KR100433179B1 - 2-데옥시-ｌ-리보오스의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 D-아라비노스를 원료로 사용하여 반응, 분리 및 정제공정이 용이하여 대단위 합성이 가능하고 경제적인 2-데옥시-L-리보오스(2-Deoxy-L-ribose)의 제조방법을 제공하는 것이다.

Description

2-데옥시-Ｌ-리보오스의 제조방법{Method for Producing 2-Deoxy-L-ribose}

본 발명은 하기 화학식(1) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 D-아라비노스를 원료로 사용하여 반응, 분리 및 정제공정이 용이하여 대단위 합성이 가능하고 경제적인 화학식(1) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

화학식 (1)

최근들어 천연물 또는 변형된 뉴클레오사이드(nucleoside)의 L-이성질체가 항바이러스제로 주목을 받고 있다. L-티미딘(L-thymidine), L-3'-티아시티딘(3TC), L-2',3'-디데옥시시티딘(L-ddC) 등은 D-뉴틀레오사이드에 비해 독성이 현저히 적으면서 우수한 항바이러스 효과를 나타낸다. 또한 L-뉴클레오사이드는 안티센스 올리고뉴클레오티드 요법(antisense oligonucleotide therapy)에서도 좋은 효과를 나타내고 있다.

이 때문에 천연계에 존재하지 않는 L-뉴클레오사이드를 효과적으로 합성하기 위해 많은 시도들이 행해지고 있으며, 특히 L-뉴클레오사이드의 주요 중간체인 L-sugar, 특히 2-deoxy-L-ribose와 L-ribose의 유도체를 경제적으로 대량 생산할 수 있는 방법에 초점이 맞추어지고 있다.

종래의 2-데옥시-L-리보오스의 합성 방법으로는 출발물질에 따라 D-리보오스나 L-아라비노스 또는 L-아스코르빈산(L-ascorbic acid)으로부터 합성하는 방법 등이 알려져있다.(WO 9839347, CS 274394B1, Nucleosides Nucleotides 1999, 18 (11 & 12), 2357-2365, Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1869-1876, Org. Lett 1999, 1 (10), 1517-1519)

그러나 이들 방법들은 사용하는 시약들의 독성이 높거나, 가격이 비싸고, 분리, 정제가 어렵고, 전체 수율이 낮아 공업적으로 대량생산을 하기에는 적합하지 않다.

따라서, 본 발명의 목적은 경제적이고 반응 및 정제가 용이하며, 대량제조가 가능한 2-데옥시-L-리보오스를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, D-아라비노스의 2,3-위치에 에폭사이드 고리를 형성시키는 에폭시화합물제조단계와, 에폭시 고리 화합물을 환원시켜 2-데옥시 화합물을 합성하는 환원반응단계 및 화합물의 4-OH의 공간구조를 역위(inversion)시켜 L-형 화합물을 합성하는 역위반응단계를 포함하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 의하면 먼저, D-아라비노스의 각 기(functional group)를 적절한 방법으로 Protection하여 에폭시 고리화합물을 제조하게 된다. 이후 ① 환원반응 후 역위반응시키는 과정이나, ② 역위반응을 먼저 수행한 후 환원반응시키는 과정 중 어느 하나에 따라 반응이 진행됨으로써 궁극적으로 화학식(1) 화합물인 2-데옥시-L-리보오스를 얻을 수 있게 된다.

이하 각 단계를 각각의 하부단계로 나누어 상세히 설명한다.

편의를 위해 ① 환원반응 후 역위반응시키는 과정의 순서로 설명하지만, 적절한 변형과 조작에 의해 ② 역위반응을 먼저 수행한 후 환원반응시키는 과정을 제시할 수 있음은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식인에게 당연할 것이다.

I. 에폭시화합물제조단계

D-아라비노스의 2,3-위치에 에폭사이드 고리를 형성시키는 에폭시화합물제조단계는 다음과 같은 소단계 반응에 따라 이루어진다.

(A) 1-위치를 Protection하는 소단계

산 촉매 존재하에서 화학식(2) 화합물 D-아라비노스를 알콜류와 반응시켜 화학식(2) 화합물의 1번 -OH기를 OR로 변환하는 단계이다.

화학식 (2)

여기서 R는 저급 알킬기 또는 벤질기 또는 치환된 벤질기를 표시한다. 산은 염산, 황산과 같은 무기산과 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 초산과 같은 유기산을 모두 포함한다. 사용되는 알콜은 메타놀, 에타놀, 프로파놀과 같은 저급 알킬알콜과 벤질알콜 또는 치환된 벤질알콜 등이다. 사용되는 산의 세기(acidity)는 5%∼20%(w/v)인 것이 바람직하다.

화학식(3)

[여기서 R¹= C1~4인 저급알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질]

(B) 3,4-위치를 Protection하는 소단계

산 촉매 존재 하에서 화학식(3) 화합물을 케톤 또는 케탈 화합물 혹은 그 혼합물과 반응시켜 3번과 4번의 -OH기를 고리화시켜 화학식(4) 화합물을 얻는 단계이다.

화학식(4)

[여기서 R²와 R³같거나 다를 수 있으며 = C1~4인 저급알킬 또는 고리화합물]

산 촉매는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산 또는 황산, 염산과 같은 무기산의 어느 것이나 가능하다. 케톤 또는 그의 케탈 화합물은 아세톤, 부타논과 같은 저급 알킬 케톤 또는 시클로펜타논, 시클로헥사논과 같은 C4∼8의 고리화합물 또는 그의 케탈 화합물을 사용할 수 있다. 케톤 화합물 자체를 용매로 사용할 수도 있으며, 별도로 DMF(dimethylformamide)와 같은 유기 용매를 사용할 수도 있다.

(C) 2-위치를 Protection하는 소단계

염기를 함유하는 유기용매 하에서 상기 화학식(4) 화합물의 2번의 -OH기를 아실화합물로 변환함으로써 화학식(5) 화합물을 얻는 단계이다. 이는 일반적으로사용되는 유기화학의 통상적인 아실화(acylation)방법을 따를 수 있다.

화학식(5)

[여기서 R⁴= C1~4의 저급 알킬 또는 아릴]

(D) 3,4-위치를 선택적으로 Deprotection하는 소단계

산 존재하에서 상기 화학식(5) 화합물을 가수분해하여 3,4-위치를 선택적으로 deprotection하여 화학식(6) 화합물을 얻는 단계이다.

화학식(6)

본 단계에서 산은 황산, 염산과 같은 무기산이나, 초산, 개미산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산 혹은 그 혼합액 등 어떤 종류의 것도 사용하는 것이 가능하다. 당연히, 산의 농도가 너무 진한 경우 1 또는 2번의 작용기도 같이 가수분해 될 수 있으므로, 사용하는 산의 종류에 따라 적절한 농도에서 반응시킨다.

(E) 3,4-위치를 활성화시키는 소단계

염기 존재 하에서 설포닐 할라이드와 화학식(6) 화합물을 반응시킴으로써 상기 화학식(6) 화합물의 3,4번의 -OH기를 설폰화합물로 변환하여 화학식(7) 화합물을 얻는 단계이다. 이는 추후 반응을 위하여 3,4-위치를 활성화하는 것을 목적으로 한다. 본 단계에서 설포닐 할라이드로는 메탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드와 같은 화합물이 사용되며 통상적으로 사용되는 유기화학의 방법에 따른다.

화학식(7)

[여기서 R⁵= C1~4인 저급알킬설포닐 또는 아릴설포닐]

(F) 고리화시키는 소단계

염기 용액 내에서 화학식(7) 화합물은 2,3-위치에 에폭사이드 고리가 형성된 화학식(8) 화합물을 형성한다. 수용액에서 반응할 경우 반응물질의 용해도를 높이기 위하여 아세토니트릴이나 알콜류와 같은 유기용매를 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다. 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, NaH와 같은 무기 염기나, NaOMe, NaOEt와 같은 유기 염기 등 어떤 종류의 것도 사용이 가능하다.

화학식(8)

II. 환원반응단계

에폭시 고리 화합물을 환원시켜 2-데옥시 화합물을 합성하는 환원반응단계는 다음과 같이 이루어진다.

(G) 환원반응단계

화학식(8) 에폭시 고리 화합물을 보란 화합물로 환원하면 화학식 (9)의 화합물이 형성된다. 이때, 3-데옥시 화합물이 부산물로서 일부 형성되지만, 이는 다음 단계에서 재결정에 의해 쉽게 제거할 수 있다. 상기 반응에 사용되는 보란 화합물로는 보란-THF(tetrahydrofuran), 보란-디메틸설파이드 등 보란과 유기 용매의 복합체(complex) 또는 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드와 같은 금속 보로하이드라이드가 단독으로 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 또한, 보란과 유기용매의 복합체를 반응기 내에서 바로 제조하여 사용할 수도 있다. 바람직하게는, 보란-유기용매의 복합체와 0.03 ~ 2 당량의 금속 보로하이드라이드를 혼합물로서 사용하는 것이 좋다. 이때, 사용되는 유기용매로는 THF, 다이옥산, 모노글림 등의 에테르 계열 용매가 바람직하나, 다른 유기 용매를 사용하여도 무방하다.

화학식(9)

III. 역위반응단계

화합물의 4-OH의 공간구조를 역위(inversion)시켜 L-형 화합물을 합성하는 역위반응단계는 다음과 같은 소단계로 구성된다.

(H) 3-위치를 Protection하는 소단계

D-형 당을 L-형 당으로 전환하기 위하여 화학식(9) 화합물의 3-OH기를 protection하여 화학식 (10) 화합물을 얻는 단계이다. 이는 일반적으로 사용되는 유기화학의 방법에 따른다.

화학식(10)

[여기서 R⁶= C1~4의 저급 알킬 또는 아릴]

한편, 반복된 실험결과에 의하면, 이 소단계 이후에 반응물을 재결정(정제)한 다음, 이후 단계를 수행하는 것이 제품의 수율이 높고 최종제품의 정제가 용이한 것으로 나타났다. 따라서 3-위치를 Protection하는 소단계(H) 이후에 반응물을 가정제하는 소단계가 추가되는 것이 바람직하다.

(I) D-형 당을 L-형 당으로 전환하는 소단계

화학식(10) 화합물을 유기산의 금속염과 반응하면, 4-OH의 공간 구조가 뒤집어진 (inversion) 화학식 (11)의 혼합물이 형성된다. 상기 유기산의 금속염으로는 초산 나트륨, 초산 칼륨과 같은 저급 알킬 유기산의 금속염과 벤조익산 나트륨과 같은 아릴 유기산의 금속염이 사용된다. 반응 시 이용되는 용매로는 물 또는 DMF, DMAC, 알콜류와 같은 유기용매 모두가 사용될 수 있으나, 반응 물질의 용해도의 측면에서 DMF와 같은 유기용매나, 유기용매와 물의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.

화학식(11)

(J) Deprotection하는 소단계

화학식 (11) 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 최종 목적 화합물인 화학식 (1) 2-데옥시-L-리보오스를 얻는다. 이때, 사용되는 산 또는 염기는 통상의deprotection 과정에서 사용되는 산이나 염기라면 모두 적용가능하다. 화학식 (1) 화합물을 다른 반응의 원료 물질로 사용하기 위해서는 반응물을 바로 다음 단계에 사용할 수 있으며, 순수한 화합물을 얻기 위해서는 2-데옥시-D-리보오스에 대해 이미 알려진 아닐라이드 유도체를 통해 고체 상태로 얻을 수 있다.

상기의 각 과정을 연속적으로 나타내면 다음과 같다.

[R¹= C1~4인 저급알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질

R²와 R³같거나 다를 수 있으며 = C1~4인 저급알킬 또는 고리화합물

R⁴= C1~4의 저급 알킬 또는 아릴

R⁵= C1~4인 저급알킬설포닐 또는 아릴설포닐

R⁶= C1~4의 저급 알킬 또는 아릴]

이상과 같은 본 발명의 제조방법은 전체 제조공정에 사용되는 시약이 저렴하고 구입이 용이하며, 중금속처럼 독성물질을 사용하지 않을 뿐 아니라 극저온, 고온 반응이 없으므로 쉽게 도달할 수 있는 온도와 압력 범위에서 높은 수율로 목적하는 화학식(1) 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 전체 반응에서 부산물 생성이 거의 없으며, 소량 생성되는 부산물도 재결정을 통해 쉽게 정제되므로, 분리, 정제가 용이하여 특수한 장비나 시설이 없이도 대량 생산이 가능하다.

이하 실시예를 참고로 하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 제조방법을 명확히 설명하기 위한 예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 또한 합리적인 범위 내에서 하기 실시예의 각종 조건을 변경하여 적용하는 것은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식인에게는 용이할 것이며, 이러한 변형 역시 본 발명의 기술적 사상 범위에 포함될 것이다.

실시예

(1)1-O-벤질-D-아라비노스의 합성

염산이 7%(w/v) 함유된 벤질 알콜 350 mL에 D-아라비노스 100g을 가하고 상온에서 교반하면서 반응시켰다. 20시간 경과 후 반응액에 에틸아세테이트 600 mL를 가한 다음 10℃ 이하로 냉각하였다. 반응액을 트리에틸아민으로 중화한 다음 5℃ 이하로 냉각하여 여과하였다. 얻어진 고형의 1-O-벤질-D-아라비노스를 에틸아세테이트로 두 회 세척하였다.

(2)1-O-벤질-3,4-이소프로필리덴-D-아라비노스의 합성

전기 (1)에서 얻어진 고체에 아세톤 1.7 L, 2,2-디메톡시프로판 163 mL, p-톨루엔설폰산 2.2g을 차례로 가하고 상온에서 2시간 교반하며 반응시켰다. 트리에틸아민으로 반응액을 중화하고 반응액을 농축한 후, 톨루엔으로 공비하여 다음 반응에 사용하였다.

(3)1-O-벤질-2-벤조일-3,4-이소프로필리덴-D-아라비노스의 합성

전기 (2)에서 얻어진 농축잔사에 톨루엔 300 mL, 트리에틸아민 149 mL를 넣고 냉각한 후 벤조일클로라이드 74 mL를 서서히 적가하였다. 반응액을 30∼40℃로 승온한 후 4시간동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 완결되면, 물을 넣고 추출하여 수층은 폐기하고 유기층은 농축하여 다음 반응에 사용하였다.

(4)1-O-벤질-2-벤조일-D-아라비노스의 합성

전기 (3)의 농축 잔사에 초산 200 mL, 물 40 mL, 진한 황산 2 mL를 넣고 상온에서 교반하면서 반응시켰다. 3시간 경과 후, 900 mL의 물을 가하고 0∼5℃로냉각한 후, 생성된 슬러리(slurry)를 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 약 200 g의 크루드한 고체인 1-O-벤질-2-벤조일-D-아라비노스를 얻었다.

(5)1-O-벤질-2-벤조일-3,4-디-(p-톨루엔설포닐)-D-아라비노스의 합성

전기 (4)에서 얻어진 고체에 p-톨루엔설포닐클로라이드 276 g, 클로로폼 172 mL, 트리에틸아민 240 mL, 피리딘 153 mL를 가하고 30∼35℃에서 6∼7시간 반응시켰다. 반응이 완결되면 물과 이소프로파놀을 넣고 냉각한 후 슬러리를 여과·세척하였다. 얻어진 고체를 건조하여 약 360 g의 1-O-벤질-2-벤조일-3,4-디-(p-톨루엔설포닐)-D-아라비노스를 얻었다.

(6)1-O-벤질-2,3-언하이드로-4-p-톨루엔설포닐-D-아라비노스의 합성

전기 (5)에서 얻어진 고체에 아세토니트릴 354 mL, 메틸알콜 413 mL, 4N 수산화나트륨 수용액 295 mL를 가하고 상온에서 교반하며 반응시켰다. 3∼4시간 경과 후, 반응이 완결되면 반응액을 1/4로 농축하고 물 900 mL를 가한 후, 슬러리를 여과·세척·건조하여 약 200 g의 고체를 얻었다.

(7)1-O-벤질-2-데옥시-4-p-톨루엔설포닐-D-자이로스의 합성

전기 (6)의 건조된 고체 100g에 1.3M 보란/테트라하이드로퓨란 용액 190 mL, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 18 mL, 나트륨보로하이드라이드 2.5 g을 넣고 55∼60℃로 가열하여 10∼12시간 반응시켰다. 반응이 완결되면, 묽은 염산 100 mL를 넣고 교반한 후 물과 에틸아세테이트를 넣어 추출하였다. 유기층을 농축시켜 다음 반응에 사용하였다.

(8)1-O-벤질-2-데옥시-3-벤조일-4-p-톨루엔설포닐-D-자이로스의 합성

전기 (7)에서 얻어진 농축 잔사에 클로로폼 30 mL, 피리딘 42 mL, 트리에틸아민 26 mL를 가하고 냉각한 후 벤조일클로라이드 42.9 mL를 서서히 적가하였다. 적가가 완료되면, 55∼60℃에서 교반하면서 반응을 진행시켰다. 6시간 경과 후, 반응이 완결되면, 물을 넣어 교반한 후 클로로폼 층을 분리하여 농축하였다.

이 상태에서 그대로 다음 단계로 진행할 수도 있지만, 반응의 효율화를 위해 반응물을 IPA(isopropylalcohol)로 재결정하고 건조하여 83g의 깨끗한 1-O-벤질-2-데옥시-3-벤조일-4-p-톨루엔설포닐-D-자이로스를 얻었다.

(9)1-O-벤질-2-데옥시-3-벤조일-L-라이보스, 1-O-벤질-2-데옥시-4-벤조일-L-리보오스의 합성

전기 (8)에서 얻어진 화합물 100g에 n-부타놀 150 mL, 물 100 mL, 소듐 벤조에이트 50g을 가하고 환류(reflux)하면서 반응시켰다. 12시간 경과 후, 물과 에틸 아세테이트를 넣고 추출하고 유층을 분리·농축하여 다음 반응에 사용하였다.

(10)2-데옥시-L-리보오스의 합성

전기 (9)에서 얻어진 농축잔사에 아세토니트릴 50 mL, 물 50 mL, 40% 수산화나트륨 용액 50 mL를 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 약 반으로 농축한 후 3 N 염산 600 mL를 넣고 30∼40℃에서 4시간 교반하여 2-데옥시-L-리보오스를 합성하였다. 2-데옥시-D-리보오스에 대해 이미 알려진 아닐린 유도체를 거쳐 순수한 2-데옥시-L-리보오스 25g을 고체로 얻었다.

본 발명은 2-데옥시-D-리보오스를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 반응 및 정제가 용이하며, 저렴하고 독성이 적은 시약을 사용하고, 쉽게 도달할 수 있는 온도와 압력범위에서 반응하여 대량 생산이 가능하게 한다. 또한 천연계에 존재하는 D-아라비노오스로부터 높은 수율로 2-데옥시-L-리보오스를 제조하므로 장치비용, 원료비용 및 운전비용 측면에서 종래 제조방법에 비해 우수하고 경제적으로 비천연물인 2-데옥시-L-리보오스를 생산하는 방법을 제공한다.

Claims (6)

1. 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법에 있어서,

   D-아라비노스의 2,3-위치에 에폭사이드 고리를 형성시키는 에폭시화합물제조 단계;

   에폭시 고리 화합물을 환원시켜 2-데옥시 화합물을 합성하는 환원반응단계;

   화합물의 4-OH의 공간구조를 역위(inversion)시켜 L-형 화합물을 합성하는 역위반응단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
2. 제 1 항에 있어서,

   에폭시화합물제조단계, 환원반응단계, 역위반응단계 순서로 진행되는 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   상기 에폭시반응단계는,

   (A) D-아라비노스의 1번 -OH기를 OR¹로 변환하여 화학식(3)의 화합물을 얻는 소단계;

   화학식(3)

   [여기서 R¹= C1~4인 저급알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질]

   (B) 상기 화학식(3) 화합물의 3번 및 4번 -OH기를 고리화시켜 화학식(4) 화합물을 얻는 소단계;

   화학식(4)

   [여기서 R²와 R³같거나 다를 수 있으며 = C1~4인 저급알킬 또는 고리화합물]

   (C) 상기 화학식(4) 화합물의 2번 -OH기를 아실화하여 화학식(5) 화합물을 얻는 소단계;

   화학식(5)

   [여기서 R⁴= C1~4의 저급 알킬 또는 아릴]

   (D) 상기 화학식(5) 화합물을 가수분해하여 화학식(6) 화합물을 얻는 소단계;

   화학식(6)

   (E) 상기 화학식(6) 화합물의 3,4번 -OH기를 설폰화합물로 변환하여 화학식(7) 화합물을 얻는 소단계;

   화학식(7)

   [여기서 R⁵= C1~4인 저급알킬설포닐 또는 아릴설포닐]

   (F) 상기 (7) 화합물의 2,3-위치에 에폭사이드 고리를 형성시켜 화학식(8) 화합물을 얻는 소단계;

   화학식(8)

   로 이루어지는 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   상기 환원반응단계는,

   (G) 상기 화학식(8) 에폭시 고리 화합물을 환원시켜 화학식 (9)의 화합물을 얻는 단계인 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.

   화학식(9)
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   상기 역위반응단계는,

   (H) 상기 화학식(9) 화합물의 3-OH기를 아실화하여 화학식 (10) 화합물을 얻는 소단계:

   화학식(10)

   (I) 상기 화학식(10) 화합물의 4C 위치를 치환반응하여 4-OH를 역위시킨(inversion) 화학식 (11)의 혼합물을 얻는 소단계;

   화학식(11)

   (J) 상기 화학식 (11) 화합물의 3C 또는 4C의 아실기와 1위치의 아세탈 화합물을 가수분해하여 화학식 (1)인 2-데옥시-L-리보오스를 얻는 소단계;

   화학식 (1)

   로 이루어지는 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.
6. 제 5 항에 있어서,

   상기 소단계(H) 이후에 반응물을 재결정하는 소단계가 추가되는 것을 특징으로 하는 2-데옥시-L-리보오스의 제조방법.