CN102108089A

CN102108089A - 2-脱氧-l-核糖的制备方法

Info

Publication number: CN102108089A
Application number: CN2009102654926A
Authority: CN
Inventors: 蔡许彬; 詹庄平; 张厚瑞
Original assignee: Thomson Biotech Xiamen Pte Ltd
Current assignee: Thomson Biotech Xiamen Pte Ltd
Priority date: 2009-12-29
Filing date: 2009-12-29
Publication date: 2011-06-29
Anticipated expiration: 2029-12-29
Also published as: CN102108089B

Abstract

本发明公开了一种2-脱氧-L-核糖的合成方法。以廉价的L-阿拉伯糖为原料，在碘催化下，利用乙酰基保护羟基，再经溴代反应生成制得β-溴代-L-三乙酰吡喃阿拉伯糖；然后在锌粉为还原剂的醋酸溶液中，通过消去反应生成3，4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯；随后在溴化氢的醋酸/醋酸酐溶液中发生加成反应，生成中间体2-脱氧-1，3，4-三乙酰基-L-核糖，利用Amberlite IR-120H型酸树脂和甲醇钠的甲醇溶液，分步除去乙酰基，最终得到目标产物2-脱氧-L-核糖。本发明中所使用的原料及试剂均为廉价易得，大大的降低了生产成本，反应条件比较温和，操作简单、安全，所得2-脱氧-L-核糖的收率也比较理想，可以实现大规模的工业生产，以解决医药化工领域对中间体2-脱氧-L-核糖的需求量的问题。

Description

2-脱氧-L-核糖的制备方法

技术领域

本发明属于化工领域，涉及的是一种以L-阿拉伯糖为原料制备2-脱氧-L-核糖的方法。

背景技术

近年来，L型核苷类药物作为抗病毒、抗艾滋病及抗肿瘤药物，已引起人们的高度重视，其原因是L型核苷类化合物具有显著的医疗活性而毒性却比D型核苷类化合物小，2-脱氧-L-核糖是合成L-核苷类药物的重要中间体，其需求量逐年增加，“2-脱氧-L-核糖”新合成工艺的研发也受到人们的重视，以期寻找到适应工业化生产的合成工艺。

然而，2-脱氧-L-核糖是一种非天然的核糖，只有通过化学或生物的方法来合成。目前已知的2-脱氧-L-核糖的制备方法较多，现有的2-脱氧-L-核糖合成方法主要有：

(1)以D-核糖为原料，经六步反应合成L-核糖，再以L-核糖为原料，经五步反应合成2-脱氧-L-核糖(Jung，M.E.；Xu，Y.Tetrahedron Lett.1997，38，4199)；(2)以D-半乳糖为原料，经过九步反应合成2-脱氧-L-核糖(Shi，Z.-D.；Yang，B.-H.；Wu，Y.-L.Tetrahedron，2002，58，3287)；(3)以2-脱氧-D-核糖为原料，经五步反应合成2-脱氧-L-核糖(Ji，Q.；Pang，M.L.；Han，J.；Feng，S.H.；Zhang，X.T.；Ma，Y.X.；Meng，J.B.Synlett，2006，15，2498)；(4)以L-抗坏血酸为原料经多步反应合成2-脱氧-L-核糖(Cho，B.H.；Kim，J.H.；Jeom，H.B.；Kim，K.S.Tetrahedron，2005，61，4341)；(5)以L-阿拉伯糖为原料，经四步反应合成2-脱氧-L-核糖：Jung等人以L-阿拉伯糖为原料，合成中所有的羟基苯甲酰化后，在AcOH作用下，以Br-为亲核试剂进攻端基碳原子，得到吡喃型与呋喃型溴化物，吡喃型溴化物经Giese法还原水解后得到产物2-脱氧-L-核糖，收率为30％。但是文献报道的这一方法，其关键步骤需要采用昂贵的三丁基锡，生产成本高，污染大(Jung，M.E.；Xu，Y.Patent.WO9839347)；

(6)以L-阿拉伯糖为原料，经六步反应合成2-脱氧-L-核糖：Alistair等人以L-阿拉伯糖为原料，与丙酮在对甲苯磺酸催化下制得3，4-双-氧-异亚丙基阿拉伯糖，以溴水氧化后得到L-阿拉伯糖-1，5内酯，将2位羟基转变为易离去的-OTf后，用I-进攻C(2)脱去-OTf，然后用氢化二异丁基铝还原，即得到2-脱氧-L-核糖，总收率32％。但是该方法收率偏低，所用试剂昂贵，成本太高，不利于工业生产。(Stewar t，A.J.；Evans，R.M.；Weymouth-Wilson，A.C.；Cowley，A.R.；Watkin，D.J.；Fleet，G.W.T.Tetrahedron：Asymmetry2002，13，2667)。

上述反应历程是目前实现2-脱氧-L-核糖合成主要采用的方法，但是上述方法存在诸多问题，例如生产成本高，产率低，工艺复杂，污染大，因此很不利于进行工业生产。

发明内容

本发明提供了一种以L-阿拉伯糖为原料，适合工业化生产的生产2-脱氧-L-核糖的新方法。

该方法包括以下步骤：

1)制备β-溴代-L-三乙酰吡喃阿拉糖(II)：以L-阿拉伯糖(I)为原料，醋酸酐为酰化试剂，利用单质碘作为催化剂，进行酰化/溴代反应，酰化反应2h后，再滴加30％的HBr/HOAc进行溴代，反应完成后用水、Na₂S2O₃溶液和饱和NaHCO₃溶液洗涤，干燥后过滤，减压蒸馏除去溶剂后得黄色固体，用石油醚/乙醚重结晶，可得到针状白色晶体(II)；

2)制备3，4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯(III)：以50％HOAc为溶剂，以锌粉为还原剂，将(II)加入，发生的是消去反应，反应完毕后，加入乙酸乙酯一起搅拌5min，过滤，收集滤液的有机层，水洗，再用饱和NaHCO₃洗涤、干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂后得无色液体(III)；

3)制备2-脱氧-1，3，4-三乙酰基-L-核糖(IV)：

在(III)的CH₂Cl₂溶液中，加入HOAc和Ac₂O，再加入30％HBr/HOAc进行加成反应，反应完毕后，加入NaOAc中和、萃取、洗涤、干燥、过滤，浓缩后，用乙醇结晶，得白色颗粒状晶体(IV)；

4)制备2-脱氧-L-核糖(V)：将(IV)溶于THF/H₂O的混合溶液中，然后加入Amberlite IR-120H型树脂，进行加热反应，反应液过滤，萃取、干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂，得油状物，用甲醇溶解，然后加入甲醇钠，室温下搅拌15-60min，结束后用0.5-1M HCl中和，浓缩后得淡黄色糖浆，该淡黄色糖浆是2-脱氧-L-核糖(V)粗产品。

5)结晶：将(4)中的2-脱氧-L-核糖(V)粗产品重结晶，得2-脱氧-L-核糖(V)纯品。

所述制备方法的反应历程为：

所述步骤1)中，以醋酸酐为酰化试剂，碘作为催化剂，溴化氢为溴代试剂。

所述步骤2)中，以醋酸/水的混合溶液为溶剂，锌粉为还原剂。

所述步骤3)中，在醋酸、醋酸酐和溴化氢的共同作用下，完成加成反应。

所述步骤4)中，采用酸性树脂和甲醇钠，脱除乙酰基。

所述步骤4)中，以异丙醇/丙酮为重结晶溶剂。

具体而言，本发明制备2-脱氧-L-核糖的方法，包括中间产物和目标产物的制备和分离等，与现有的制备2-脱氧-L-核糖工艺路线不同，本发明以L-阿拉伯糖(I)为原料，在碘催化下，利用乙酰基保护羟基，再经溴代反应生成β-溴代-L-三乙酰吡喃阿拉糖(II)，然后在锌粉的醋酸溶液中起消去反应生成3，4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯(III)；随后进行加成反应，在溴化氢的醋酸溶液中生成2-脱氧-1，3，4-三乙酰基-L-核糖(IV)，采用酸性树脂和甲醇钠的甲醇溶液，分步去除保护的乙酰基，得目标产物2-脱氧-L-核糖(V)。

本发明的方程式如下所示：

本发明的具体步骤如下：

(1)β-溴代-L-三乙酰吡喃阿拉糖(II)的制备：将L-阿拉伯糖(I)溶于醋酸酐中，加入0.1-0.01摩尔倍数(优选0.045摩尔倍数)单质碘作为催化剂，室温下搅拌2h。阿拉伯糖消耗完全后，中间体四乙酰-L-阿拉伯糖不经过分离纯化，直接加入CH₂Cl₂溶解，置于冰浴中，缓慢加入1.2-2.0摩尔倍数(优选1.6摩尔倍数)的30％HBr/HOAc。加完后撤去冰浴，室温下搅拌2h。反应完成后，分别用水、Na₂S₂O₃溶液、饱和NaHCO₃洗涤有机层干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂后得黄色固体，用石油醚/乙醚重结晶，可得到针状白色晶体(II)。

(2)3，4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯((III)的制备：在醋酸水溶液(优选50％醋酸水溶液)中，依次加入3.0-12.0摩尔倍数(优选6摩尔倍数)的Zn粉和II，加完后继续搅拌3-5h。加入乙酸乙酯一起搅拌5min，过滤，收集滤液的有机层，水洗，饱和NaHCO₃洗涤、干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂得无色液体III。

(3)2-脱氧-1，3，4-三乙酰基-L-核糖(IV)的制备：在二氯甲烷溶剂中，加入1.0-2.0摩尔倍数(优选1摩尔倍数)醋酸和5-10摩尔倍数(优选8摩尔倍数)的醋酸酐，并冷却到0℃，维持约15min，加入0.1-0.5摩尔倍数(优选0.25摩尔倍数)的30％HBr/HOAc，。反应完毕后，加入NaOAc中和、萃取、洗涤、干燥、过滤，浓缩后，用乙醇结晶，得白色颗粒状晶体IV。

(4)2-脱氧-L-核糖(V)的制备：将IV溶于THF/H₂O的混合溶剂中，然后加入3-8质量倍数(优选5质量倍数)的酸性树脂，加热至50℃-80℃反应6-12小时，然后反应液过滤，萃取、干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂，得油状物。

蒸干的液体用甲醇溶解，然后加入适量的甲醇钠，室温下搅拌15-60min，结束后用0.5-1M HCl中和，浓缩后得淡黄色糖浆，以异丙醇/丙酮混合溶剂重结晶，得到白色固体2-脱氧-L-核糖V。

具体实施方式

为了进一步理解本发明的发明内容，将参照优选实施例更详细描述本发明，提供本文所述的实例仅出于说明目的，不构成对本发明的任何限制。

(1)β-溴代-L-三乙酰吡喃阿拉糖(II)

将Ac₂O(300ml，3.2mol)与L-阿拉伯糖I(100g，0.667mol)混合搅拌，然后加入磨细的I₂粉(7.6g，0.03mol)室温下搅拌大约2h，阿拉伯糖溶解，体系变为澄清的红棕色。将上述的混合物加入300ml CH₂Cl₂溶解，置于冰浴中，缓慢的滴加30％HBr/HOAc(200ml，1.09mol)。加完后撤去冰浴，室温下搅拌2h。反应完成后加入300ml冰水洗涤，有机层用5％的Na₂S₂O₃溶液洗至基本无色，饱和NaHCO₃洗涤有机层至无气泡产生，无水Na₂SO₄干燥。过滤，减压蒸馏除溶剂后得黄色固体，用石油醚/乙醚重结晶，可得到针状白色晶体II。115.26g，51％。m.p.126-128℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ2.04(s，3H)，2.12(s，3H)，2.16(s，3H)，3.94(dd，1H，J＝13.6and 2Hz)，4.22(d，1H，J＝13.2Hz)，5.06-5.24(m，1H)，5.38-5.44(m，2H)，6.70(d，1H，J＝3.6Hz)ppm；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)：δ20.6，20.8(20.8)，64.7，67.6，67.8，67.9，89.62，169.8，170.0，170.1ppm.

(2)3，4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯((III)的制备

将Zn粉(20g，0.308mol)和上述所得的1-溴代-2，3，4-三乙酰基-L-核糖II(10g，0.029mol)依次分别加入50％HOAc的溶液中，0℃下反应3-5h。加入100ml乙酸乙酯一起搅拌5min，过滤，收集滤液的有机层，水洗，饱和NaHCO₃洗涤至无气泡产生，无水Na₂SO₄干燥。过滤，减压蒸馏得无色液体III4.9g，83％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ2.08(s，3H)，2.08(s，3H)，3.95-4.06(m，2H)，4.86(dd，1H，J＝6.0 and 5.2Hz)，5.19(dt，1H，J＝9.2 and 4.0Hz)，5.43-5.47(m，1H)，6.51(dd，1H，J＝6.0 and 0.4Hz)ppm；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)：δ20.7，20.9，62.7(62.7)，65.8，97.4，169.7，170.3ppm.

(3)中间体2-脱氧-1，3，4-三乙酰基-L-核糖(IV)的制备

3，4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯III(5g，25.0mmol)溶于100ml CH₂Cl₂中，加入HOAc(15ml，25.0mmol)和Ac₂O(20ml，213mmol)，该体系冷却到0℃，维持约15min，注入30％HBr/HOAc(1.26ml，6.25mmol)过夜。反应完毕后，加入NaOAc中和，体系颜色变浅。CH₂Cl₂稀释，洗去多余的酸，浓缩后，用乙醇结晶，得白色颗粒状晶体IV5.85g，90％。构型A：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.84-1.94(m，1H)，2.07(s，6H)，2.12(s，3H)，2.19-2.27(m，1H)，3.72(dd，1H，J＝10 and 10Hz)，3.93(d，1H，J＝11.2Hz)，4.88-4.97(m，1H)，5.23-5.32(m，1H)，6.12(d，1H，J＝2.4Hz)ppm；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)：δ20.8，21.0，33.2，61.8，67.9，68.7，90.8，169.3，170.0，170.1ppm；构型B：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.89-1.97(m，1H)，2.04(s，3H)，2.12(s，3H)，2.15(s，3H)，2.22-2.31(m，1H)，3.87(dd，1H，J＝12.8 and 2.4Hz)，4.02(dd，1H，J＝12.8 and 1.6Hz)，5.22(s，1H)，5.28-5.34(m，1H)，6.27(dd，1H，J＝2.8 and 2.8Hz)ppm；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)：δ20.9，21.0，21.1，29.7，63.0，65.2，67.2，91.8，169.4，170.2，170.4ppm.

(4)2-脱氧-L-核糖(V)的制备

将2-脱氧-1，3，4-三乙酰基-L-核糖IV(4.68g，18mmol)溶于100mlTHF/H₂O＝10∶1的溶液中，然后加入Amberlite IR-120H型树脂25g，加热至70℃反应10小时，反应液过滤，滤液用CH₂Cl₂(100×2ml)萃取，无水Na₂SO₄干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂。

蒸干的液体用60ml甲醇溶解，然后加入NaOCH₃(324mg，6mmol)，室温下搅拌30min，用1M HCl中和，浓缩后得淡黄色糖浆，用异丙醇/丙酮混合溶剂重结晶，得到白色晶体V 1.35g，56％。m.p.76-78℃.¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ1.47(ddd，1H，J＝12.8，4.8 and 4.8Hz)，1.77(ddd，1H，J＝12.8，8.0 and 2.8Hz)，3.41-3.48(m，1H)，3.48-3.53(m，1H)，3.63(dd，1H，J＝10.8 and 2.8Hz)，3.80-3.86(m，1H)，4.45(dd，2H，J＝9.2 and 4.8Hz)，4.97(dd，1H，J＝8.0 and 5.2Hz)，6.10(d，1H，J＝5.2Hz)ppm；¹³C NMR(DMSO，100MHz)：δ38.0，63.5，65.5，67.8，91.7ppm.

Claims

1.一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)制备β-溴代-L-三乙酰吡喃阿拉糖(II)：以L-阿拉伯糖(I)为原料，醋酸酐为酰化试剂，利用单质碘作为催化剂，进行酰化/溴代反应，酰化反应2h后，再滴加30％的HBr/HOAc进行溴代，反应完成后用水、Na₂S₂O₃溶液和饱和NaHCO₃溶液洗涤，干燥后过滤，减压蒸馏除去溶剂后得黄色固体，用石油醚/乙醚重结晶，可得到针状白色晶体(II)；

(2)制备3，4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯(III)：以50％HOAc为溶剂，以锌粉为还原剂，将(II)加入，发生的是消去反应，反应完毕后，加入乙酸乙酯一起搅拌5min，过滤，收集滤液的有机层，水洗，再用饱和NaHCO₃洗涤、干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂后得无色液体(III)；

(3)制备2-脱氧-1，3，4-三乙酰基-L-核糖(IV)：

(4)制备2-脱氧-L-核糖(V)：将(IV)溶于THF/H₂O的混合溶液中，然后加入Amberlite IR-120H型树脂，进行加热反应，反应液过滤，萃取、干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂，得油状物，用甲醇溶解，然后加入甲醇钠，室温下搅拌15-60min，结束后用0.5-1M HCl中和，浓缩后得淡黄色糖浆，该淡黄色糖浆是2-脱氧-L-核糖(V)粗产品。

(5)结晶：将(4)中的2-脱氧-L-核糖(V)粗产品重结晶，得2-脱氧-L-核糖(V)纯品。

2.根据权利要求1所述的2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应历程为：

3.根据权利要求1所述的一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于步骤1)中，以醋酸酐为酰化试剂，碘作为催化剂，溴化氢为溴代试剂。

4.根据权利要求1所述的一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于步骤2)中，以醋酸/水的混合溶液为溶剂，锌粉为还原剂。

5.根据权利要求1所述的一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于步骤3)中，在醋酸、醋酸酐和溴化氢的共同作用下，完成加成反应。

6.根据权利要求1所述的一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于步骤4)中，采用酸性树脂和甲醇钠，脱除乙酰基。

7.根据权利要求1所述的一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，其特征在于步骤4)中，以异丙醇/丙酮为重结晶溶剂。