JPH07116210B2 - チミン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、エイズの治療薬として使用されている３′−
アジド−３′−デオキシチミジンの合成中間体として有
用な従来の文献に未載の新規化合物及び該化合物の製法
に関する。

更に詳しくは、本発明は、エイズの治療薬として使用さ
れている下記式（Ａ） で表される３′−アジド−３′−デオキシチミジンの合
成の際の中間体として有用な新規な下記式（１） 式中、Ｒは水素原子又は を示す、 で表されるチミン誘導体に関する。

（従来の技術） 従来、上記式（Ａ）の３′−アジド−３′−デオキシチ
ミジンを合成する方法としては、例えばチミジンを原料
とし、該化合物をトリチルクロライドと反応させ５′−
Ｏ−トリチルチミジンを合成し、このトリチル誘導体を
メシルクロリドで処理して５′−Ｏ−トリチル−３′−
Ｏ−メシルチミジンとなし、次いで該化合物をフタール
イミドカリウム塩と反応させ５′−Ｏ−トリチル−2,
3′−アンヒドロチミジンを形成せしめ、更にこのチミ
ジンをソジウムアジドと反応させてアジド誘導体を形成
させ、そして酢酸で加水分解して該式（Ａ）の化合物を
得る方法が知られている（J.Org.Chem.,Vol38,No.25,19
73,4299〜4305参照）。

この方法において使用されている出発原料であるチミジ
ンは、生物体中に存在するピリミジンデオキシリボヌク
レオシドの一種で、デオキシペントース核酸中にヌクレ
オシドとして含まれ、広く生物界に分布している。工業
的には、チミジンは一般的には、サケの白子、牝牛の胸
線からDNAを抽出し、このDNAを酸もしくは酵素で加水分
解しこの加水分解物中から採取されている。しかしなが
ら、ここで得られるチミジンの収量は非常にわずかであ
り、その価格は極めて高価であり、簡単には入手するこ
とができない。従って、チミジンから合成される上記式
（Ａ）の３′−アジド−３′−デオキシチミジンは、エ
イズの治療薬として極めて高価であるため、安価に入手
できる該式（Ａ）の化合物の製造方法の開発が強く望ま
れている。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、エイズの治療薬として有用な上記式
（Ａ）の化合物を合成するに際し、上記従来の提案の如
き極めて高価なチミジンを出発原料とせずに、安価且つ
入手容易な原料を用いて製造することのできる、上記式
（Ａ）の化合物の合成に有用な中間体及びその製造方法
を提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、上述の従来方法における高価なチミジン
を使用しないで３′−アジド−３′−デオキシチミジン
を製造する方法について鋭意研究を行ってきた。その結
果、市場で安価且つ容易に入手できるキシロースから容
易に合成もしくは入手できるテトラアセチルキシロフラ
ノース［下記式（６）］から合成することのできる本発
明の上記式（１）の従来の文献未載の化合物を使用すれ
ば、上記式（Ａ）化合物が好純度且つ好収率でしかも工
業的に簡単な操作で有利に合成できることを見出し本発
明を完成した。

しかして、本発明によれば、 （ａ） 下記式（６） 式中、Acはアセチル基を示す（以下同様）、で表される
テトラアセチルキシロフラノースを、例えば無水塩化第
二錫の存在下に有機溶媒中で、下記式（５） 式中、Meはメチル基を示す（以下同様）、で表されるビ
ス（トリメチルシリル）チミンと反応させて下記式
（４） で表されるトリ−Ｏ−アセチルキシロシルチミンを形成
させ、 （ｂ） 該式（４）の化合物を塩基の存在下に加水分解
して下記式（３） で表される１−β−Ｄ−キシロフラノシルチミジンを合
成し、 （ｃ） 該式（３）の化合物を酸の存在下にアセトンと
反応させて下記式（２） で表される１−（３′,5′−Ｏ−イソプロピリデン−β
−Ｄ−キシロフラノシル）チミジンを合成し、（ｄ）次
に該式（２）の化合物をアセトニトリル中でクロロチオ
ノ炭酸フエニル及び４−ジメチルアミノピリジンの存在
下に反応させることにより、上記式（Ａ）の化合物の合
成中間体として有用な本発明の式（１）に包含される下
記式（１）−１ で表される１−（２′−Ｏ−フエノキシチオカルボニル
−３′,5′−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−キシロフ
ラノシル）チミジンが提供される。

更に、上記式（１）−１の化合物を有機溶媒中でｎ−ト
リブチルチンヒドライド及びアゾビスイソブチロニトリ
ルの存在下に反応させることにより、上記式（Ａ）の化
合物の合成中間体として有用な本発明の式（１）に包含
される下記式（１）−２ で表される１−（２′−デオキシ−３′,5′−Ｏ−イソ
プロピリデン−β−Ｄ−キシロフラノシル）チミジンが
提供される。

本発明の式（１）化合物の製造方法を反応式で示すと、
例えば下記のとおりである。

前記式（Ａ）の３′−アジド−３′−デオキシチミジン
の合成中間体として有用な本発明の上記式（１）の化合
物の製造方法を、上記反応式に従って以下に詳細に説明
する。

まず工程（ａ）における上記式（６）の化合物から上記
式（４）の化合物を合成する反応は、式（６）の化合物
を有機溶媒中、無水塩化第二錫の存在下に上記式（５）
のビス（トリメチルシリル）チミンと反応させることに
より容易に行うことができる。

上記反応は採用する有機溶媒の種類によっても異なる
が、一般的には、約０℃〜50℃程度の温度範囲で、約１
〜10時間程度で行うことができる。

上記反応に使用する上記式（５）のビス（トリメチルシ
リル）チミンの使用量には特別の制約はないが、通常上
記式（６）の化合物１モルに対して、例えば、約１〜約
1.5モル程度の範囲で用いられる。また、触媒として使
用される無水塩化第二錫の使用量も広い範囲で変えるこ
とができるが、一般的は、例えば、上記式（６）の化合
物１モルに対して約１〜約1.5モル程度の範囲が適当で
ある。さらに、使用しうる有機溶媒は、反応に対して不
活性な溶媒であればいずれであってもよいが、通常はベ
ンゼン、トルエン、1,2−ジクロルエタン、ジクロルメ
タン、四塩化炭素などがしばしば使用される。これら溶
媒の使用量は、適宜に選択すればよく例えば、該式
（６）の化合物に対して約５〜約50重量倍程度の使用量
を好ましく挙げることができる。反応終了後は、常法に
従って生成物を中和、洗浄し、所望により例えば、カラ
ムクロマトグラフイーのごとき手段で精製して前記式
（４）の化合物が得られる。

次に工程（ｂ）において、上記式（４）の化合物から上
記式（３）の化合物を合成するには、例えば、該式
（４）の化合物をナトリウムエチラート、ナトリウムメ
チラートのごとき塩基の存在下に式（３）の化合物と反
応させることにより容易に行うことができる。この反応
に使用する塩基の使用量は触媒量で充分であるが、その
好適な使用量を具体的に示せば、例えば式（４）の化合
物１モルに対して約1/100〜約1/10モル程度の範囲であ
る。上述の如き塩基を使用する場合は、反応系内で対応
するアルコール類と金属ナトリウムとから調製してもよ
い。反応は使用されるアルコールが還流する程度の温度
で行われる。反応時間は、通常２時間程度行えば充分で
ある。反応終了後は、例えば酸性のイオン交換樹脂のご
とき酸で中和し、例えば再結晶などの手段で精製して該
式（３）の化合物が好純度、好収率で得られる。

次に工程（ｃ）では、上記式（３）の化合物を酸の存在
下にアセトンと反応させて、上記式（２）の１−
（３′,5′−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−キシロフ
ラノシル）チミンを合成することができる。反応は室温
程度の温度で約３時間程度行えば充分である。この反応
に使用しうる酸としては、例えばｐ−トルエンスルホン
酸、塩酸、硫酸などのごとき酸が使用できる。これら酸
の使用量は触媒量程度で充分であり、例えば、上記式
（３）の化合物に対して約1/100重量％程度使用すれば
充分である。また、アセトンの使用量は当モル以上使用
すればよく、例えば、上記式（３）化合物１モルに対し
て約１〜約100モル程度の範囲が好適である。反応終了
後は、反応生成物を水酸化バリウムの如きアルカリで中
和し、更に生成物を再結晶のごとき手段で精製すること
により、該式（２）の化合物が好純度、好収率で得られ
れる。

次に工程（ｄ）において、上記式（２）の化合物から本
発明の上記式（１）に包含される上記式（１）−１の１
−（２′−Ｏ−フエノキシチオカルボニル−３′,5′−
イソプロピリデン−β−Ｄ−キシロフラノシル）チミン
を合成するには、該式（２）の化合物をアセトニトリル
中でクロロチオノ炭酸フエニルおよび４−ジメチルアミ
ノピリジンの存在下に反応させることにより行われる。
反応は室温程度の温度で約２〜約４時間程度で行われ
る。この反応に使用するクロロチオノ炭酸フエニルの使
用量としては、例えば、式（２）の化合物に対して約１
〜約1.5モル程度の範囲を例示することができる。ま
た、４−ジメチルアミノピリジンは過剰に用いた方が有
利であり、例えば、式（２）の化合物１モルに対して約
1.5〜約３モル程度の範囲で使用するのが一般的であ
る。アセトニトリルの使用量には格別の制約はなく適宜
に選択することができるが、通常は例えば、式（２）の
化合物に対して約５〜約100重量倍の範囲が適当であ
る。反応終了後、例えば酢酸エチルのごとき溶媒で分配
抽出し、有機層を塩酸のごとき酸の水溶液で洗浄し、所
望により生成物を再結晶のごとき手段で精製して本発明
の上記式（１）−１が好純度、好収率で得られる。

更に本発明の上記式（１）−２の１−（２′−デオキシ
−３′,5′−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−キシロフ
ラノシル）チミンを得るには、上記式（１）−１の化合
物を有機溶媒中、ｎ−トリブチルチンヒドライド及びア
ゾビスイソブチルニトリルの存在下に処理して合成され
る。反応は例えば窒素ガスのごとき不活性雰囲気下に行
うのが有利である。処理温度は使用される有機溶媒にも
よるが、一般的には約50℃〜約150℃程度の範囲が採用
される。処理時間も適宜に選択することができるが通常
は約２〜約３時間程度の範囲が選択される。この反応に
用いられるｎ−トリブチルチンヒドライドの使用量とし
ては、例えば、式（１）−１の化合物１モルに対して約
２〜約５モル程度の範囲を好ましく例示することができ
る。またアゾビスイソブチルニトリルの好ましい使用量
としては、例えば、式（１）−１の化合物１モルに対し
て約1/5〜約1/50モル程度の範囲が例示される。有機溶
媒は種々のものが使用可能であるが、好ましい溶媒を示
せば例えば、トルエン、キシレン等を挙げることができ
る。これら溶媒の使用量には特別の制約はなく適当な範
囲を選択すればよく、例えば式（１）−１の化合物に対
して約10〜約200重量倍程度の範囲が例示される。反応
終了後、反応生成物をカラムクロマトグラフイーのごと
き手段で精製するか、又は再結晶のような手段で精製し
て本発明の式（１）−２の化合物が好純度、好収率で得
られる。

以上述べた如くして製造される前記式（１）−２の化合
物は、例えば下記反応式に示したようにして、エイズの
治療薬として使用できる３′−アジド−３′−デオキシ
チミジンに誘導することができる。

式（Ａ）の化合物の製造方法を上記反応式に従って、以
下に説明する。

まず、式（１）−２の化合物から式（ｘ）の化合物を製
造するには、式（１）−２の化合物を、例えば塩酸のご
とき酸で加水分解反応させて式（Ｘ）の化合物を形成せ
しめる。次に式（Ｙ）の化合物をトリチルクロリドと反
応させて式（Ｙ）のトリチル誘導体を合成する。そし
て、該式（Ｙ）の化合物をメシルクロリドでメシル化
し、次いでソジウムアジドでアジド化させて式（Ｚ）の
化合物に誘導する。更に該式（Ｚ）の化合物を塩酸の如
き酸で処理して脱トリチル化反応させることにより、式
（Ａ）の化合物を合成することができる。

（実施例） 以下に本発明の式（１）の化合物の製造方法を実施例を
挙げて説明する。

実施例１ トリ−Ｏ−アセチルキシロシルチミン［式（４）］の合
成［工程（ａ）］ フラスコにテトラアセチルキシロフラノース8.4g（30ミ
リモル）、ビス（トリメチルシリル）チミン8.7g（32ミ
リモル）および1,2−ジクロルエタン249mlを仕込み、撹
拌しながら溶解させ、この中に1,2−ジクロルエタン30m
lに無水塩化第二錫3.7ml（31ミリモル）を溶解した溶解
を滴下しながら加え、22℃で５時間反応させた。反応終
了後、反応液にクロロホルム300mlを加え、飽和炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（クロロホルム：メタノール＝100:1）にかけて精
製して標記化合物を10.0g得た。収率;99％。

▲［α］²² _D▼＝＋20.3°（Ｃ＝0.22,CHCl₃） 実施例２ １−β−Ｄ−キシロフラノシルチミン［式（３）］の合
成［工程（ｂ）］ フラスコに式（４）のトリ−Ｏ−アセチルキシロシルチ
ミン1.38g（3.59ミリモル）及び無水エタノール50mlを
仕込み、溶解させた後、金属ナトリウムの細片を触媒量
加え１時間還流した。反応終了後、イオン交換樹脂（am
berlitIR-120）で中和してから濾過し、濾液を濃縮し、
濃縮液にエチルアルコール：エーテル（1:1）を加え再
結晶を行って、標記化合物を0.19gを得た。

収率;98％，融点;159.0℃ ▲［α］²² _D▼＝−34.21°（Ｃ＝0.18,CH₃OH） 実施例３ １−（３′,5′−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−キシ
ロフラノシル）チミン［式（２）］の合成［工程
（Ｃ）］ フラスコに式（３）の１−β−Ｄ−キシロフラノシルチ
ミン0.19g（3.53ミリモル）、アセトン50mlおよびｐ−
トルエンスルホン酸260mgを仕込み、室温で２時間撹拌
した。反応終了後、水酸化バリウム0.44gで中和し、濾
過した後濃縮した。濃縮液をクロロホルムに溶解し、更
にエーテルを加えて結晶体の標記化合物を0.98g得た。

収率;93％、融点;173.1℃ ▲［α］²² _D▼＝−27.88°（Ｃ＝0.33,CHCl₃） 実施例４ １−（２′−Ｏ−フエノキシチオカルボニル−β−Ｄ−
キシロフラノシル）チミン［式（１）−１］の合成［工
程（ｄ）］ 式（２）の１−（３′,5′−Ｏ−イソプロピリデン−β
−Ｄ−キシロフラノシル）チミン式（２）100mg（0.34
ミリモル）を無水アセトニトリル10ml中に撹拌しながら
加え、さらにクロロチオノ炭酸フエニル64mg（0.37ミリ
モル）と４−ジメチルアミノピリジン84mg（0.69ミリモ
ル）を加えてから、室温で２時間撹拌した。反応終了
後、酢酸エチル10ml＋水10mlで分配抽出し、有機層を十
分冷却してから冷1-NH₄Cl／H₂O、飽和炭酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水溶液で順次洗浄を行った。硫酸ナトリ
ウムを加え、一晩放置した後、濾過し、濃縮して標記化
合物を125mg得た。

収率;85.9％ ▲［α］²² _D▼＝＋3.0°（Ｃ＝0.3 CHCl₃） 実施例５ １−（２′−デオキシ−３′,5′−Ｏ−イソプロピリデ
ン−β−Ｄ−キシロフラノシル）チミン［式（１）−
２］の合成 デシケーターで減圧乾燥した式（１）−１の１−（２′
−Ｏ−フエノキシチオカルボニル−３′,5′−Ｏ−イソ
プロピリデン−β−Ｄ−キシロフラノシル）チミン125m
gに蒸留トルエン20mlを加えて溶解し、アゾビスイソブ
チルニトリル11mg（0.07ミリモル）とｎ−トリブチルチ
ンヒドライド29mg（1.0ミリモル）を加えた。20分間窒
素ガス気流下に75℃に加熱し還流した。反応終了後、濃
縮し、シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム：酢酸エチル＝1:1）にかけ精製した。
回収したフラクションを濃縮したものに酢酸エチル：エ
ーテル＝1:1を加えて、一晩放置して結晶体の標記化合
物を70mg得た。

収率;91％、融点;168.5℃ ▲［α］²³ _D▼＝＋18.09（Ｃ＝0.52、CHCl₃） （発明の効果） 本発明は、エイズの治療薬として使用されている３′−
アジド−３′−デオキシチミジンの合成中間体として有
用な従来の文献に未載の新規化合物である下記式（１） 式中、Ｒは水素原子又は を示す、 で表されるチミン誘導体を提供するものである。

従来、３′−アジド−３′−デオキシチミジンを製造す
る方法においては、出発原料として入手困難で高価なチ
ミジンを原料としているため３′−アジド−３′−デオ
キシチミジンが極めて高価なものになっていた。しかし
ながら、本発明によれば、上記式（１）の化合物を合成
中間体とすることにより、該式（Ａ）の化合物を安価に
製造することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式 で表されるチミン誘導体。