamino)-4-oxobutanoate.
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 4-氨基 -2- (曱氨基） -4-氧代丁酸 酯.
Figure imgf000012_0002
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 4-氨基 -2- (二曱氨基） -4-氧代丁 酸酯.
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl)
4-amino-2-( dimethylamino)-4-oxobutanoate.
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 4-氨基 -2- (二曱氨基） -4-氧代丁 酸酯.
Figure imgf000013_0001
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 5-氨基 -2- (曱氨基） -5-氧代戊酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl)
5-amino-2-(methylamino)-5-oxopentanoate.
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 5-氨基 -2- (曱氨基） -5-氧代戊酸酯
Figure imgf000013_0002
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 5-氨基 -2- (二曱氨基） -5-氧代戊酸 酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl)
5-amino-2-(dimethylamino)-5-oxopentanoate.
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 5-氨基 -2- (二曱氨基） -5-氧代戊酸 酯
Figure imgf000013_0003
) ( 4S ) -5- ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） -4- (曱氨基） 5-氧代戊酸 (4S)-5-(( 1 S,5S)- 1 -(( 1 S)- 1 -amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hex an-2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3-oxy)-4-(methylamino)-5-oxopentanoic acid.
) ( 4R ) -5- ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） -4- (曱氨基） 5-氧代戊酸
Figure imgf000014_0001
) ( 4S ) -5- ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） -4- (二曱氨基） 5-氧代戊酸 (4S)-5-(( 1 S,5S)- 1 -(( 1 S)- 1 -amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hex an-2-yl)-2-oxoethyl)
-adamantan-3-oxy)-4-(dimethylamino)-5-oxopentanoic acid.
) ( 4R ) -5- ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） -4- (二曱氨基） 5-氧代戊酸
Figure imgf000014_0002
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3- ( 1 氢 -咪唑 -2-基） -2- (曱氨基) 丙酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl)
3-(lH-imidazol-2-yl)-2-(methylamino)propanoate
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3- ( 1 氢 -咪唑 -2-基） -2- (曱氨基) 丙酸酯
Figure imgf000015_0001
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 3- ( 1氢 -咪唑 -2-基 ) -2- (二曱氨基) 丙酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl)
3-(lH-imidazol-2-yl)-2-(dimethylamino)propanoate
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 3- ( 1氢 -咪唑 -2-基 ) -2- (二曱氨基) 丙酸酯
Figure imgf000015_0002
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-曱基 -2- (曱氨基） 戊酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 3-methyl-2-(methylamino)pentanoate) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-曱基 -2- (曱氨基） 戊酸酯
Figure imgf000016_0001
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-曱基 -2- (二曱氨基） 戊酸酯 (2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 3-methyl-2-(dimethylamino)pentanoate
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-曱基 -2- (二曱氨基） 戊酸酯
Figure imgf000016_0002
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 6-氨基 -2- (曱氨基） 己酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 6-amino-2-(methylamino)hexanoate) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 6-氨基 -2- (曱氨基） 己酸酯
Figure imgf000016_0003
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 6-氨基 -2- (二曱氨基） 己酸酯 (2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 6-amino-2-(dimethylamino)hexanoate
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 6-氨基 -2- (二曱氨基） 己酸酯
Figure imgf000017_0001
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） -4- (曱硫基） 丁酸 酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl)
2-(methylamino)-4-(methylthio)butanoate
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） -4- (曱硫基） 丁酸 酯
Figure imgf000017_0002
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） -4- (曱硫基） 丁 酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3-yl) 2-(dimethylamino)-4-(methylthio)butanoate
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） -4- (曱硫基） 丁 酸酯
Figure imgf000018_0001
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） -3-苯基丙酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2-(methylamino)-3-phenylpropanoate
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） -3-苯基丙酸酯
Figure imgf000018_0002
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） -3-苯基丙酸酯 (2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2-(dimethylamino)-3-phenylpropanoate
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） -3-苯基丙酸
Figure imgf000018_0003
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1-曱吡咯烷 -2-曱酸酯 (2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3-yl) l-methylpyrrolidine-2-carboxylate) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1-曱吡咯烷 -2-曱酸酯
Figure imgf000019_0001
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-羟基 -2- (曱氨基） 丙酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 3-hydroxy-2-(methylamino)propanoate
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-羟基 -2- (曱氨基） 丙酸酯
Figure imgf000019_0002
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-羟基 -2- (二曱氨基） 丙酸酯 (2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 3-hydroxy-2-(dimethylamino)propanoate
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-羟基 -2- (二曱氨基） 丙酸酯
Figure imgf000020_0001
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） -3-羟基丁酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2 - (methy lamino)- 3 -hydroxybutanoate
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） -3-羟基丁酸酯
Figure imgf000020_0002
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） -3-羟基丁酸酯 (2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2 - (dimethy lamino) -3 -hydroxybutanoate
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） -3-羟基丁酸酯
Figure imgf000020_0003
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-(4-羟基苯基) -2- (曱氨基） 丙酸 酯 (2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3-yl) 3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoate
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-(4-羟基苯基) -2- (曱氨基） 丙酸 酯
Figure imgf000021_0001
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-(4-羟基苯基) -2- (二曱氨基） 丙 酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl)
3 - (4-hydroxyphenyl)-2-(dimethylamino)propanoate
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-(4-羟基苯基) -2- (二曱氨基） 丙 酸酯
Figure imgf000021_0002
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-曱基 -2- (曱氨基） 丁酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 3-methyl-2-(methylamino)butanoate) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-曱基 -2- (曱氨基） 丁酸酯
Figure imgf000022_0001
73) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-曱基 -2- (二曱氨基） 丁酸酯 (2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 3-methyl-2-(dimethylamino)butanoate
74) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-曱基 -2- (二曱氨基） 丁酸酯
Figure imgf000022_0002
75) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） -2- (曱氨基） 丙酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl)
3-(lH-indol-3-yl)-2-(methylamino)propanoate
76) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） -2- (曱氨基） 丙酸酯
Figure imgf000022_0003
77) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） -2- (二曱氨 基） 丙酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl)
3-(lH-indol-3-yl)-2-(dimethylamino)propanoate
78) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） -2- (二曱氨 基） 丙酸酯
Figure imgf000023_0001
79) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-曱基 -2- (曱氨基） 丙酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2 -methy 1-2 - (methy lamino)propanoate
80) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-曱基 -2- (曱氨基） 丙酸酯
Figure imgf000023_0002
81) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-曱基 -2- (二曱氨基） 丙酸酯 (2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2-methyl-2-(dimethylamino)propanoate
82) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-曱基 -2- (二曱氨基） 丙酸酯
Figure imgf000024_0001
83) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1- (曱氨基） 环丙酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) l-(methylamino)cyclopropanecarboxylate
84) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1- (曱氨基） 环丙酸酯
Figure imgf000024_0002
85) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1- (二曱氨基） 环丙酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) l-(dimethylamino)cyclopropanecarboxylate
86) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1- (二曱氨基） 环丙酸酯
Figure imgf000024_0003
87) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1- (曱氨基） 环丁酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3-yl) l-(methylamino)cyclobutanecarboxylate
88) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1- (曱氨基） 环丁酸酯
Figure imgf000025_0001
89) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1- (二曱氨基） 环丁酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) l-(dimethylamino)cyclobutanecarboxylate
90) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1- (二曱氨基） 环丁酸酯
Figure imgf000025_0002
91) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1 ,0]己烷-2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基乙酸酯
((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl )-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2-aminoacetate
Figure imgf000025_0003
92) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基丙酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2-aminopropanoate
93) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基丙酸酯
Figure imgf000026_0001
94) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -5胍基戊酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2-amino-5-guanidinopentanoate
95) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -5胍基戊酸酯
Figure imgf000026_0002
96) ( 3S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 3-氨基 -4-氧代丁酸
(3S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -oxy)-3-amino-4-oxobutanoic acid
97) ( 3R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 3-氨基 -4-氧代丁酸
Figure imgf000027_0001
98) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2 , 4-二氨基 -4-氧代丁酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2,4-diamino-4-oxobutanoate
99) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2 , 4-二氨基 -4-氧代丁酸酯
Figure imgf000027_0002
100) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-巯基丙酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2-amino-3-mercaptopropanoate
101) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-巯基丙酸酯
Figure imgf000027_0003
102) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2 , 5-二氨基 -5-氧代戊酸酯 (2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2 , 5 -diamino-5 -oxopentanoate ) ()((),¾, () (# -8588,2R11112-, ------- - y()ppao3daooaoae 2minlHimizl2l>rnt------ yyy)))ooeadaaa32l2xthlmntnl ---- --- yy (H()(()),Ss5ssao3caoaabcco3.L0ea2llllmin2n2zilhxn---------
Figure imgf000028_0001
(H()(()((),Ss5ssao3s3caoaabcco3.L0ea4llllmin2n2zilhxn---------- ( ) (0S44 -
) ()(() ():_,,,t¾sE, () (# (f038588,3s3l,30 12R111122l--i,, ----------- ϋ3/: O 6ε/-/-81£ z-9sszAV
Figure imgf000029_0001
ϋ3/: O 6ε/-/-81£ z-9sszAV
Figure imgf000030_0001
qpiq())μ( ) ))() 0 ΐ d£s £ζ 1s ΐ ΐs uss。¾¾ols。οιϊ§zx------- ---· · 2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate
119) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 4-羟基苯基 )丙酸酯
Figure imgf000031_0001
120) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） 丙 酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl)
2-amino-3-(lH-indol-3-yl)propanoate
121) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） 丙 酸酯
Figure imgf000031_0002
122) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 -2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1-氨基环丙酸酯
((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl )-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 1 -aminocyclopropanecarboxylate
Figure imgf000031_0003
123) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 -2-
Figure imgf000032_0001
yyyy )))ooeadaaa3aoccotuaecaboae2xthlmntnl lminltnrxlt>-- ---- yyy (()(()((),s5ssao3s3caoaabcco3.L0eallllmin2n2zilhxn2l------------ 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基丁酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2-aminobutanoate
129) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基丁酸酯
Figure imgf000033_0001
130) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4-曱基戊酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2-amino-4-methylpentanoate
131) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4-曱基戊酸酯
其中， 更优选下列化合物：
Figure imgf000033_0002
1) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 吡咯烷 -2-曱酸酯
(2S)-(( 1S,5S)-1-((1 S)- 1 -amino-2-((3 S)-3 -cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan- 2-yl)-2-oxoethyl) adamantan-3-yl) pyrrolidine-2-carboxylate
2) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 吡咯烷 -2-曱酸酯
Figure imgf000034_0001
91) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1 ,0]己烷-2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基乙酸酯
((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl )-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2-aminoacetate
Figure imgf000034_0002
92) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基丙酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2-aminopropanoate
93) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基丙酸酯
Figure imgf000034_0003
94) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -5胍基戊酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2-amino-5-guanidinopentanoate 95) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -5胍基戊酸酯
Figure imgf000035_0001
96) ( 3S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 3-氨基 -4-氧代丁酸
(3S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3-oxy)-3-amino-4-oxobutanoic acid
97) ( 3R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 3-氨基 -4-氧代丁酸
Figure imgf000035_0002
98) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2 , 4-二氨基 -4-氧代丁酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2,4-diamino-4-oxobutanoate
99) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2 , 4-二氨基 -4-氧代丁酸酯
Figure imgf000035_0003
100) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-巯基丙酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan ϋ3/: O 6ε/-/-81£ z-9sszAV
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1piq())μ( ) ))() 0 ΐ d£s £ζ 1s ΐ ΐs ¾o。¾¾ols。οιϊ§zx------- ---· · ) ()((),¾, () (# -8588,2R11112-, ------- y()ppao3do3oaoae 2minlHinll>r-nt------ yyy)))ooeadaaa32l2xthlmntnl ---- --- yy (H()(()),Ss5ssao3caoaabcco3.L0ea2llllmin2n2zilhxn---------
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Figure imgf000040_0001
) ()((),¾, () (# -8588,2R11112-, ------- yyyy)))pooeadaaa3aoeeaoae2l2xthlmntnl 2min4mthl>ntnt ---- ------ yy (H()((),Ss5ssaocaoaabcco.L0ea2llllmin2n2zilhxn--------
Figure imgf000041_0001
) ()((),¾, () (# -78588, 122R11112-, ------- yyyy)))()ppooeadaaa3deaooaoae2l2xthlmntnl 2imthlmin>r>nt ---- ----
Figure imgf000042_0001
1) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 吡咯烷 -2-曱酸酯
(2S)-(( 1S,5S)-1-((1 S)- 1 -amino-2-((3 S)-3 -cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan- 2-yl)-2-oxoethyl) adamantan-3-yl) pyrrolidine-2-carboxylate
2) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 吡咯烷 -2-曱酸酯
Figure imgf000042_0002
91) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1 ,0]己烷-2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基乙酸酯
((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl )-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2-aminoacetate
Figure imgf000042_0003
92) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基丙酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2-aminopropanoate 93) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基丙酸酯
Figure imgf000043_0001
94) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -5胍基戊酸酯
(2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -yl) 2-amino-5-guanidinopentanoate
95) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -5胍基戊酸酯
Figure imgf000043_0002
96) ( 3S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 3-氨基 -4-氧代丁酸
(3S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3 -oxy)-3-amino-4-oxobutanoic acid
97) ( 3R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 3-氨基 -4-氧代丁酸
Figure imgf000043_0003
98) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2 , 4-二氨基 -4-氧代丁酸酯
Figure imgf000044_0001
yyy))),ooeadaaa3daooobuaoae2l2xthlmntnl 24imin4xtnt ---- ------ yy (H()(()),Ss5ssao3caoaabcco3.L0ea2llllmin2n2zilhxn--------- ϋ3/: O 6ε/-/-81£ z-9sszAV qpiq())( ) )H) 0 ΐ d£s £ζ 1S ΐ ΐS17 usso。¾¾ols。οιϊ§zx------- --· ·
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( 0Td601 ()(() (),,,t¾sE, () (# (f8588,3s3l, 302R1111221--i, ----------- yyyy)))pppooeadaaa3ao3eoaoae2l2xthlmntnl 2minhnl>r>nt ---- ------ yy (H()(()),Ss5ssao3caoaabcco3.L0ea2llllmin2n2zilhxn---------
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) ()(()()H:-,,,t¾sE, () (# (8588,3s3l,30 1112R111122l--i, ----------- yyy))),ooeadaaa36daoeaoae2l2xthlmntnl 2iminhxnt ---- ---- yy (H()(()),Ss5ssao3caoaabcco3.L0ea2llllmin2n2zilhxn--------- ) () (0S 112 - 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-苯基丙酸酯
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) ( 2S,3S )-( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2-( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-羟基丁酸酯
(2S,3S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]he xan-2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3-yl) 2-amino-3-hydroxybutanoate) ( 2R,3S )-( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2-( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-羟基丁酸酯
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) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 4-羟基苯基 )丙酸酯 (2S)-((lS,5S)-l-((lS)-l-amino-2-((3S)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexan -2-yl)-2-oxoethyl) -adamantan-3-yl) 2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate
) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 4-羟基苯基 )丙酸酯
Figure imgf000047_0003
) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） 丙 酸酯 ) ()((),¾, () (# -38588, 112R11112-, ------- yyyy)))pooeadaaa3aoeeaoae2l2xthlmntnl 2min4mthl>ntnt ---- ------ yy (H()(()((Sssao3scaoaabcco.L0ea2llllmin2n2zilhxn---------
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) ()((),¾, () (# -8588,2R11112-, ------- y()ppao3do3oaoae 2minlHinll>r-nt------ yyy)))ooeadaaa32l2xthlmntnl ---- --- yy (H()(()Sssaocaoaabcco.L0ea2llllmin2n2zilhxn-------- 示化合物与式 （III )所示化合物进行反应制得式 （I ) 所示化合物,
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( III )
其中， R2、 R3与 R4的定义同上。
本发明还提供了一种降血糖药物组合物， 其包含上述化合物或其药学 上可接受的盐、 其溶剂化物、 其多晶型体、 其对映体或其外消旋混合物。 该药物组合物还可以包括一种或多种降血糖药， 例如非横脲类促分泌药 (如瑞格列萘、 那格列萘）、 磺脲类促分泌药 （如格列本脲、 格列吡嗪、 格列齐特、 格列奎酮、 格列美脲）、 葡萄糖苷酶抑制剂 （如阿卡波糖、 伏 格列波糖）、 盐酸二曱双胍、 胰岛素受体增敏剂 （如罗格列酮、 比格列酮） 等。 该药物组合物也可以包含一种或多种药学上可接受的载体和 /或赋形 剂。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、 其溶剂化物、 其 多晶型体、其对映体或其外消旋混合物在制备预防和 /或治疗高血糖及其相 关疾病的药物中的用途。 其中， 高血糖及其相关疾病包括 2型糖尿病、 妊 娠糖尿病、 继发性糖尿病， 及糖尿病的并发症（如常见的慢性并发症， 足 病、 肾病、 眼病， 如糖尿病肾病、 糖尿病性视网膜病变、 糖尿病神经病变、 糖尿病心血管病变）等。 上述化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、 其多晶型体、 其对映体或其外消旋混合物可以用于制备同时、 分别或顺序 对高血糖及其相关疾病的患者进行给药的药物。
本发明还提供一种预防和 /或治疗高血糖及其相关疾病的方法，上述方 法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的上述化合物或其药学上可 接受的盐、 其溶剂化物、 其多晶型体、 其对映体或其外消旋混合物或者上 述药物组合物。 所述高血糖及其相关疾病包括 2型糖尿病、 妊娠糖尿病、 继发性糖尿病， 及糖尿病的并发症 （如常见的慢性并发症， 足病、 肾病、 眼病） 等。
除非另外特别说明， 否则本发明所使用的下述术语具有以下的定义： 本发明所使用的 "烷基" 一词是指具有 1至 8个碳原子的饱和直链或 支链的非环状烃基。 有代表性的饱和直链烷基包括曱基、 乙基、 正丙基、 正丁基、 正戊基、 正己基； 有代表性的饱和支链烷基包括异丙基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 异戊基、 2-曱基丁基、 3-曱基丁基、 2-曱基戊基、 3-曱基 戊基、 4-曱基戊基、 2-曱基己基、 3-曱基己基、 4-曱基己基、 5-曱基己基、 2,3-二曱基丁基、 2,3-二曱基戊基、 2,4-二曱基戊基、 2,3-二曱基己基、 2,4- 二曱基己基、 2,5-二曱基己基、 2,2-二曱基戊基、 2,2-二曱基己基、 3,3-二曱 基戊基、 3,3-二曱基己基、 4,4-二曱基己基、 2-乙基戊基、 3-乙基戊基、 2- 乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2-曱基 -2-乙基戊基、 2-曱基 -3-乙基 戊基、 2-曱基 -4-乙基戊基、 2-曱基 -2-乙基己基、 2-曱基 -3-乙基己基、 2-曱 基 -4-乙基己基、 2,2-二乙基戊基、 3,3-二乙基己基、 2,2-二乙基己基、 3,3- 二乙基己基等。 本发明的化合物所包含的烷基可以视需要被一个或多个下 列取代基取代： 例如氨基、 烷基氨基、 烷氧基、 烷基硫烷基、 芳基硫烷基、 卤素、 酰基、 硝基、 羟基、 氰基、 芳基、 芳烷基、 芳氧基、 芳硫基、 芳氨 基、 碳环基、 碳环氧基、 碳环硫基、 碳环氨基、 杂环基、 杂环氧基、 杂环 氨基、 杂环硫基等。 此外， 烷基中的任何碳可以被氧、 硫或氮取代。 其中， 低级烷基更适用于本发明的化合物。
本发明所使用的 "亚烷基" 一词是指与至少 2个基团连接的具有至少
CH3 两个连接点的烷基或环烷基（例如， { -CH2- }、 {-CH2CH2- }、 等， 其中括号表示连接点；)。 亚烷基基团可以经取代或未经取代。
本发明所使用的 "芳烷基" 或 "芳基烷基" 等词是指经由亚烷基连接 至其它基团的芳基。 芳烷基基团可经过取代或未经取代。
本发明所使用的 "烷氧基"一词是指烷基经由氧原子连接至其它基团。 烷氧基基团可以经取代或未经取代。
本发明所使用的 "环烷基" 一词是指具有 3至 8个碳原子的饱和环状 烷基。 有代表性环烷基包含环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基或环庚基。 环烷基基团可经取代或未经取代。
本发明所使用的 "杂环" 或 "杂环基" 等词是指包含杂原子的饱和或 不饱和的环状基团， 其中包括芳香杂环 （即杂芳基）， 典型地为 3至 7元 环。 3至 7元杂环可以包含多达 4个的杂原子。 典型地， 杂环上具有至少 一个碳原子。 杂原子独立地选自氮， 其可以经氧化或季胺化； 氧； 硫。 所 述杂环可以经由任何杂原子或碳原子连接。 代表性杂环包括吗琳基、 硫代 吗琳基、 吡咯基、 吡咯烷基、 N-六氢吡啶基、 六氢吡嗪基， 环氧乙烷基、 环氧丙烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 四氢吡啶基、 四氢嘧啶基等。 杂 原子可以被本领域技术人员己知的保护基所取代， 例如， 氮上的氢可被叔 丁氧羰基取代。 再者， 杂环基可视需要被一个或多个取代基， 包含但不限 于卤素原子、 烷基或芳基所取代。 该项定义中仅考虑所述经取代的杂环基 的稳定异构体。 杂环基可以经取代或未经取代。
本发明所使用的 "杂芳烷基" 或 "杂芳基烷基" 等词是指经由亚烷基 连接基连接于另一基团的杂芳基。 杂芳烷基可以经取代或未经取代。
当特定的取代基在一定的结构或基团中出现多次时， 取代基的一致性 在每种情形下是互相独立的， 即取代基与所述结构或基团中其它的该取代 基的情形可以相同或不同。 再者， 对于本发明特定的具体实施方案以及示 例化合物中的个别取代基， 即使未明确指明其为优选的或未明确指出优选 其与其它取代基的组合， 也优选这样的个别取代基以及其与本发明化合物 的其它此类取代基的组合。本发明化合物利用其化学结构和 /或化学命名予 以界定。 当同时参照化合物的化学结构与化学命名， 而二者互相抵触时， 则由其化学结构决定所述化合物的性质。 形成本发明稳定化合物的取代基 可以是取代或未取代的烷基、 亚烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 环烯基、 杂 环基、 芳基、 芳烷基、 杂芳基或杂芳烷基。 烷基、 亚烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 环烯基、 杂环基、 芳基、 芳烷基、 杂芳基或杂芳烷基的取代基的 例子包括烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 环烯基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 芳烷基、 杂芳烷基、 卤代烷基、 -C(0)NR5R6、 -NR5C(0)R6、 卤素、 -OR5、 氰基、硝基、 代烷氧基、 -C(0)R5、 -NR5R6、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -R7C(0) NR5R6、 -OC(0)NR5R6、 -NR5C(0)OR6、 -S(0)。 其中 R5、 R6与 R7选自 H、 -CH3或 CH2CH3。 此外， 烷基、 环烷基、 亚烷基、 杂环基， 以及烯基、 环 烯基、 炔基、 芳烷基或杂芳烷基的任何饱和部分亦可以被 = 0、 = S、 = N-R5取代。 当杂环基、 杂芳基或杂芳烷基含有氮原子时， 其可经取代或未 经取代； 当杂芳基的芳族环中的氮原子具有取代基时， 所述氮可以形成季 胺。 本发明所构想的取代基以及变量的选择与组合仅是为了形成稳定化合 物。
本发明所用的 "稳定" 一词是指化合物具有能够被制备出来的稳定性 及维持自身能够用于实现本发明所描述的目的的完整性， 例如治疗性地给 予对象。 典型地， 所述化合物在不存在过量的水分的情况下， 在 40 °C或 40 °C以下的温度下保持稳定至少达 90天。 除非另行指明， 否则含反应性官能基， 例如但不限于羧基、 羟基或氨 基的本发明化合物还包含其经保护的衍生物。 "经保护的衍生物" 是指其 反应性部位被一个或多个保护基封阻的化合物。 羧基的适当保护基包括苄 基、 叔丁基等； 氨基与酰胺基的适当保护基包括乙酰基、 叔丁氧羰基、 苄 基氧羰基等； 羟基的适当保护基包括苄基、 曱氧曱基等； 其它适当的保护 基为所属技术领域的技术人员所知晓，参见 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, 2006, 其全部内容均引入本发明作为参考。
本发明所使用的 "本发明化合物" 一词及类似名词是指通式（I )所示 的任一化合物或它们药学上可接受的盐和溶剂化物， 对映体和外消旋混合 物或多晶型体， 亦包含其经保护的衍生物。
本发明所使用的 "药学上可接受的盐"一词是指由通式（I )所示的任 一化合物中的酸性和碱性基团所形成的盐， 作为例子的盐包括但不限于， 硫酸盐、 柠檬酸盐、 乙酸盐、 草酸盐、 氯化物、 溴化物、 碘化物、 硝酸盐、 硫酸氢盐、 磷酸盐、 酸式磷酸盐、 异烟酸盐、 乳酸盐、 水杨酸盐、 酸式柠 檬酸盐、 酒石酸盐、 油酸盐、 鞣酸盐、 泛酸盐、 酒石酸氢盐、 抗坏血酸盐、 琥珀酸盐、 顺丁烯二酸盐、 龙胆酸盐、 反丁烯二酸盐、 葡萄糖酸盐、 葡萄 糖醛酸盐、 葡萄糖二酸盐、 曱酸盐、 苯曱酸盐、 谷氨酸盐、 曱磺酸盐、 乙 磺酸盐、 苯橫酸盐、 对曱苯橫酸盐与双羟萘酸（即 Ι, Γ-亚曱基-双 -(2-羟基 -3-萘酸)盐）。 "药学上可接受的盐" 一词还指具有酸性官能基（例如羧酸 官能基）的通式（I )所示的任一化合物与药学上可接受的无机或有机碱形 成的盐。 适当碱包括但不限于， 碱金属 （例如钠或钾） 的氢氧化物； 碱土 金属 （例如钙与镁） 的氢氧化物； 其它金属 （例如铝与辞） 的氢氧化物； 无机胺与有机胺， 例如未经取代或被羟基取代的单-、 二-或三烷基胺； 环 己二胺； 三丁胺； 吡啶； Ν-曱基 -Ν-乙胺； 二乙胺； 三乙胺； 单-、 双 -或三 -(2-羟基低级烷基胺）， 例如单-、 双 -或三 -(2-羟乙基)胺、 2-羟基叔丁胺或三 (羟曱基)胺； Ν,Ν-二低级烷基 -Ν- (羟基低级烷基)胺，例如 Ν,Ν-二曱基 -Ν-(2- 羟乙基)胺； Ν-曱基 -D-葡萄糖胺； 以及氨基酸， 例如精氨酸、 赖氨酸等。
本发明所使用的 "药学上可接受的溶剂化物" 一词是一个或多个溶剂 分子与通式（I )所示的任一化合物的一个或多个分子结合形成的溶剂化物。 溶剂化物一词包含水合物 （例如， 半水合物、 单水合物、 二水合物、 三水 合物、 四水合物等）。
"有效量" 是指当化合物给予对象时达到有利效果的化合物的量， 或 者在活体内或活体外具有期望活性的化合物的量。 就抗癌而言， 相对于未 进行治疗， 有利的临床效果包括： 与所述疾病或失调相关的症状的程度或 严重性减轻， 和 /或所述对象的寿命和 /或生活质量提高。 给予对象的化合 物的精确量需视疾病或症状的类型与严重性以及所述对象的特性， 例如健 康情况、 年龄、 性别、 体重及对药物的耐受性而定； 还要视疾病的程度而 定。 所属技术领域的技术人员能根据上述因素以及其它因素来确定适当的 剂量。
本发明的化合物可能含有一个或多个对称中心， 因此存在立体异构 体， 例如镜像异构体或非镜像异构体。 根据本发明， 包括本发明化合物在 内的本发明所描述的化学结构涵盖了所有对应化合物的几何异构体、 镜像 异构体与立体异构体，也就是说包括纯立体异构体（例如， 纯几何异构体、 纯镜像异构体或纯非镜像异构体）以及镜像异构体、 非镜像异构体或几何 异构体的混合物。 在一些情形下， 镜像异构体、 非镜像异构体或几何异构 体具有更优越的活性或改善的毒性或动力学性质。 在这种情形下， 优选本 发明化合物的镜像异构体、 非镜像异构体或几何异构体。
本发明所使用的消旋混合物是指约 50%镜像异构体及约 50%相对于 分子内所有对称中心的对应镜像异构体。 本发明涵盖通式（I )所示的任一 化合物的所有纯镜像异构体、 纯非镜像异构体或消旋混合物。
镜像异构体与非镜像异构体混合物可利用一般熟知的方法， 例如手性 气相色谱法、 手性高效液相色谱法、 使化合物成为手性盐复合物的结晶化 方法、 或使化合物在手性溶剂中结晶化的方法， 拆分为其镜像异构体。 还 可利用一般熟知的不对称合成法， 以纯非镜像异构体或纯镜像异构体的中 间产物制得镜像异构体及非镜像异构体。
当临床用于给予人类时， 本发明化合物典型地以分离的形式或分离的 医药组合物的形式给予。 本发明所使用的 "分离" 是指采用已有技术将本 发明化合物从（a ) 天然来源， 例如植物或细胞， 优选为细菌培养物； 或
( b )合成的有机化学反应混合物中纯化。 本发明所用的 "纯化" 是指在 分离后， 分离产物中含有占分离产物重量的至少 95 %的本发明单一化合 物， 优选为至少 98 % 。
本发明仅考虑能够产生稳定的化合物结构的取代基的选择与组合。 这 样的选择与组合对所属技术领域的技术人员而言是显而易见的， 且不需过 度实验即可确定。 本发明的化合物用于制备抗高血糖药物的用途。 式（I )所示的化合物 可以在生物体内被酯酶或氨基酸水解酶分解产生沙格列汀 （ Saxagliptin ) 从而发挥抗高血糖作用。 由于这些化合物结构的特殊性（特殊结构部分为 氨基酸或氨基酸类似物）， 它们可被胃肠道内丰富的 PepTl转运体识别而 相互作用。这种作用使这些化合物通过主动转运而被胃肠道所吸收。并且， 在被胃肠道吸收的过程中， 这些化合物不参与葡糖醛酸化的代谢过程。 在 被胃肠道所吸收后， 这些化合物在肠道内和肝脏内被酯酶或氨基酸水解酶 分解， 緩慢地产生沙格列汀（Saxagliptin ), 这样增加沙格列汀的血药浓度 或延长了沙格列汀在生物体内血液中停留的时间。 这样所产生的稳定的血 药浓度将有利于增加疗效和降低副反应。 本发明的动物体内药代动力学实 验研究显示所述化合物可以作为前药在体内分解产生沙格列汀。
药学应用和制剂
本发明的化合物或其药学上可接受的盐本身可以给予患者， 或者可以 以药物组合物的方式给药， 其中将它们与适宜的载体或赋形剂混合。
给药途径
适宜的给药途径可以包括但不限于口服、 直肠、 粘膜、 肌内、 皮下、 髓内、静脉内、腹膜内或鼻内给药。优选的给药途径为口服和静脉内给药。 或者可以以局部而不是全身的方式给予化合物， 例如局部施用或直接注射 到患者身体的病灶区域。
组合物 /制剂
本发明的药物组合物可以根据所属技术领域中己知的方法， 例如通过 常规的混合、 溶解、 造粒、 制糖衣丸、 研磨、 乳化、 封装、 截留或冻干方 法来制备。
可以以常规方式使用一种或多种有利于将化合物加工成药物制剂的 药学上可接受的载体， 例如赋形剂和辅料来配制药物组合物。 适合的制剂 取决于所选择的给药途径； 这些制剂对所属技术领域技术人员而言是己知 的， 且包括但不限于以下：
对于口服给药， 可以通过将活性化合物与所属技术领域中熟知的药学 上可接受的载体混合来配制。 这些载体能使本发明的化合物被配制成片 剂、 丸剂、 锭剂、 糖衣丸、 胶嚢剂、 液体、 凝胶、 糖浆、 混悬剂等以用于 患者口服摄入。 口服使用的药物制剂还可以使用固体赋形剂来制备， 任选 地研磨所得的混合物并将其加工成颗粒混合物， 如果需要则加入其它适宜 的辅料， 得到片剂或糖衣丸芯。 一些有用的赋形剂的非限制性的例子为填 充剂， 例如糖， 如乳糖、 蔗糖、 甘露糖醇或山梨糖醇； 纤维素， 例如曱基 纤维素、 羟丙基曱基纤维素、 羧曱基纤维素钠； 淀粉， 例如玉米淀粉、 小 麦淀粉、 米淀粉和马铃薯淀粉； 以及其它物质， 如明胶和聚乙烯吡咯烷酮
( PVP ); 润滑剂， 例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、 苯曱酸钠、 乙酸钠、 氯化钠等； 如果需要的话， 可以加入崩解剂， 如淀粉、 曱基纤维素、 交联 聚乙烯吡咯烷酮、 琼脂或海藻酸。 还可以使用盐， 如藻酸钠。
糖衣丸芯通常具有适宜的包衣。 为此目的， 可以使用浓的糖溶液， 它 可以任选地含有阿拉伯胶、 滑石、 聚乙烯吡咯烷酮、 卡波姆凝胶（carbopol gel ), 乙二醇和 /或二氧化钛以及适宜的有机溶剂或溶剂的混合物。 可以将 染料或色素加入片剂或糖衣丸包衣以鉴定或表征活性化合物剂量的不同 组合。 可以口服使用的药物组合物还包括由明胶制成的压合胶嚢， 由明胶 和增塑剂如甘油或山梨糖醇等制成的软的、 密封的胶嚢。 压合的胶嚢可以 含有与如乳糖的填充剂， 如淀粉的粘合剂和 /或如滑石或硬脂酸镁的润滑 剂， 以及任选的稳定剂混合的活性成分。 在软胶嚢中， 可以将活性化合物 溶解或悬浮于适宜的液体， 如脂肪油、 液体石蜡或液体聚乙二醇中。 还可 以将稳定剂加到这些制剂中。
直肠给药也采用制剂的形式， 其中将本发明化合物与低熔点水溶性或 不溶性固体， 例如可可脂、 植物油、 聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合 制得。
本发明的药物组合物还可以包含适宜的固体或凝胶相载体或赋形剂。 这些载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、 磷酸钙、 糖、 淀粉、 纤维 素衍生物、 明胶和聚合物， 如聚乙二醇。
本发明的活性成分可利用所属技术领域的技术人员所熟知的控释方 式或输送装置给予，其实例包含但不限于美国专利第 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123 ; 4,008,719; 5,674,533 ; 5,059,595; 5, 120,548; 5,073,543 ; 5,639,476; 5,354,556; 5,733,566号中所记载的， 上述专利均引入本发明以 供参考。 这些控释方式或输送装置可用于提供一种或多种活性成分的緩释 或控释， 使用例如羟丙基曱基纤维素、 其他聚合物基质、 凝胶、 渗透膜、 渗透系统、 多层涂层、 微粒、 脂质体、 微球体或其组合物， 以提供按比例 进行所需释放的性能。 所属技术领域的技术人员可以容易地选择已知的适 当的控释调节剂与本发明的活性成分并用。 因此， 本发明涵盖了适用于经 口服给予的单一单位剂型， 例如但不限于适用于控释的片剂、 胶嚢、 肠衣 片或膜衣片。所有控释医药产品都具有促进药物治疗的共同目标。理想地， 采用控释制剂进行药物治疗的最佳设计的特征为使用最少药物、 在最短时 间内治疗或控制症状。 控释调节剂的优点包括使药物活性延长、 用药频率 减少或病人的顺应性增加。 此外， 控释调节剂可用于影响活性或其他特性 (例如药物在血液中的含量）发生的时间， 因而可影响副作用的产生。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式提供， 其中所要求保 护的化合物可以形成带负电或带正电的形式。 化合物可形成的带正电的盐 的实例包括但不限于季铵盐，其中氮原子与适宜的酸反应，形成如盐酸盐、 酸盐、 碳酸盐、 乳酸盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 琥珀酸盐、 曱蹟酸盐等。 本发明的化合物形成带负电的盐包括但不限于通过本发明化合物的羧酸 基团与适宜的碱， 如氢氧化钠 （NaOH )、 氢氧化钾 （KOH )、 氢氧化钙 ( Ca(OH)2 ) 等反应形成的钠、 钾、 钙和镁盐等。
临床应用
可以将治疗有效量的本发明化合物给予患者， 用于治疗高血糖病， 如 II型糖尿病等。
与本发明的化合物联合使用并用于治疗高血糖病的化合物的实例包 括但不限于： 1 ) 降血糖药包括促胰岛素分泌剂 （磺脲类药物、 格列奈类 药物）和非促胰岛素分泌剂（ a -糖苷酶抑制剂、 双胍类药物和格列酮类药 物) 等。 具体的例如： Biguanides( Metformin、 Buformin, Phenformin) , Glitazones ( Pioglitazone、 Rivoglitazone、 Rosiglitazone、 Troglitazone ) , Sulfonylureas ( Carbutamid, Chlorpropamide , Metahexamide、 Tolbutamide , Glibomuride、 Glipizide、 Gliquidone、 Glisoxepide、 Glyclopyramide 、 Glimepiride , Gliclazide ), Glinides ( Nateglinide , Repaglinide , Mitiglinide ), GLP-1 agonists ( Exenatide、 Liraglutide , Taspoglutide , Lixisenatide ), DPP-4 inhibitors ( Gemigliptin, Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin ), Alpha-glucosidase inhibitors ( Acarbose 、 Miglitol , Voglibose ), Amylin analog ( Pramlintide ), SGLT2 inhibitors。 2 )降血脂药， 例如抑制胆固醇合 成的他汀类 （ statins ) 药物， 如西立 4戈他汀 （ cerivastatin ) , 普 4戈他汀 ( pravastatin ), 辛^他汀 （ simvastatin ), 洛^他汀 （ lovastatin ), 阿^他 汀（ atorvastatin ), 氟伐他汀（ fluvastatin ), 伊伐他汀（ itavastatin )或它们 的盐等； 3 ) 降压药， 例如血管紧张素酶抑制剂降压药： 卡托普利 ( captopril ), 依那普利 ( enalapril ), 地拉普利 ( delapril )等； 血管紧张素 受体 II 拮抗剂降压药： 坎地沙坦酯 （ candesartan cilexetil ), 坎地沙坦
( candesartan ), 洛沙坦 ( losartan ), 洛沙坦钾 ( losartan potassium ), 依普 罗沙坦 ( eprosartan ), _¾沙坦( valsartan ), termisartan, 贝沙坦 ( irbesartan ), 也索少 i旦 ( tasosartan ), ^：美少 i旦 ( olmesartan ), ^：美少 ¾Ja ( olmesartan medoxomil ) 等； 钙拮抗剂降压药： 马尼地平 （ manidipine ) , 硝苯地平
( nifedipine ), 氛氯地平 ( amlodipine ) , 依福地平 ( efonidipine ), 尼卡地 平 （nicardipine ) 等； β 受体阻阻剂： 美托洛尔 （ metoprolol ), 阿替洛尔
( atenolol ), 普萘洛尔 ( propranolol ), 卡维地洛（ carvedilol ), 吲哚洛尔
( pindolol ) 等或者它们的类似物或衍生物等。
剂量
正确的剂量取决于疾病的严重程度和过程、 先前的治疗、 患者的总体 健康状况以及不同性别对药物的不同反应等， 所有这些都在治疗医师的知 识、 经验和判断的范围内。 一般地， 本发明化合物的适宜有效剂量范围为 每名受试者 1 - 200 mg/天，优选的范围为 2.5 - 50 mg/天。所需剂量优选分 配成 1个、 2个、 3个、 4个或更多个分剂量， 它们在整天中以适宜的时间 间隔给予。 这些分剂量可以以单位剂型， 例如含有 5 - 50 mg, 优选 2.5 - 25 mg活性成分的单位剂型给药。 优选地， 按患者体重计， 本发明化合物 的给药量为约 0.05mg/kg至 1.0mg/kg, 大约每天 1至 2次。
一旦观察到患者症状改善，如果期望，可以由治疗医师给予维持剂量。 作为患者反应的函数的剂量、 频率或二者可以降低至维持改善后的水平。 当这些症状緩解至期望的水平时， 可以终止治疗。 如果症状复发， 某些患 者可能需要长期的间歇治疗。 具体实施方式 施例仅作为本发明非限制性的具体示例。
式 （I ) 所示化合物的一般制备方法如下：
将式 （II ) 所示化合物与式 （III ) 所示化合物进行反应，
Figure imgf000058_0001
( II ) ( III ) 其中 Ri、 R2、 R3与 R4同上文所述。
式 （II ) 所示化合物与式 （III ) 所示化合物的反应可以在惰性溶剂， 例如乙腈或二曱基曱酰胺中、在室温至 50°C的温度下进行， 利益催化剂例 如 1—(3-二曱氨基)丙基 -3-乙基碳二亚胺和 N-羟基苯并三唑进行催化缩合反 应。 如果有保护基， 可以在除去保护基之后获得式 （I ) 所示化合物。
式 （II ) 所示化合物和式 （III ) 所示化合物是文献中已知的， 或者可 通过所属技术领域的技术人员已知的方法制得， 或者可以从商业途径购 付。
实施例 1 : 化合物 91
Figure imgf000058_0002
( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3, 1,0]己烷 -2-基） -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基乙酸酯
室温下， 将沙格列汀 （ 4g,12mmol ) 溶于 50mlDMF 中， 加入 K2C03(5g,36mmol),(Boc)20(5.2g,24mmol), 反应 18小时， 加入 100ml二氯 曱烷， 水洗四次， Na2S04干燥， 浓缩， 得 5.4g 产品 N-叔丁氧基羰基 -(lS,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基 -2-(3-羟基 -1-金刚烷基）-乙酰基 ]-2-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-腈， 该化合物为 C23H33N304 , MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 415.25; 实测值 438.24 ( 100, MNa+ )。
室温下， 将 N-叔丁氧基羰基 -(lS,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基 -2-(3-羟基 -1-金 刚烷基)-乙酰基 ]-2-氮杂双环 [3丄 0]己烷 -3-腈（ 500mg, 1.2mmol )溶于 20ml 二氯曱烷之中， 加入 N-Boc-甘氨酸（ 1053mg, 6.1mmol ), DIC ( 922mg, 7.2mmol ), DMAP ( 735mg, 6.01mmol ), 室温反应 18小时后， 过滤， 滤 饼用二氯曱烷洗三次， 有机相用水洗一次， 硫酸钠干燥， 旋干有机相， 柱 色谱分离 ( PE: EA=3: 1 )得 300mg产品， （（1S,5S)-1-((1S)-1-N-叔丁基氧 羰基 -氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3, 1,0]己烷 -2-基） -2-氧代乙基）金 刚烷 -3-基） 2-(N-叔丁基氧羰基)氨基乙酸酯， 直接用于下一步反应。
室温下， 将 ( (1S,5S)-1-((1S)-1-N-叔丁基氧羰基 -氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3, 1,0]己烷 -2-基） -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-(N-叔丁基氧 羰基)氨基乙酸酯 （ 300mg )加入 20ml HC1/异丙醇溶液中 （ 3mol/L ) ，室温 反应 5小时， 旋干溶剂， 加入 20ml 乙酸乙酯， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗 三次， 30摄氏度下真空干燥， 得到 150mg白色固体（（1S,5S)-1-((1S)-1-氨 基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3, 1,0]己烷 -2-基） -2-氧代乙基）金刚烷 -3- 基） 2-氨基乙酸酯。 该化合物为 C2QH28N403, MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 372.22; 实测值 373.12 ( 100, MH+ )。 实施例 2: 化合物 92
Figure imgf000059_0001
( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基丙酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -L-丙氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C21H3。N403 , MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 386.23; 实测值 387.13 ( 100, MH+ )。 实施例 3: 化合物 93
Figure imgf000059_0002
(2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基丙酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -D-丙氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C21H3。N403, MS-ESI (m/z) 的计算值为 386.23; 实测值 387.11 ( 100, MH+ )。 实施例 4: 化合物 94
Figure imgf000060_0001
(2S) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -5胍基戊酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -L-精氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C24H37N703, MS-ESI (m/z) 的计算值为 471.30; 实测值 472.30 ( 100, MH+ )。 实施例 5: 化合物 95
Figure imgf000060_0002
(2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -5胍基戊酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -D-精氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C24H37N703, MS-ESI (m/z) 的计算值为 471.30; 实测值 472.33 ( 100, MH+ )。 实施例 6: 化合物 96
Figure imgf000061_0001
(3S) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 3-氨基 -4-氧代丁酸
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -L-天冬 氨酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C22H3。N405, MS-ESI (m/z) 的计算值为 430.22; 实测值 431.32 ( 100, MH+ ) 实施例 7: 化合物 97
Figure imgf000061_0002
(3R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 3-氨基 -4-氧代丁酸
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -D-天冬 氨酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C22H3。N405, MS-ESI (m/z) 的计算值为 430.22; 实测值 431.30 ( 100, MH+ ) 实施例 8: 化合物 98
Figure imgf000061_0003
(2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 4-二氨基 -4-氧代丁酸酯 按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -L-天冬 酰胺代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得所得化合物为 C22H31N504, MS-ESI (m/z) 的计算值为 429.18; 实测值 430.42 ( 100, MH+ ) 实施例 9: 化合物 99
Figure imgf000062_0001
(2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 4-二氨基 -4-氧代丁酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -D-天冬 酰胺代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得所得化合物为 C22H31N504, MS-ESI (m/z) 的计算值为 429.18; 实测值 430.12 ( 100, MH+ ) 实施例 10: 化合物 100
Figure imgf000062_0002
(2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-巯基丙酸酯
按照实施例 1中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基- L-半胱 氨酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得所得化合物为 C21H3。N403S, MS-ESI (m/z) 的计算值为 418.20; 实测值 419.32 ( 100, MH+ ) 实施例 11: 化合物 101
Figure imgf000063_0001
(2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-巯基丙酸酯
按照实施例 1中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -D-胱氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得所得化合物为 C21H3。N403S, MS-ESI (m/z) 的计算值为 418.20; 实测值 419.12 (100, MH+ ) 实施例 12: 化合物 102
Figure imgf000063_0002
(2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 5-二氨基 -5-氧代戊酸酯
按照实施例 1中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基- L-谷氨 酰胺代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得所得化合物为 C23H33N504, MS-ESI (m/z) 的计算值为 443.25; 实测值 444.35 ( 100, MH+ ) 实施例 13: 化合物 104
Figure imgf000063_0003
(4S) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 4-氨基 -5-氧代戊酸
按照实施例 1中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基- L-谷氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C23H32N405, MS-ESI (m/z) 的计算值为 444.24; 实测值 445.35 ( 100, MH+ ) 实施例 14: 化合物 106
Figure imgf000064_0001
(2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -咪唑 -2-基） 丙酸酯 按照实施例 1中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基- L-组氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C24H32N603, MS-ESI (m/z) 的计算值为 452.25; 实测值 453.15 ( 100, MH+ ) 实施例 15: 化合物 108
Figure imgf000064_0002
(2S,3R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基戊酸酯
按照实施例 1中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基- L-异亮 氨酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C24H36N403, MS-ESI (m/z) 的计算值为 428.28; 实测值 429.15 ( 100, MH+ ) 实施例 16: 化合物 109
Figure imgf000065_0001
( 2R,3R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基戊酸酯
按照实施例 1中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 - D-异亮 氨酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C24H36N403, MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 428.28; 实测值 429.18 ( 100, MH+ ) 实施例 17: 化合物 110
Figure imgf000065_0002
( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 6-二氨基-己酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -N-叔丁 氧基羰 -L-赖氨酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C24H37N503 , MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 443.29; 实测值 444.36 ( 100 , MH+ ) 实施例 18: 化合物 111
Figure imgf000065_0003
(2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 6-二氨基-己酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -N-叔丁 氧基羰 -D-赖氨酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C24H37N503, MS-ESI (m/z) 的计算值为 443.29; 实测值 444.35 ( 100, MH+) 实施例 19: 化合物 112
Figure imgf000066_0001
(2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4- (曱硫） 丁酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -L-曱硫 氨酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。所得化合物为 C23H34N403S, MS-ESI (m/z) 的计算值为 446.24; 实测值 445.36 ( 100, MH+ ) 实施例 20: 化合物 113
Figure imgf000066_0002
(2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4- (曱硫） 丁酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -D-曱硫 氨酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。所得化合物为 C23H34N403S, MS-ESI (m/z) 的计算值为 446.24; 实测值 445.31 ( 100, MH+ ) 实施例 21 化合物 114
Figure imgf000067_0001
( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-苯基丙酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -L-苯丙 氨酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C27H34N403, MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 462.26; 实测值 463.38 ( 100, MH+ ) 实施例 22: 化合物 115
Figure imgf000067_0002
( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-苯基丙酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -D-苯丙 氨酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C27H34N403, MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 462.26; 实测值 463.15 ( 100, MH+ ) 实施例 23: 化合物 116
Figure imgf000067_0003
( 2S,3S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-羟基丁酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -L-丝氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C22H32N404, MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 416.24; 实测值 417.28 ( 100, MH+ ) 实施例 24: 化合物 118
Figure imgf000068_0001
( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 4-羟基苯基） 丙酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -L-酪氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C27H34N404, MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 478.26; 实测值 479.31 ( 100, MH+ ) 实施例 25: 化合物 119
Figure imgf000068_0002
( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 4-羟基苯基） 丙酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -D-酪氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C27H34N404, MS-ESI ( m/z ) 的计算值为 478.26; 实测值 479.29 ( 100, MH+ ) 实施例 26: 化合物 120
Figure imgf000069_0001
(2S) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 —2-基) -2-氧代乙基)金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -吲哚 -3-基) 丙酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -L-色氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C29H35N503, MS-ESI (m/z) 的计算值为 501.27; 实测值 502.36 ( 100, MH+ ) 实施例 27: 化合物 121
Figure imgf000069_0002
(2S) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） 丙酸酯 按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -D-色氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C29H35N503, MS-ESI (m/z) 的计算值为 501.27; 实测值 502.22 ( 100, MH+ ) 实施例 28: 化合物 1
Figure imgf000069_0003
(2S) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 吡咯烷 -2-曱酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -L-脯氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C23H32N403, MS-ESI (m/z) 的计算值为 412.25; 实测值 413.2 ( 100, MH+ ) 实施例 29: 化合物 2
Figure imgf000070_0001
(2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 吡咯烷 -2-曱酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -D-脯氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C23H32N403, MS-ESI (m/z) 的计算值为 412.25; 实测值 413.45 ( 100, MH+ ) 实施例 30: 化合物 128
Figure imgf000070_0002
(2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基丁酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -D-缬氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C23H34N403, MS-ESI (m/z) 的计算值为 414.26; 实测值 415.16 ( 100, MH+ ) 实施例 31: 化合物 129
Figure imgf000071_0001
(2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基丁酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -D-缬氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C23H34N403, MS-ESI (m/z) 的计算值为 414.26; 实测值 415.16 ( 100, MH+ ) 实施例 32: 化合物 130
(2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4-曱基戊酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -L-亮氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C24H36N403, MS-ESI (m/z) 的计算值为 428.28; 实测值 429.30 ( 100, MH+ ) 实施例 33: 化合物 131
Figure imgf000071_0003
(2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4-曱基戊酸酯
按照实施例 1 中描述的方法制备， 除了使用 N-叔丁氧基羰基 -L-亮氨 酸代替 N-叔丁氧基羰基 -L-甘氨酸。 所得化合物为 C24H36N403, MS-ESI (m/z) 的计算值为 428.28; 实测值 429.31 ( 100, MH+ ) 实施例 34: 动物体内药理学研究
对式（I)所示化合物 （编号分别为 3、 91、 92、 108、 112、 114、 131 和 134的化合物） 进行了大鼠药代动力学研究。
试验过程
1. 大鼠给药及取血
使用颈静脉插管大鼠。 给药前大鼠禁食 12hr以上， 给药后 4小时给食， 自由饮水， 初筛及复筛给药剂量以 Saxagliptin游离碱计算， 初筛选择一个剂 量（25mg/kg), 复筛选择三个剂量（25mg/kg、 10mg/kg, 5 mg/kg ), 口服灌 胃给药， 按 1.2.3项下时间点颈静脉采血， 每次采血 0.20ml, 在室温下用离心 法（ 8000r/min, 5min)获取血浆， 存储在 -60。C低温冰箱， 每个供试品 5只试 验动物。
2. 采血时间点
初 ： 15min、 30 min、 45 min、 lhr、 2hr、 3 hr、 4 hr、 6 hr、 8 hr、 10hr、 12hr、 24 hr
3. LCMSMS测试
取 25 标准样品、 末知血浆样品（样品冻存在 -60 °C的冰箱中）， 加入 175 (曱醇 ： 乙腈 = 1 : 1 )溶液， 摇床振荡 130 秒， 4 °C 13000 rpm 离心 6min, 取上清液 140 μ , 上清 10 进样 LCMSMS测试分析。
4. 测试结果
实例化合物血浆样品中沙格列汀（ Saxagliptin ) 的血药浓度（ ng/]
Figure imgf000072_0001
4hr 0.056 0.028 0.036 0.003 0.011 0.137 0.044 0.004
6hr 0.022 0.015 0.019 0.002 0.000 0.027 0.024 0.002
8hr 0.010 0.010 0.011 0.000 0.000 0.027 0.014 0.000 lOhr 0.006 0.005 0.006 0.000 0.000 0.020 0.006 0.000
12hr 0.004 0.001 0.000 0.000 0.000 0.015 0.004 0.000
24hr 0.003 0.000 0.000 0.000 0.000 0.012 0.001 0.000 上述动物体内药代动力学实验研究证明本发明的化合物可以作为沙 格列汀（ Saxagliptin )的前药在体内分解产生沙格列汀（ Saxagliptin )进而 达到降血糖的目的。
本领域技术人员将很容易理解， 本发明非常适于达到所述目的并实现 本发明所固有的目标和优点。 本发明所述的组合物、 方法、 过程、 治疗、 特定化合物目前是优选的具体实施方案的代表， 它们是例举性的， 不应将 其理解为对本发明范围的限定。 所属技术领域的技术人员将想到其中的改 变和其它应用， 这些改变和应用包含在由权利要求的范围所定义的发明构 思的范围内。

Claims

权 利 要 求
1. 一种通式（I )所示的化合物或其药学上可接受的盐、 其溶剂化物、 其多晶型体、 其对映体或其外消旋混合物，
Figure imgf000074_0001
其中， R2、 R3与 R4独立地为 H、 任选取代的烷基、 任选取代的 环烷基、 任选取代的烷硫基、 任选取代的烷氧基、 任选取代的芳基、 任选 取代的芳烷基， 或者 与 R2—起形成任选取代的环烷基， 或者 R2与 R3 一起形成任选取代的杂环基， 或者 R3与 R4—起形成任选取代的杂环基。
2. 根据权利要求 1 所述的化合物或其药学上可接受的盐、 其溶剂化 物、 其多晶型体、 其对映体或其外消旋混合物， 其特征在于， 所述烷基选 自未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基、 巯基、 苯基、 吲哚基、 咪唑基、 羟基苯基取代的 CrC8直 链或支链烷基；
所述环烷基选自未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基取代的 C3-C8环烷基；
所述烷硫基选自未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基取代的 C3-C5烷硫基；
所述烷氧基选自未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基取代的 C3-C5烷氧基；
所述芳基选自未取代的或经卤素、 氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫 基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基取代的苯基；
所述芳烷基选自芳基取代的 d-C8直链或支链烷基；
所述杂环基选自未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基取代的五元杂环基、 六元杂环基或吲哚基。
3. 根据权利要求 1或 2所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂 化物、 其多晶型体、 其对映体或其外消旋混合物， 其特征在于， 所述 与 R2独立地为 H, 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨 基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基、 巯基、 苯基、 ^哚基、 咪唑基、 羟基苯基 取代的 d-C6直链或支链烷基； 或未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧 基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基取代的 C3-C8环烷基； 或！^ 与 R2与所连接的 C一起形成环丙烷基、 环丁烷基、 环戊烷基或环己烷基。
4. 根据权利要求 1 至 3 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、 其溶剂化物、 其多晶型体、 其对映体或其外消旋混合物， 其特征在于， 所述 R2与 R3与所连接的 C和 N—起形成吡咯烷基或哌啶基。
5. 根据权利要求 1 至 4 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、 其溶剂化物、 其多晶型体、 其对映体或其外消旋混合物， 其特征在于， 所述 R3与 R4独立地为 H, 未取代的或经氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷 硫基、 氨基羰基、 酰基、 酰胺基、 胍基、 巯基、 吲哚基、 咪唑基、 羟基苯 基取代的 d-C3直链或支链烷基。
6. 根据权利要求 1 至 5 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、 其溶剂化物、 其多晶型体、 其对映体或其外消旋混合物， 其特征在于， 所述 R3与 R4为 H; 1^和 中之一为 H, 另一个选自 H、 -CH3、 -CH2CH3、 -SCH3、 -CH(R5)R6或- CH2CH(R5)R6, 其中 R5和 R6中之一选自 H、 -CH3 或 -CH2CH3; 另一个为 H、 d-C3直链、 支链烷基或环丙烷基； R5或 R6任 选地被一个或多个下列基团取代： 氨基、 羟基、 羧基、 烷氧基、 烷硫基、 氨基羰基、 酰基， 酰胺基、 胍基、 巯基、 苯基、 ^哚基、 咪唑基和羟基苯 基。
7. 根据权利要求 1 至 6 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、 其溶剂化物、 其多晶型体、 其对映体或其外消旋混合物， 其特征在于， 所述 R3与 R4为 H; 1^和 中之一为 H, 另一个选自 H、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH(CH3)CH3、 -CH(CH3)CH3、 -CH(CH3)CH2CH3、 -CH2CH2CONH2、 -CH2CONH2、 -CH2CH2COOH、 -CH2COOH、 -SCH3、 -CH2SH、 -CH2OH、 -CH(OH)CH3 、 -CH2CH2SCH3 、 -CH2C6H5 、 -CH2C6H4(OH) 、
^^N人 NH2
-CH2CH2CH2CH2NH2、 、
Figure imgf000075_0001
8. 根据权利要求 1 至 7 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、 其溶剂化物、 其多晶型体、 其对映体或其外消旋混合物， 其特征在于， 所述化合物选自：
Figure imgf000076_0001
1) (2S) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 吡咯烷 -2-曱酸酯
2) (2R) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 吡咯烷 -2-曱酸酯
Figure imgf000076_0002
3) (2S) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基) 哌啶 -2-曱酸酯
4) (2R) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷
-2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基) 哌啶 -2-曱酸酯
Figure imgf000076_0003
5) (2S) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 氮杂环庚烷 -2-甲酸酯
6) (2R) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 氮杂环庚烷 -2-曱酸酯
Figure imgf000077_0001
7) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1-氨基环戊酸酯
Figure imgf000077_0002
8) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1- (曱氨基） 环戊酸酯
Figure imgf000077_0003
9) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-曱基 -2- (吡咯烷 -1-基） 丙酸酯
10) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1 ,0]己烷-2- 基 )-2—氧代乙基）金刚烷—3-基） 2- (吡咯烷 -1-基） 丙酸酯
Figure imgf000078_0001
11) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)- 腈基 -2-氮杂双环 [3, 1,0]己烷 -2- 基) -2-氧代乙基)金刚烷 -3-基） 2- ( 二曱氨基） 乙酸酯
Figure imgf000078_0002
12) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1,0]己烷 -2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） 乙酸酯
Figure imgf000078_0003
13) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 5-胍基 -2- (曱氨基） 戊酸酯
14) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 5-胍基 -2- (曱氨基） 戊酸酯
Figure imgf000078_0004
15) (2S) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2- 杂双环 [3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） ； -胍基戊酸酯
16) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2- 杂双环、 [3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） ； -胍基戊酸酯
Figure imgf000079_0001
17) (3S) -4- ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-J 杂双环 [3, 1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） -3- (曱氨基） -4-氧代丁酸酯
18) (3R) -4- ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2 L杂双环 [3, 1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） -3- (曱氨基） -4-氧代丁酸酯
Figure imgf000079_0002
19) (2S) -4- ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-J 杂双环 [3, 1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） -2- (曱氨基） -4-氧代丁酸酯
20) (2R) -4- ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2 L杂双环 [3, 1,0] 己烷 -2-基 -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） -2- (曱氨基） -4-氧代丁酸酯
Figure imgf000079_0003
21) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-巯基 -2 (曱氨基） 丙酸酯
22) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-巯基 -2 (曱氨基） 丙酸酯
Figure imgf000079_0004
23) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） -3-巯基丙酸酯
24) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） -3-巯基丙酸酯
Figure imgf000080_0001
25) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 4-氨基 -2- (曱氨基） -4-氧代丁酸
26) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 4-氨基 -2- (曱氨基） -4-氧代丁酸
Figure imgf000080_0002
27) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 4-氨基 -2- (二曱氨基） -4-氧代丁 酸酯
28) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 4-氨基 -2- (二曱氨基） -4-氧代丁 酸酯
Figure imgf000080_0003
29) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 5-氨基 -2- (曱氨基） -5-氧代戊酸酯 30) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 5-氨基 -2- (曱氨基） -5-氧代戊酸酯
Figure imgf000081_0001
31) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 5-氨基 -2- (二曱氨基） -5-氧代戊酸 酯
32) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 5-氨基 -2- (二曱氨基） -5-氧代戊酸 酯
Figure imgf000081_0002
33) (4S) -5- ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） -4- (曱氨基） 5-氧代戊酸
34) (4R) -5- ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） -4- (曱氨基） 5-氧代戊酸
Figure imgf000081_0003
35) (4S) -5- ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） -4- (二曱氨基） 5-氧代戊酸
36) (4R) -5- ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） -4- (二曱氨基） 5-氧代戊酸
Figure imgf000082_0001
37) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3- ( 1 氢 -咪唑 -2-基） -2- (曱氨基) 丙酸酯
38) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3- ( 1 氢 -咪唑 -2-基） -2- (曱氨基) 丙酸酯
Figure imgf000082_0002
39) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 3- ( 1氢 -咪唑 -2-基 ) -2- (二曱氨基) 丙酸酯
40) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 3- ( 1氢 -咪唑 -2-基 ) -2- (二曱氨基) 丙酸酯
Figure imgf000082_0003
41) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-曱基 -2- (曱氨基） 戊酸酯
42) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-曱基 -2- (曱氨基） 戊酸酯
Figure imgf000083_0001
43) (2S) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基) 3-曱基 -2- (二曱氨基） 戊酸酯
44) (2R) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基) 3-曱基 -2- (二曱氨基） 戊酸酯
Figure imgf000083_0002
45) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 6-氨基 -2- (曱氨基） 己酸酯
46) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 6-氨基 -2- (曱氨基） 己酸酯
Figure imgf000083_0003
47) (2S) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基) 6-氨基 -2- (二曱氨基） 己酸酯
48) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基) 6-氨基 -2- (二曱氨基） 己酸酯
Figure imgf000083_0004
49) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） -4- (曱硫基） 丁酸
50) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） -4- (曱硫基） 丁酸
Figure imgf000084_0001
51) (2S) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基) 2- (二曱氨基） —4- (曱硫基） 丁 酸酯
52) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基) 2- (二曱氨基） —4- (曱硫基） 丁 酸酯
Figure imgf000084_0002
53) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） -3-苯基丙酸酯
54) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） -3-苯基丙酸酯
Figure imgf000084_0003
55) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） -3-苯基丙酸酯 56) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） -3-苯基丙酸
Figure imgf000085_0001
57) (2S) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基) 1-曱吡咯烷 -2-曱酸酯
58) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基) 1-曱吡咯烷 -2-曱酸酯
Figure imgf000085_0002
59) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-羟基 -2- (曱氨基） 丙酸酯
60) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-羟基 -2- (曱氨基） 丙酸酯
Figure imgf000085_0003
61) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-羟基 -2- (二曱氨基） 丙酸酯
62) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-羟基 -2- (二曱氨基） 丙酸酯
Figure imgf000086_0001
63) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） -3-羟基丁酸酯
64) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） -3-羟基丁酸酯
Figure imgf000086_0002
65) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2 -氮杂双环 [3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） -3-羟基丁酸酯
66) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2 -氮杂双环 [3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） -3-羟基丁酸酯
Figure imgf000086_0003
67) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-(4-羟基苯基) -2- (曱氨基） 丙酸 酯
68) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-(4-羟基苯基) -2- (曱氨基） 丙酸 酯
Figure imgf000087_0001
69) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-(4-羟基苯基) -2- (二曱氨基） 丙 酸酯
70) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-(4-羟基苯基) -2- (二曱氨基） 丙 酸酯
Figure imgf000087_0002
71) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-曱基 -2- (曱氨基） 丁酸酯
72) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-曱基 -2- (曱氨基） 丁酸酯
Figure imgf000087_0003
73) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-曱基 -2- (二曱氨基） 丁酸酯
74) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3-曱基 -2- (二曱氨基） 丁酸酯
Figure imgf000088_0001
75) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） -2- (曱氨基） 丙酸酯
76) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） -2- (曱氨基） 丙酸酯
Figure imgf000088_0002
77) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） -2- (二曱氨 基） 丙酸酯
78) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） -2- (二曱氨 基） 丙酸酯
Figure imgf000088_0003
79) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-曱基 -2- (曱氨基） 丙酸酯
80) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-曱基 -2- (曱氨基） 丙酸酯
Figure imgf000089_0001
81) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-曱基 -2- (二曱氨基） 丙酸酯
82) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-曱基 -2- (二曱氨基） 丙酸酯
Figure imgf000089_0002
83) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1- (曱氨基） 环丙酸酯
84) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1- (曱氨基） 环丙酸酯
85) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1- (二曱氨基） 环丙酸酯
86) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1- (二曱氨基） 环丙酸酯
CN 〇
Figure imgf000089_0004
Η
Η2Ν 87) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基) 1- (曱氨基） 环丁酸酯
88) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基) 1- (曱氨基） 环丁酸酯
Figure imgf000090_0001
89) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基) 1- (二曱氨基） 环丁酸酯
90) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基) 1- (二曱氨基） 环丁酸酯
Figure imgf000090_0002
91) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1 ,0]己烷-2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基乙酸酯
Figure imgf000090_0003
92) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2 -氮杂双环 [3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基丙酸酯
93) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2 -氮杂双环 [3, 1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基丙酸酯
Figure imgf000091_0001
94) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1， 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -5胍基戊酸酯
95) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1， 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -5胍基戊酸酯
Figure imgf000091_0002
96) (3S) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 3-氨基 -4-氧代丁酸
97) (3R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 3-氨基 -4-氧代丁酸
Figure imgf000091_0003
98) (2S) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S). 腈基 -2-氮杂双环 [3,1 ; 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 4 -氨基 -4-氧代丁酸酯
99) (2R) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S) •腈基 -2-氮杂双环 [3,1 ; 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 4 -氨基 -4-氧代丁酸酯
Figure imgf000091_0004
100) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-巯基丙酸酯
101) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-巯基丙酸酯
Figure imgf000092_0001
102) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 5-二氨基 -5-氧代戊酸酯
103) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 5-二氨基 -5-氧代戊酸酯
Figure imgf000092_0002
104) ( 4S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 4-氨基 -5-氧代戊酸
105) (4R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 4-氨基 -5-氧代戊酸
Figure imgf000092_0003
106) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -咪唑 -2-基） 丙 酸酯
107) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -咪唑 -2-基） 丙 酸酯
Figure imgf000093_0001
108) ( 2S,3R )-( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2-( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基戊酸酯
109) ( 2R,3R )-( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2-( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基戊酸酯
Figure imgf000093_0002
110) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2 , 6-二氨基-己酸酯
111) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2 , 6-二氨基-己酸酯
Figure imgf000093_0003
112) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4- (曱硫） 丁酸酯
113) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4- (曱硫） 丁酸酯
Figure imgf000094_0001
114) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-苯基丙酸酯
115) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-苯基丙酸酯
Figure imgf000094_0002
116) ( 2S,3S )-( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2-( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-羟基丁酸酯
117) ( 2R,3S )-( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2-( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-羟基丁酸酯
Figure imgf000094_0003
118) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 4-羟基苯基 )丙酸酯
119) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 4-羟基苯基 )丙酸酯
Figure imgf000094_0004
120) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） 丙 酸酯
121) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） 丙 酸酯
Figure imgf000095_0001
122) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 -2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1-氨基环丙酸酯
Figure imgf000095_0002
123) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 -2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1-氨基环丁酸酯
Figure imgf000095_0003
124) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） 丙酸酯
125) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） 丙酸酯
Figure imgf000096_0001
126) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） 丙酸酯
127) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） 丙酸酯
Figure imgf000096_0002
128) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基丁酸酯
129) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基丁酸酯
Figure imgf000096_0003
130) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4-曱基戊酸酯
131) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4-曱基戊酸酯。
9. 根据权利要求 1 至 8 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、 其溶剂化物、 其多晶型体、 其对映体或其外消旋混合物， 其特征在于， 所述化合物选自：
Figure imgf000097_0001
1) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3, ] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 吡咯烷 -2-曱酸酯
2) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 吡咯烷 -2-曱酸酯
Figure imgf000097_0002
91) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2- 杂双环 [3,1 ,0]己烷 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基乙酸酯
Figure imgf000097_0003
92) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-: ,杂双环 [3, 1,0 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基丙酸酯
93) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-: 杂双环 [3, 1,0 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基丙酸酯
Figure imgf000097_0004
94) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3, 1,0 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -5胍基戊酸酯 95) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0： 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -5胍基戊酸酯
Figure imgf000098_0001
96) (3S) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0： 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 3-氨基 -4-氧代丁酸
97) (3R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0： 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 3-氨基 -4-氧代丁酸
Figure imgf000098_0002
98) (2S) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S). 腈基 -2-氮杂双环 [3, 1,0: 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 4 -氨基 -4-氧代丁酸酯
99) (2R) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S) •腈基 -2-氮杂双环 [3, 1,0: 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 4 -氨基 -4-氧代丁酸酯
Figure imgf000098_0003
100) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-巯基丙酸酯
101) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-巯基丙酸酯
Figure imgf000099_0001
102) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 5-二氨基 -5-氧代戊酸酯
103) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 5-二氨基 -5-氧代戊酸酯
Figure imgf000099_0002
104) ( 4S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 4-氨基 -5-氧代戊酸
105) (4R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 4-氨基 -5-氧代戊酸
Figure imgf000099_0003
106) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -咪唑 -2-基） 丙 酸酯
107) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -咪唑 -2-基） 丙 酸酯
Figure imgf000100_0001
108) ( 2S,3R )-( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2-( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基戊酸酯
109) ( 2R,3R )-( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2-( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基戊酸酯
Figure imgf000100_0002
110) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2 , 6-二氨基-己酸酯
111) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2 , 6-二氨基-己酸酯
Figure imgf000100_0003
112) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4- (曱硫） 丁酸酯
113) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4- (曱硫） 丁酸酯
Figure imgf000100_0004
114) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-苯基丙酸酯
115) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-苯基丙酸酯
Figure imgf000101_0001
116) ( 2S,3S )-( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2-( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-羟基丁酸酯
117) ( 2R,3S )-( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2-( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-羟基丁酸酯
Figure imgf000101_0002
118) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 4-羟基苯基 )丙酸酯
119) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 4-羟基苯基 )丙酸酯
Figure imgf000101_0003
120) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） 丙 酸酯
121) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） 丙 酸酯
Figure imgf000102_0001
122) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 -2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1-氨基环丙酸酯
Figure imgf000102_0002
123) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷 -2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 1-氨基环丁酸酯
Figure imgf000102_0003
124) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） 丙酸酯
125) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (曱氨基） 丙酸酯
Figure imgf000102_0004
126) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） 丙酸酯
127) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2- (二曱氨基） 丙酸酯
Figure imgf000103_0001
128) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基丁酸酯
129) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基丁酸酯
Figure imgf000103_0002
130) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4-曱基戊酸酯
131) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4-曱基戊酸酯。
10. 根据权利要求 1至 9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、 其溶剂化物、 其多晶型体、 其对映体或其外消旋混合物， 其特征在于， 所述化合物选自：
Figure imgf000103_0003
1) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 吡咯烷 -2-曱酸酯
2) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 吡咯烷 -2-曱酸酯
Figure imgf000104_0001
91) ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己烷-2- 基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基乙酸酯
Figure imgf000104_0002
92) (2S) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基丙酸酯
93) (2R) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基丙酸酯
Figure imgf000104_0003
94) (2S) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -5胍基戊酸酯
95) (2R) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -5胍基戊酸酯
Figure imgf000104_0004
96) (3S) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0]己 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 3-氨基 -4-氧代丁酸 97) (3R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ((38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 3-氨基 -4-氧代丁酸
Figure imgf000105_0001
98) (2S) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S). 腈基 -2-氮杂双环 [3
烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 4 -氨基 -4-氧代丁酸
99) (2R) - ((1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S) •腈基 -2-氮杂双环 [3
烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 4 -氨基 -4-氧代丁酸
Figure imgf000105_0002
100) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-巯基丙酸酯
101) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-巯基丙酸酯
Figure imgf000105_0003
102) (2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 5-二氨基 -5-氧代戊酸酯
103) (2R) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2, 5-二氨基 -5-氧代戊酸酯
Figure imgf000106_0001
104) ( 4S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 4-氨基 -5-氧代戊酸
105) ( 4R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-氧基） 4-氨基 -5-氧代戊酸
Figure imgf000106_0002
106) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -咪唑 -2-基） 丙 酸酯
107) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -咪唑 -2-基） 丙 酸酯
Figure imgf000106_0003
108) ( 2S,3R )-( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2-( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基戊酸酯
109) ( 2R,3R )-( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2-( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基戊酸酯
Figure imgf000107_0001
110) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2 , 6-二氨基-己酸酯
111) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2 , 6-二氨基-己酸酯
Figure imgf000107_0002
112) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4- (曱硫） 丁酸酯
113) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4- (曱硫） 丁酸酯
Figure imgf000107_0003
114) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-苯基丙酸酯
115) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (3S)-3-腈基 -2-氮杂双环 [3,1 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-苯基丙酸酯
Figure imgf000107_0004
116) ( 2S,3S )-( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2-( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-羟基丁酸酯
117) ( 2R,3S )-( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2-( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-羟基丁酸酯
Figure imgf000108_0001
118) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 4-羟基苯基 )丙酸酯
119) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 4-羟基苯基 )丙酸酯
Figure imgf000108_0002
120) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） 丙 酸酯
121) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3- ( 1氢 -吲哚 -3-基） 丙 酸酯
Figure imgf000108_0003
128) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基丁酸酯
129) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基）金刚烷 -3-基） 2-氨基 -3-曱基丁酸酯
Figure imgf000109_0001
130) ( 2S ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4-曱基戊酸酯
131) ( 2R ) - ( (1S,5S)-1-((1S)-1-氨基 -2- ( (38)-3-腈基-2-氮杂双环[3,1,0] 己烷 -2-基) -2-氧代乙基 )金刚烷 -3-基） 2-氨基 -4-曱基戊酸酯。
11. 根据权利要求 1至 10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、 其溶剂化物、 其多晶型体、 其对映体或其外消旋混合物的制备方法， 其包括将式 （II ) 所示化合物与式 （III ) 所示化合物进行反应制得式 （I ) 所示化合物，
Figure imgf000109_0002
( II ) ( III )
其中， R2、 R3与 R4同权利要求 1至 10中任一项所述定义。
12. 一种降血糖药物组合物，其包含根据权利要求 1至 10中任一项所 述的化合物或其药学上可接受的盐、 其溶剂化物、 其多晶型体、 其对映体 或其外消旋混合物。
13. 根据权利要求 12所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合 物还包括一种或多种降血糖药， 例如非磺脲类促分泌药如瑞格列萘、 那格 列蔡， 橫脲类促分泌药如格列本脲、 格列吡嗪、 格列齐特、 格列奎酮、 格 列美脲， 葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖、 伏格列波糖， 盐酸二曱双胍， 胰 岛素受体增敏剂如罗格列酮、 比格列酮。
14. 根据权利要求 12或 13所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药 物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体和 /或赋形剂。
15. 根据权利要求 1至 10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐、 其溶剂化物、 其多晶型体、 其对映体或其外消旋混合物在制备预防和 /或治疗高血糖及其相关疾病的药物中的用途。
16. 根据权利要求 15所述的用途， 其特征在于， 所述高血糖为 II型 糖尿病。
17. 根据权利要求 15或 16所述的用途， 其特征在于， 所述高血糖相 关疾病为妊娠糖尿病、继发性糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、 糖尿病神经病变、 糖尿病心血管病变。
18. 根据权利要求 15至 17中任一项所述的用途， 其特征在于， 所述 式（I )所示化合物或其药学上可接受的盐、 其溶剂化物、 其多晶型体、 其 对映体或其外消旋混合物用于制备同时、 分别或顺序对高血糖及其相关疾 病的患者进行给药的药物。
19. 一种预防和 /或治疗高血糖及其相关疾病的方法， 上述方法包括给 有此需要的受试者施用治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐、 其溶剂化物、 其多晶型体、 其对映体或其外消旋混合物或者上述药物组合 物。
20. 根据权利要求 19所述的方法， 其特征在于， 所述高血糖相关疾病 为妊娠糖尿病、 继发性糖尿病、 糖尿病肾病、 糖尿病性视网膜病变、 糖尿 病神经病变、 糖尿病心血管病变。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090076118A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saxagliptin
WO2012017028A1 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Sandoz Ag A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid
WO2012017029A1 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Sandoz Ag Novel salts of saxagrliptin with organic di-acids
US20120083517A1 (en) * 2010-10-04 2012-04-05 Marina Marinkovic Polymorphs of saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090076118A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saxagliptin
WO2012017028A1 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Sandoz Ag A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid
WO2012017029A1 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Sandoz Ag Novel salts of saxagrliptin with organic di-acids
US20120083517A1 (en) * 2010-10-04 2012-04-05 Marina Marinkovic Polymorphs of saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them

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