KR101551779B1 - 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈) 제조방법 - Google Patents

2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈) 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101551779B1
KR101551779B1 KR1020107009760A KR20107009760A KR101551779B1 KR 101551779 B1 KR101551779 B1 KR 101551779B1 KR 1020107009760 A KR1020107009760 A KR 1020107009760A KR 20107009760 A KR20107009760 A KR 20107009760A KR 101551779 B1 KR101551779 B1 KR 101551779B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
catalyst
salts
solvent
Prior art date
Application number
KR1020107009760A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100064387A (ko
Inventor
올리버 융만
노르베르트 크라우트
Original Assignee
시락 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39496166&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101551779(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 시락 아게 filed Critical 시락 아게
Publication of KR20100064387A publication Critical patent/KR20100064387A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101551779B1 publication Critical patent/KR101551779B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

화학식 (I)의 화합물 제공 단계,
Figure 112010028453007-pct00010

여기서, R은 그 자체는 공지된 제거가능한 치환체; R1은 제거가능한 치환체이고;
화학식 (II)의 실릴화 염기 제공 단계,
Figure 112010028453007-pct00011

여기서,
R2는 보호기, 바람직하게는 트리메틸실릴 (TMS)-잔기이고;
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물을 적합한 무수용매에서 적합한 촉매 존재하에서 반응하는 단계, 및
수득 화합물에서 치환체 R을 제거하여 화합물 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈)을 수득하는 단계에 의한, 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈) 제조방법에 있어서, 상기 촉매는 지방족 술폰산 염 또는 강 무기산 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈) 제조방법.

Description

2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈) 제조방법{Method of producing 2'-deoxy-5-azacytidine (Decitabine)}
본 발명은 글리코시드 주게, 바람직하게는 블록 단당류의 1-할로겐 유도체 또는 이미데이트 바람직하게는 트리클로로메틸 유도체, 또는 티오-알킬 유도체 및 선택된 실릴화 염기를 선택된 촉매 존재에서 반응시켜 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
데시타빈은 뉴클레오시드이며 공지된 약학적 활성 화합물이다. 미국특허 제3,817,980에서는, 해당 뉴클레오시드 염기를 실릴화하고, 실릴화 염기를 선택된 촉매 존재에서 글리코실 주게, 바람직하게는 블록 단당류의 1-할로겐 유도체와 반응시켜 뉴클레오시드를 합성하는 것이 공지되어 있다. 사용 촉매는, 예를들면 SnCl4, TiCl4, ZnCl2, BF3-에테르염, AlCl3 및 SbCl5에서 선택된다.
주요한 단점으로는 이들 촉매들은 가수분해에 취약하여 HCl과 같은 자극적 가수분해 산물을 생성하고/거나 불용성 산화물 (TiO2, SnO2)을 형성하고, 이들은 반응 생성물로부터 제거하기 어렵다는 것이다. 이들 촉매들은 특히 대량 생산 규모에서 취급하기 어렵다.
US-A-4 082 911에서 실릴화 뉴클레오시드 염기 및 보호된 당 유도체와의 유사 반응을 언급하고, 강 유기산의 트리알킬실릴 에스테르 예를들면 트리메틸실릴-트리플루오로메탄술폰산염을 촉매로 사용하는 것을 제안하고 있다. US-A-4 209 613에서는, 강 유기산의 트리알킬실릴 에스테르, 예를들면 트리메틸실릴-트리플루오로메탄술폰산염이 유리산 및 적당한 몰 함량으로 존재하는 실릴화제 예를들면 트리알킬클로로실란의 반응으로 동일 반응계 형성되는 단일-단계 공정을 이용하여 US-A-4 082 911에 개시된 방법의 개선을 제안하고 있다. 트리알킬클로로실란과 같은 실릴화제는 반응성이 매우 강하고 신속하게 반응하여 반응 혼합물에 존재하는 유리산의 트리알킬실릴 에스테르를 형성한다.
1-할로 단당류 유도체는 실릴화 또는 알킬화 5-아자시토신과 촉매로써 염 존재에서 반응할 수 있다는 것을 확인하였고, 이때 상기 촉매는 지방족 술폰산의 염, 예를 들면 트리플루오로메탄 술폰산염, 또는 강 무기산의 염, 예를 들면 과염소산염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
촉매로써 에스테르 화합물을 이용할 필요가 없다. 이러한 방법은 본 발명에서 기재된 바와 같이 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈) 제조를 매우 단순화시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 촉매를 이용하여, 예를 들면 최소한 1:2의 선택도와 같이 베타-이성질체 (β-이성질체)에 대한 선택도를 개선시킬 수 있다. 반응 생성물의 약 4분의 3이 베타 이성질체가 되도록 본 발명의 반응이 구현될 수 있고, 특정 반응 조건에 따라서는 알파 대 베타 이성질체 비율은 12:88이 얻어졌다. 또한, 본 발명에 의하면, 반응 수율은 최종 미정제 반응혼합물에 존재하는 총 아노머 함량에 대하여 계산될 때 95% 초과이며 통상 97-99% 범위 내로 얻어진다.
본 발명에 의해 사용되는 유형의 촉매는 수성 조건에서 안정하고, 취급이 용이하고, 자극적 가수분해 산물을 생성하지 않으며, 용이하게 제거될 수 있다. 또한, 소망하는 아노머를 얻기 위한 반응 선택도, 즉 알파/베타 아노머의 비율 및 최종 수율이 상당히 개선된다.
본 발명은 청구범위에서 정의된다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 (블록 단당류 유도체)을 제공하고,
Figure 112010028453007-pct00001
여기서,
R은 그 자체는 공지된 제거가능한 치환체 (보호기), 바람직하게는 (C1-C8)알킬카보닐, 또는 선택적으로 치환된 페닐카보닐, 또는 선택적으로 치환된 벤질카보닐이고;
R1은 제거가능한 치환체, 바람직하게는 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬, 불소, 바람직하게는 염소, 또는 이미데이트, 바람직하게는 트리클로로메틸 이미데이트, 또는 티오-알킬 유도체, 바람직하게는 -S-메틸이고;
화학식 (II)의 실릴화 염기을 더욱 제공하고,
Figure 112010028453007-pct00002
여기서,
R2는 보호기, 바람직하게는 트리메틸실릴 (TMS)-잔기이고;
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물을 적합한 무수용매에서 적합한 촉매 존재하에서 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하고,
Figure 112010028453007-pct00003
;
치환체 R을 제거하여 화합물 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈)을 수득하는, 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈) 제조방법에 있어서, 상기 촉매는 지방족 술폰산 염 또는 강 무기산 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 소망하는 선택도를 얻을 수 있는, 바람직하게는 베타-이성질체 (β-이성질체)가 우월한, 바람직하게는 최소한 1:2 비율인, 및 바람직하게는 반응 수율의 약 4분의 3이 베타 이성질체로 얻어지는, 본 발명의 촉매를 사용하는 화학식 (III)의 화합물 제조방법에 관한 것이다.
상기 반응에서 사용되는 촉매가 지방족 술폰산의 염인 경우, 상기 촉매는 바람직하게는 메틸술폰산염(메실레이트) 또는 에틸술폰산염, 또는 불화 지방족 술폰산염 예를들면 트리플루오로메탄-술폰산, 펜타플루오로에틸-술폰산 또는 헵타플루오로프로필-술폰산의 염이다.
상기 반응에서 사용되는 촉매가 강 무기산의 염인 경우, 상기 촉매는 강 무기산의 염으로 본원에서 정의되는 양이온 및 비-친핵성 음이온으로 이루어진 염이다. 상기 비-친핵성 음이온은 용액에서 상기 양이온과 복합체를 형성하지 않는다. 바람직하게는 상기 강 무기산의 염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: MBPh4, MB(Me)4, MPF6, MBF4, MClO4, MBrO4, MJO4, M2SO4, MNO3, 및 M3PO4 (M = 금속 양이온; F = 불소; Cl = 염소; Br = 브롬; B = 보론; Ph = 페닐; Me = 메틸; P = 인; J = 요오드). 바람직하게는 MBPh4, MB(Me)4, MPF6, MBF4, MClO4, MBrO4, MJO4이고, 가장 바람직하게는 과염소산염 (MClO4) 및 불화붕소산염 (MBF4)이다. 가장 바람직하게는 M =리튬인 염이다.
이들 염들 중에서 바람직한 것은 메틸술폰산염 (메실레이트), 트리플루오로메탄술폰산염 및 과염소산염이다.
바람직한 지방족 술폰산염, 불화 지방족 술폰산염 및 강 무기산 염은 알카리염 및 알칼리 토류 염이며, 바람직하게는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘염이다. 바람직하게는 리튬염이며, 바람직하게는 리튬 메틸술폰산 (리튬 메실레이트), 리튬-트리플루오로메탄술폰산염(LiOTf, 리튬-트리플레이트), 리튬 과염산염, 및 리튬 불화붕소산염이다. 또한 기타 염, 예를들면 Sc(OTf)3와 같은 스칸듐 염, Zn(OTf)2와 같은 아연염, Cu(OTf)2와 같은 구리염도 사용될 수 있다. 그러나, 리튬염 및 특히 LiOTf이 바람직하다.
본 발명에 의한 반응을 수행하기 위한 바람직한 용매는 유기용매이며 예를들면 벤젠, 톨루엔, 자일롤, 또는 염소화 용매 예를들면 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠 또는 아세토니트릴 및/또는 프로필렌 카보네이트 및/또는 연관 용매이다. 바람직하게는 톨루엔 및 염소화 용매이다. 바람직하게는, 염소화 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠 및/또는 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 용매에서 리튬-트리플루오로메탄술폰산염(LiOTf)을 사용하는 것이다. 각 용매 또는 용매 혼합물은 베타-이성질체 (β-이성질체)에 대하여 상이한 선택도를 보인다. 베타-이성질체가 우월한 선택도를 달성하기 위하여 본 분야 전문가들은 촉매 및/또는 용매 또는 용매 혼합물을 최적화할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 글리코시드 주게 화합물이다. 화학식 (I)의 화합물 제조는 그 자체가 공지된 것이다.
제거가능한 치환체 R은 바람직하게는 (C1-C4)알킬카보닐, 또는 선택적으로 치환된 페닐카보닐 예를들면 페닐카보닐, 톨릴카보닐, 자일릴카보닐 또는 벤질카보닐; 바람직하게는 아세틸 또는 p-클로로-페닐카보닐이다.
제거가능한 치환체 R1은 바람직하게는 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬, 불소, 바람직하게는 염소, 또는 이미데이트, 바람직하게는 트리클로로메틸 이미데이트 [-NH-(O)C-CCl3], 또는 티오-알킬 유도체, 바람직하게는 -S-메틸이다.
화학식 (II)의 화합물 및 제조방법은 공지된 것이다. 바람직하게는 화합물은 유리 염기 및 트리메틸클로로실란 또는 헥사메틸디실라잔과 반응하여 제조된다.
화학식 (I) 및 (II) 화합물들이 함께 반응될 때, 반응온도는 대략 0℃ 내지 약 90℃ 범위이고, 바람직하게는 거의 실온이며, 성분들은 약 동일 몰 함량 또는 화학식 (II) 화합물의 과량으로 반응된다. 촉매는 바람직하게는 두 반응 성분들의 총 몰에 대하여 계산될 때 약 10 몰-% 내지 100 몰-% 농도로 사용된다. 본 분야 전문가들은 성분들의 몰 비율을 최적화할 수 있다.
화학식 (III) 화합물로부터 치환체 R을 제거하기 위하여 유리 수산기를 함유한, 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈)을 수득하기 위하여 공지 방법이 적용된다. 바람직하게는, 예를들면 암모니아의 알콜성 용액 또는 알콜레이트에서 처리되어 치환체 R이 제거되나; 기타 공지 방법들이 사용될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1
(A) 5-아자시토신 (20g, 178.4mmol), 황산암모늄 (2.4g, 18.16mmol), 및 헥사메틸디실라잔 (160g, 991.3mmol)의 혼합물은 맑은 용액이 얻어질 때까지 환류 가열되었다. 과잉 헥사메틸디실라잔은 진공중 60℃에서 제거되었다.
(B) 264g의 디클로로메탄, 이어 리튬 트리플루오로메탄 술폰산염(27.84g, 178.4mmol) 및 "클로로 당" C-137 : l-클로로-3,5-디-o-p-클로로벤조일-2-데옥시-α-D-리보푸라노스 [76.67g, 178.4mmol, 화학식 (I)의 화합물에 해당]들이 단계 (A)에서 얻어진 잔류물에 첨가되었다.
(C) 혼합물은 주위 온도 (20-25℃)에서 4시간 교반되었다. 반응 결과 합쳐진 아노머는 99.2% 수득, 선택도는 알파/베타 27/73이다.
(D) 이후 용매는 진공중 40℃에서 제거되었고 수득 잔류물은 60g 초산에틸에 용해되었다. 용액은 220g의 수성 탄산수소나트륨 (2.5% 중량% 용액), 174g 초산에틸, 36g 시클로헥산 및 70g 아세토니트릴의 혼합물에 30℃에서 적가되었고, 얻어진 반응혼합물은 0℃로 냉각되고 3시간 교반되었다. 블록 (보호된) 아미노트리아진 침전물은 여과되었고, 물 및 마지막으로 아세토니트릴 및 초산에틸 (1:1) 혼합물로 세척되었다.
합쳐진 아노머들 총 79.2g (87.8%) 수득; 알파/베타 비율 31:69. 반응식 1은 화학 반응 경로를 보인다.
실시예 2: 실시예 1에서 얻어진 화학식 (III)에 해당되는 화합물은 공지된 방법으로 암모니아의 알콜성 용액으로 더욱 처리되어 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈)은 실질적으로 정량적 수율로 수득된다.
반응식 1:
Figure 112010028453007-pct00004
실시예 3: 리튬 트리플루오로메탄 술폰산염 대신 1.0 당량의 리튬 메실레이트가 사용되어 실시예 1이 반복되었다.
단계(C) 이후 반응 수율: 합쳐진 아노머들 95.2%, 선택도 알파/베타 60:40.
단계 (D) 완료 이후 총 반응 수율: 합쳐진 아노머들 85.2%, 알파/베타 비율 63:37.
실시예 4: 리튬 트리플루오로메탄 술폰산염 대신 1.0 당량의 리튬 과염소산염이 사용되어 실시예 1이 반복되었다.
단계(C) 이후 반응 수율: 합쳐진 아노머들 99.4%, 선택도 알파/베타 37:63.
단계 (D) 완료 이후 총 반응 수율: 합쳐진 아노머들 85.2%, 알파/베타 비율 36:64.
실시예 5: 리튬 트리플루오로메탄 술폰산염 대신 1.0 당량의 리튬 불화붕소산염이 사용되어 실시예 1이 반복되었다.
단계(C) 이후 반응 수율: 합쳐진 아노머들 94.5%, 선택도 알파/베타 59:41.
단계 (D) 완료 이후 총 반응 수율: 합쳐진 아노머들 47.9%, 알파/베타 비율 70:30.
실시예 6: 리튬 트리플루오로메탄 술폰산염 대신 1.0 당량의 나트륨 트리플루오로메탄 술폰산염이 사용되어 실시예 1이 반복되었다.
단계(C) 이후 반응 수율: 합쳐진 아노머들 99.2%, 선택도 알파/베타 40:60.
단계 (D) 완료 이후 총 반응 수율: 합쳐진 아노머들 80.7%, 알파/베타 비율 40:60.
실시예 7: 리튬 트리플루오로메탄 술폰산염 대신 1.0 당량의 칼륨 트리플루오로메탄 술폰산염이 사용되어 실시예 1이 반복되었다.
단계(C) 이후 반응 수율: 합쳐진 아노머들 99.0%, 선택도 알파/베타 44:56.
단계 (D) 완료 이후 총 반응 수율: 합쳐진 아노머들 79.9%, 알파/베타 비율 46:54.
실시예 8: 리튬 트리플루오로메탄 술폰산염 대신 1.0 당량의 아연 트리플루오로메탄 술폰산염이 사용되어 실시예 1이 반복되었다 [단계 (D) 제외].
단계(C) 이후 반응 수율: 합쳐진 아노머들 96.0%, 선택도 알파/베타 54:46.
실시예 9: 용매로써 디클로로메탄 대신 동 부피의 톨루엔이 사용되어 실시예 1이 반복되었다.
단계(C) 이후 반응 수율: 합쳐진 아노머들 99.4%, 선택도 알파/베타 27:73.
단계 (D) 완료 이후 총 반응 수율: 합쳐진 아노머들 88.7%, 알파/베타 비율 31:69.
실시예 10: 용매로써 디클로로메탄 대신 동 부피의 아세토니트릴이 사용되어 실시예 1이 반복되었다.
단계(C) 이후 반응 수율: 합쳐진 아노머들 99.2%, 선택도 알파/베타 50:50.
단계 (D) 완료 이후 총 반응 수율: 합쳐진 아노머들 82.5%, 알파/베타 비율 52:48.
실시예 11
(A) 5-아자시토신 (0.5g, 4.46mmol, 1 당량), 황산암모늄 (40mg, 0.3mmol, 0.07 당량), 및 헥사메틸디실라잔 (4g, 24.8mmol, 5.6 당량)의 혼합물은 맑은 용액이 얻어질 때까지 환류 가열되었다. 과잉 헥사메틸디실라잔은 진공중 60℃에서 제거되었다.
(B) 10ml의 디클로로메탄에 이어, 리튬 트리플루오로메탄-술폰산염(0.33g, 2.11mmol; 0.47 당량(당량)) 및 "클로로 당" C-137 : l-클로로-3,5-디-O-p-클로로벤조일-2-데옥시-알파-D-리보푸라노스 [0.73g, 1.70mmol, 0.38 당량; 화학식 (I)의 화합물에 해당]들이 단계 (A)에서 얻어진 잔류물에 첨가되었다. 혼합물은 주위 온도 (20-25℃)에서 4시간 교반되었다. 반응 결과 합쳐진 아노머는 99.1% 수득, 알파/베타 = 16/84.
실시예 12: 리튬 트리플루오로메탄 술폰산염 대신 0.47 당량의 구리 트리플루오로메탄 술폰산염이 사용되어 실시예 11이 반복되었다.
단계 (B) 이후 반응 수율: 합쳐진 아노머들 98.0%, 선택도 알파/베타 42:58.
실시예 13: 리튬 트리플루오로메탄 술폰산염 대신 0.47 당량의 스칸듐 트리플루오로메탄 술폰산염이 사용되어 실시예 11이 반복되었다.
단계 (B) 이후 반응 수율: 합쳐진 아노머들 88.0%, 선택도 알파/베타 43:57.
실시예 14: 리튬 트리플루오로메탄 술폰산염 대신 0.47 당량의 마그네슘 트리플루오로메탄 술폰산염이 사용되어 실시예 11이 반복되었다.
단계 (B) 이후 반응 수율: 합쳐진 아노머들 89.0%, 선택도 알파/베타 58:42.
실시예 15: 용매로써 디클로로메탄 대신 동일 부피의 아세토니트릴이 사용되어 실시예 11이 반복되었다.
단계 (B) 이후 반응 수율: 합쳐진 아노머들 97.6%, 선택도 알파/베타 39:61.
실시예 16: 용매로써 디클로로메탄 대신 동일 부피의 클로로벤젠이 사용되어 실시예 11이 반복되었다.
단계 (B) 이후 반응 수율: 합쳐진 아노머들 96.2%, 선택도 알파/베타 26:74.
실시예 17: 용매로써 디클로로메탄 대신 동일 부피의 프로필렌카보네이트가 사용되어 실시예 11이 반복되었다.
단계 (B) 이후 반응 수율: 합쳐진 아노머들 96.8%, 선택도 알파/베타 42:58.
실시예 18: 용매로써 순수 디클로로메탄 10ml 대신 디클로로메탄 10ml 및 자일렌 3.5ml의 혼합물이 사용되어 실시예 11이 반복되었다.
단계 (B) 이후 반응 수율: 합쳐진 아노머들 93.3%, 선택도 알파/베타 27:73.
실시예 19
(A) 5-아자시토신 (0.5g, 4.46mmol, 1 당량), 황산암모늄 (40mg, 0.3mmol, 0.07 당량), 및 헥사메틸디실라잔 (4g, 24.8mmol, 5.6 당량)의 혼합물은 맑은 용액이 얻어질 때까지 환류 가열되었다.
(B) 10ml의 1,2-디클로로벤젠에 이어, 리튬 트리플루오로메탄-술폰산염(0.33g, 2.11mmol; 0.47 당량(당량)) 및 "클로로 당" C-137 : l-클로로-3,5-디-O-p-클로로벤조일-2-데옥시-알파-D-리보푸라노스 [1.15g, 2.68mmol, 0.60 당량; 화학식 (I)의 화합물에 해당]들이 단계 (A)에서 얻어진 잔류물에 첨가되었다. 혼합물은 주위 온도 (20-25℃)에서 4시간 교반되었다.
반응 결과 합쳐진 아노머는 91.2% 수득, 알파/베타 = 27/73.
실시예 20: 용매로써 1,2-디클로로벤젠 대신 동일 부피의 1,2-디클로로에탄을 사용하여 실시예 19가 반복되었다.
단계 (B) 이후 반응 수율: 합쳐진 아노머들 93.4%, 선택도 알파/베타 27:73.
실시예 21
(A) 5-아자시토신 (0.5g, 4.46mmol, 1 당량), 황산암모늄 (40mg, 0.3mmol, 0.07 당량), 및 헥사메틸디실라잔 (4g, 24.8mmol, 5.6 당량)의 혼합물은 맑은 용액이 얻어질 때까지 환류 가열되었다. 과잉 헥사메틸디실라잔은 진공중 60℃에서 제거되었다.
(B) 10ml의 디클로로메탄에 이어, 리튬 트리플루오로메탄-술폰산염(0.33g, 2.11mmol; 0.47 당량(당량)) 및 "클로로 당" C-137 : l-클로로-3,5-디-O-p-클로로벤조일-2-데옥시-알파-D-리보푸라노스 [0.38g, 0.88mmol, 0.20 당량; 화학식 (I)의 화합물에 해당]들이 단계 (A)에서 얻어진 잔류물에 첨가되었다. 혼합물은 주위 온도 (20-25℃)에서 4시간 교반되었다.
반응 결과 합쳐진 아노머는 99.3% 수득, 알파/베타 = 12/88.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 제공 단계,
    Figure 112015037069735-pct00005

    여기서,
    R은 (C1-C8)알킬카보닐, 선택적으로 치환된 페닐카보닐, 및 선택적으로 치환된 벤질카보닐로부터 선택되는 제거가능한 치환체이고;
    R1은 할로겐, 이미데이트, 및 티오-알킬 유도체로부터 선택되는 제거가능한 치환체이고;
    화학식 (II)의 실릴화 염기 제공 단계,
    Figure 112015037069735-pct00006

    여기서,
    R2는 트리메틸실릴 (TMS)-잔기인 보호기이고;
    화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물을 적합한 무수용매에서 적합한 촉매 존재하에서 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계,
    Figure 112015037069735-pct00007
    ; 및
    치환체 R을 제거하여 화합물 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈)을 수득하는 단계에 의한 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈) 제조방법으로서, 상기 촉매는 지방족 술폰산 염 및 불소화 지방족 술폰산 염을 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈) 제조방법.
  2. 화학식 (I)의 화합물 제공 단계,
    Figure 112015037069735-pct00008

    여기서,
    R은 (C1-C8)알킬카보닐, 선택적으로 치환된 페닐카보닐, 및 선택적으로 치환된 벤질카보닐로부터 선택되는 제거가능한 치환체이고;
    R1은 할로겐, 이미데이트, 및 티오-알킬 유도체로부터 선택되는 제거가능한 치환체이고;
    화학식 (II)의 실릴화 염기 제공 단계,
    Figure 112015037069735-pct00009

    여기서,
    R2는 트리메틸실릴 (TMS)-잔기인 보호기이고;
    화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물을 적합한 무수용매에서 적합한 촉매 존재하에서 반응시켜 제1항의 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계에 의한, 제1항의 화학식 (III)의 화합물 제조방법으로서, 상기 촉매는 지방족 술폰산 염 및 불소화 지방족 술폰산 염을 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제1항의 화학식 (III)의 화합물 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응에 사용되는 촉매는 메틸술폰산 또는 에틸술폰산의 염, 또는 트리플루오로메탄-술폰산, 펜타플루오로에틸-술폰산 또는 헵타플루오로프로필-술폰산의 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 촉매는 메틸술폰산염 및 트리플루오로메탄술폰산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 촉매는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 및 마그네슘염에서 선택되는, 알칼리의 염 또는 알칼리 토류의 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 촉매는 리튬 메틸술폰산 및 리튬-트리플루오로메탄술폰산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 촉매는 스칸듐염, 아연염, 및 구리염을 포함하는 염들에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 할로겐이 염소, 브롬, 및 불소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이미데이트가 트리클로로메틸 이미데이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 티오-알킬 유도체가 -S-메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응을 수행하기 위한 용매는 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌으로부터 선택되는 유기용매; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 및 클로로벤젠으로부터 선택되는 염소화 용매; 아세토니트릴; 및 프로필렌 카보네이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 반응을 수행하기 위한 용매는 톨루엔 및 자일렌으로부터 선택되는 유기용매; 및 상기 염소화 용매로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 촉매는 리튬-트리플루오로메탄술폰산염이며, 용매는 톨루엔 및 자일렌으로부터 선택되는 유기용매; 및 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1이상인 염소화 용매로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제거가능한 치환체 R은 (C1-C4)알킬카보닐, 페닐카보닐, 톨릴카보닐, 자일릴카보닐, 아세틸-페닐카보닐 및 p-클로로-페닐카보닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제거가능한 치환체 R1은 염소인 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020107009760A 2007-10-10 2008-10-10 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈) 제조방법 KR101551779B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07019826.2 2007-10-10
EP07019826A EP2050757A1 (en) 2007-10-10 2007-10-10 Method of producing 2' -deoxy-5-azacytidine (Decitabine)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100064387A KR20100064387A (ko) 2010-06-14
KR101551779B1 true KR101551779B1 (ko) 2015-09-09

Family

ID=39496166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107009760A KR101551779B1 (ko) 2007-10-10 2008-10-10 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈) 제조방법

Country Status (32)

Country Link
US (1) US20100222565A1 (ko)
EP (2) EP2050757A1 (ko)
JP (1) JP5453279B2 (ko)
KR (1) KR101551779B1 (ko)
CN (1) CN102037003B (ko)
AP (1) AP2719A (ko)
AU (1) AU2008309552B2 (ko)
BR (1) BRPI0818595B1 (ko)
CA (1) CA2703560C (ko)
CO (1) CO6270260A2 (ko)
CY (1) CY1116540T1 (ko)
DK (1) DK2201020T3 (ko)
EA (1) EA018924B1 (ko)
EC (1) ECSP10010091A (ko)
ES (1) ES2512591T3 (ko)
GT (1) GT201000076A (ko)
HK (1) HK1152312A1 (ko)
HN (1) HN2010000654A (ko)
HR (1) HRP20140856T1 (ko)
IL (1) IL204918A0 (ko)
MX (1) MX2010003887A (ko)
MY (1) MY150047A (ko)
NI (1) NI201000049A (ko)
NZ (1) NZ584373A (ko)
PL (1) PL2201020T3 (ko)
PT (1) PT2201020E (ko)
SI (1) SI2201020T1 (ko)
SV (1) SV2010003523A (ko)
UA (1) UA101482C2 (ko)
UY (1) UY31388A1 (ko)
WO (1) WO2009047313A2 (ko)
ZA (1) ZA201002517B (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2048151A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-15 Cilag AG Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base
US8586729B2 (en) * 2008-10-03 2013-11-19 Scinopharm Taiwan Ltd. Synthesis of decitabine
EP2424845A4 (en) * 2009-04-27 2014-03-05 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF DECITABIN
IT1399195B1 (it) * 2010-03-30 2013-04-11 Chemi Spa Processo per la sintesi di azacitidina e decitabina
CN101948493A (zh) * 2010-06-28 2011-01-19 江苏奥赛康药业有限公司 一种高纯度地西他滨的工业化生产方法
KR101241321B1 (ko) * 2010-08-05 2013-03-11 케이피엑스 라이프사이언스 주식회사 수율 및 순도가 개선된 데시타빈의 제조방법
CN102391338A (zh) * 2011-09-30 2012-03-28 重庆泰濠制药有限公司 一种地西他滨中间体粗品的纯化方法
CN104211743A (zh) * 2013-05-29 2014-12-17 南京工业大学 一种地西他宾的合成
CN103601768B (zh) * 2013-11-13 2015-09-30 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种阿米卡星的制备方法
US11376270B2 (en) 2015-12-03 2022-07-05 Epidestiny, Inc. Compositions containing decitabine, 5Azacytidine and tetrahydrouridine and uses thereof
CN109912672B (zh) * 2019-04-02 2021-07-27 江西师范大学 一种以邻炔基苯酚醚作为离去基的碱基糖苷化的方法
CN112209976B (zh) * 2019-07-10 2023-05-26 鲁南制药集团股份有限公司 一种地西他滨中间体化合物ⅴ
CN112209977B (zh) * 2019-07-10 2023-05-26 鲁南制药集团股份有限公司 一种地西他滨中间体化合物ⅵ

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016072A1 (en) 1994-11-17 1996-05-30 Eli Lilly And Company Process for purifying and isolating 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2012888C3 (de) * 1970-03-14 1981-04-02 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden
DE2508312A1 (de) * 1975-02-24 1976-09-02 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
DE2757365A1 (de) * 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
UA41261C2 (uk) * 1992-06-22 2001-09-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів
US5426183A (en) * 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
WO1995012593A1 (fr) * 1993-11-05 1995-05-11 The Noguchi Institute Derive de 5-0-pyrimidyle-2,3-didesoxy-1-thiofuranoside, procede de production et utilisation
AU7341896A (en) * 1995-11-02 1997-05-22 Chong Kun Dang Corporation Novel nucleoside derivatives and process for preparing the same
RU2439069C2 (ru) * 1998-08-12 2012-01-10 Гайлид Сайенсиз, Инк. Способ получения 1,3-оксатиолановых нуклеозидов

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016072A1 (en) 1994-11-17 1996-05-30 Eli Lilly And Company Process for purifying and isolating 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011518759A (ja) 2011-06-30
CY1116540T1 (el) 2017-03-15
PL2201020T3 (pl) 2014-12-31
IL204918A0 (en) 2010-11-30
ES2512591T3 (es) 2014-10-24
CO6270260A2 (es) 2011-04-20
EP2201020A2 (en) 2010-06-30
DK2201020T3 (da) 2014-10-13
HK1152312A1 (en) 2012-02-24
EA201070437A3 (ru) 2011-02-28
MX2010003887A (es) 2010-04-30
AU2008309552B2 (en) 2013-01-17
EP2201020B1 (en) 2014-07-16
NI201000049A (es) 2010-11-10
UA101482C2 (ru) 2013-04-10
CA2703560A1 (en) 2009-04-16
AP2010005226A0 (en) 2010-04-30
AP2719A (en) 2013-07-31
WO2009047313A3 (en) 2012-03-01
BRPI0818595B1 (pt) 2022-02-15
CN102037003A (zh) 2011-04-27
CN102037003B (zh) 2014-05-07
PT2201020E (pt) 2014-09-23
MY150047A (en) 2013-11-29
EA018924B1 (ru) 2013-11-29
KR20100064387A (ko) 2010-06-14
UY31388A1 (es) 2009-04-30
EP2050757A1 (en) 2009-04-22
AU2008309552A1 (en) 2009-04-16
CA2703560C (en) 2016-09-13
NZ584373A (en) 2011-08-26
EA201070437A2 (ru) 2010-08-30
HN2010000654A (es) 2012-12-03
GT201000076A (es) 2012-03-12
BRPI0818595A2 (pt) 2015-04-22
ECSP10010091A (es) 2010-06-29
JP5453279B2 (ja) 2014-03-26
ZA201002517B (en) 2012-07-25
SV2010003523A (es) 2011-01-25
HRP20140856T1 (hr) 2014-10-24
WO2009047313A2 (en) 2009-04-16
US20100222565A1 (en) 2010-09-02
SI2201020T1 (sl) 2014-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101551779B1 (ko) 2'-데옥시-5-아자시티딘 (데시타빈) 제조방법
KR101551778B1 (ko) 뉴클레오시드의 제조방법
US7038038B2 (en) Synthesis of 5-azacytidine
EP0260938B1 (en) Erythromycin a derivatives and method for preparing the same
US4209613A (en) Process for the preparation of nucleosides
PT98931B (pt) Processo para a ligacao de nucleosidos com uma ponte siloxano
JPH0121155B2 (ko)
EP0990651A1 (en) Process for producing 5-trifluoromethyluracil derivatives
TWI445713B (zh) 製造２’－去氧－５－氮雜胞苷（地西他賓（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ））之方法
JP5599078B2 (ja) アデノシンテトラホスフェート化合物の製造法
JP2003306495A (ja) 核酸誘導体の製造方法
JP2003335793A (ja) チオホルムイミデート基を脱離基に持つ新規糖供与体，およびその製造方法と新規糖供与体を用いるグリコシル化反応

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180816

Year of fee payment: 4