JP2003335793A - チオホルムイミデート基を脱離基に持つ新規糖供与体，およびその製造方法と新規糖供与体を用いるグリコシル化反応 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】糖供与体はグリコシル化反応に供され，オリゴ
糖，配糖体などの合成になくてはならない重要な糖誘導
体である。しかしながら，糖供与体の多くはその反応の
ため，安定性に乏しく長期間の保管に適さない。また，
安定性の高い糖供与体は反応性が低く，グリコシル化反
応が円滑に進行しないなどの問題が挙げられている。本
発明の課題は汎用性が高く，しかも長期間保管が可能な
糖供与体の提供と，その糖供与体を用いる汎用性が高い
グリコシル化反応の提供にある。 【解決手段】上記課題解決のため，触媒量のプロトン酸
あるいはルイス酸で活性化されるチオホルムイミデート
基を脱離基として有し，長期間保管が可能な塘供与体を
開発した。この糖供与体を用いることにより汎用性の高
いグリコシル化反応を可能にした。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はチオホルムイミデー
ト基を脱離基にもつ新規糖供与体，その製造方法，およ
びその糖供与体としての用途に関するもので，オリゴ
糖，配糖体などの合成に供するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年，生体内における糖鎖の重要性が明
らかになるにつれ，複雑なオリゴ糖鎖を効率よく合成す
るグリコシル化反応の研究が活発に行われている。これ
ら様々な複雑なオリゴ糖鎖の合成において最もよく利用
されている糖供与体は，トリクロロアセトイミデート
糖，チオグリコシド，フッ化糖，グリカール，スルホキ
シド糖，ｎ−ペンテニルグリコシドなどが知られてい
る。この中で特に，トリクロロアセトイミデート糖は反
応性のよい糖供与体として多方面で利用されている。し
かしながら，安定性に乏しく長期間の保存には適さない
こと，また，反応性の低い水酸基とのグリコシル化反応
が円滑に進行しない場合があることなどが問題点の一つ
とされていた。更に，複雑なオリゴ糖鎖を効率よく合成
するためにはいくつかの問題点を有しており，より汎用
性の高い糖供与体の開発が必要とされてきた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】以上の問題を解決する
ため，本発明者らは糖供与体の反応性と安定性を調節で
きる新規糖供与体であって，１つの脱離基の中に２つの
反応点を有すると考えられる新しい糖供与体の合成を目
指し，鋭意検討を重ねた。その結果，チオホルムイミデ
ート基を脱離基として有する新規糖供与体の合成に成功
した。そして，この化合物がグリコシル化反応に有用で
あることを見出し，本発明を完成するに至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち，本発明は下記
一般式１

【０００５】

【化１７】

【０００６】（式中，Ｒ^１は水酸基がそれぞれ独立に置
換基を有していてもよいアシル基，置換基を有していて
もよいベンジル基，アリル基，アルキルシリル基から選
ばれる保護基で保護されたグリコシル基，Ｒ^２はフェニ
ル基であって置換基を有していてもよく，Ｒ^３はアルキ
ル基，ベンジル基，フェニル基，アルキルチオ基，ベン
ジルチオ基，フェニルチオ基，アルキルアミノ基，ジア
ルキルアミノ基，ベンジルアミノ基，アルキル（ベンジ
ル）アミノ基，フェニルアミノ基，アルキル（フェニ
ル）アミノ基であって置換基を有していてもよい）で示
される新規チオホルムイミデート糖誘導体，その製造方
法，およびこの糖誘導体を糖供与体として用いるグリコ
シル化反応に関するものである。本発明の代表的な例と
して下記構造式２の糖誘導体を取り上げ，その製造法，
および糖供与体としての有用性を例示する。これは例示
であり，本発明を制限するものではない。

【０００７】

【化１８】

【０００８】（式中，Ｒ^２はフェニル基であって置換基
を有していてもよく，Ｒ^３はアルキル基，ベンジル基，
フェニル基，アルキルチオ基，ベンジルチオ基，フェニ
ルチオ基，アルキルアミノ基，ジアルキルアミノ基，ベ
ンジルアミノ基，アルキル（ベンジル）アミノ基，フェ
ニルアミノ基，アルキル（フェニル）アミノ基であって
置換基を有していてもよく，Ｒ^４はそれぞれ独立に置換
基を有していてもよいアシル基，ベンジル基，アリル
基，アルキルシリル基から選ばれる）上記構造式２のチ
オホルムイミデート糖は文献未載の新規物質であり，下
記反応式に従って合成することができる。

【０００９】

【化１９】

【００１０】（式中，Ｒ^２はフェニル基であって置換基
を有していてもよく，Ｒ^３はアルキル基，ベンジル基，
フェニル基，アルキルチオ基，ベンジルチオ基，フェニ
ルチオ基，アルキルアミノ基，ジアルキルアミノ基，ベ
ンジルアミノ基，アルキル（ベンジル）アミノ基，フェ
ニルアミノ基，アルキル（フェニル）アミノ基であって
置換基を有していてもよく，Ｒ^４はそれぞれ独立に置換
基を有していてもよいアシル基，ベンジル基，アリル
基，アルキルシリル基から選ばれ，Ｘはハロゲン，低級
アルキルスルホニル基，置換基を有していてもよいアリ
ールスルホニル基から選択される）

【００１１】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−置換−Ｄ−
グルコピラノース誘導体とフェニルイソチオシアネート
誘導体を反応させ，次いでベンジル誘導体を始めとする
Ｒ^３−Ｘで処理することにより本発明化合物である２，
３，４，６−テトラ−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコピラノ
シルチオホルムイミデート誘導体を得ることができる。
この反応は非プロトン性溶媒中，塩基存在下で進行す
る。使用しうる塩基としてはｎ−ブチルリチウム，リチ
ウムジイソプロピルアミド，リチウムビス（トリメチル
シリル）アミド，ナトリウムビス（トリメチルシリル）
アミド，カリウムビス（トリメチルシリル）アミド，ナ
トリウムハイドライド，カリウムハイドライドなどが挙
げられるが，カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
が特に好ましい。非プロトン性溶媒としてはジエチルエ
ーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，１，２−ジ
メチル−２−イミダゾリジノン，ジメチルアセトアミ
ド，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシドなど
が挙げられるが，テトラヒドロフランが特に好ましい。
反応温度は室温から−１００℃の間で選択されるが，第
一工程は−７８℃が好ましく，第二工程は０℃が好まし
い。通常，構造式２で示される２，３，４，６−テトラ
−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコピラノシルチオホルムイミ
デート誘導体は安定な結晶として単離される。その結晶
化溶媒としてはヘキサン，ヘプタン，酢酸エチル，テト
ラヒドロフラン，ジエチルエーテル，石油エーテル，あ
るいはこれらの混合溶媒を使用することができる。以上
のごとく構造式２で示される２，３，４，６−テトラ−
Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコピラノシルチオホルムイミデ
ート誘導体は合成，精製することができるが，これは例
示である。本発明の新規チオホルムイミデート糖誘導体
はこれに限定されず，２，３，４，６−テトラ−Ｏ−置
換−Ｄ−グルコース以外の糖を出発物質に用いれば，そ
れに対応するチオホルムイミデート糖誘導体が得られ
る。

【００１２】本発明の例示である構造式２のチオホルム
イミデート糖誘導体を糖供与体とする二糖類の合成法を
例示する。

【００１３】

【化２０】

【００１４】（式中，Ｒ^２はフェニル基であって置換基
を有していてもよく，Ｒ^３はアルキル基，ベンジル基，
フェニル基，アルキルチオ基，ベンジルチオ基，フェニ
ルチオ基，アルキルアミノ基，ジアルキルアミノ基，ベ
ンジルアミノ基，アルキル（ベンジル）アミノ基，フェ
ニルアミノ基，アルキル（フェニル）アミノ基であって
置換基を有していてもよく，Ｒ^４はそれぞれ独立に置換
基を有していてもよいアシル基，置換基を有していても
よいベンジル基，アリル基，アルキルシリル基から選ば
れ，Ｙはチオホルムイミデート基，ハロゲン，アリール
メルカプト基，アルキルメルカプト基，トリクロロアセ
トイミデート基，アルキルスルホキシド基，アルコキシ
基から選ばれる）上記反応は，本発明の例示である構造
式２のチオホルムイミデート糖誘導体を非プロトン性溶
媒中，触媒量のプロトン酸もしくは触媒量のルイス酸で
活性化させ，糖受容体とグリコシル化反応を行なう反応
である。使用しうるプロトン酸としてはメタンスルホン
酸，トリフルオロメタンスルホン酸，ハイドロジェンパ
ークロレート，ハイドロジェンテトラキス（ペンタフル
オ ラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート，二塩化ス
ズ−シルバーパークロレート，二塩化スズ−シルバーテ
トラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート，トリメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホナート，ボロント
リフルオリド・ジエチルエーテル錯体（ＢＦ_３・Ｅｔ_２
Ｏ）等が挙げられる。使用する触媒の量は１から１００
ｍｏｌ％程度の間で選択されるが，好ましくは５から２
０ｍｏｌ％程度である。使用しうる非プロトン性溶媒と
してはジクロロメタン，アセトニトリル，プロピオニト
リル，ピバロニトリル，ベンゾトリフルオリド，トルエ
ン，フルオロベンゼン，ｔ−ブチルメチルエーテル，ジ
エチルエーテル，ジメトキシエタン，テトラヒドロピラ
ン，ジイソプロピルエーテル，ジブチルエーテル，テト
ラヒドロフラン，あるいはこれらの混合溶媒などが挙げ
られる。また，添加剤としてＭＳ３Å，ＭＳ４Å，ＭＳ
５Å，Ｄｒｉｅｒｉｔｅなどを用いると収率の向上が見
られるが，特に用いることを限定しない。反応は室温か
ら−１００℃の間で適宜選択される。また，使用される
糖受容体はグルコースに制限されず，その結合様式は
１，６−結合に制限されない。

【００１５】

【実施例】以下に本発明の好ましい実施例を記載する
が，これは例示であり，本発明はこれに限定されるもの
ではない。

【００１６】

【実施例１】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル
−α−Ｄ−グルコピラノシル−ｐ−トリフルオロメチル
ベンジルチオ−ｐ−トリフルオロメチルフェニルホルム
イミデート

【００１７】

【化２１】

【００１８】以下の反応はアルゴン雰囲気下にて行なっ
た。文献既知化合物の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベ
ンゾイル−Ｄ−グルコピラノース５．００ｇ，８．３８
ｍｍｏｌをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し，−
７８℃にてカリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍ
Ｔｏｌｕｅｎｅ溶液，２０．１ｍｌ，１０．１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この溶液を−７８℃にて１時間撹拌した
後，ｐ−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネー
ト２．０６ｇ，１０．１ｍｍｏｌを含むテトラヒドロフ
ラン１０ｍｌを加え，−７８℃にて２時間撹拌した。続
いて，−７８℃にてｐ−トリフルオロメチルベンジルブ
ロミド２．２２ｇ，９．２９ｍｍｏｌを含むテトラヒド
ロフラン１０ｍｌを加え，０℃まで徐々に昇温させた。
反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し，塩化メ
チレンで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル，５：１）にて精製し，２，３，４，
６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル−ｐ−トリフルオロメチルベンジルチオ−ｐ−トリフ
ルオロメチルフェニルホルムイミデート６．８０ｇを得
た。収率は８５％（α：β＝９３：７）であった。これ
をヘキサン／酢酸エチルにより結晶化（４．０６ｇ，５
１％一次晶，α：β＝＞９５：５）させた。

【００１９】得られた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベ
ンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシル−ｐ−トリフルオ
ロメチルベンジルチオ−ｐ−トリフルオロメチルフェニ
ルホルムイミデートの主な物性を示す。 融点：１３８．９−１３９．４℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝４．
１１−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１
４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，
５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，１０．１，３．７Ｈｚ，
１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１０．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１０．１
Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２
Ｈ），６．９６（ｂｒ，１Ｈ，Ｈ−１），７．３１−
７．６３（ｍ，１８Ｈ），７．９１−８．０５（ｍ，８
Ｈ）

【００２０】

【実施例２】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−
α−Ｄ−グルコピラノシル−ｐ−トリフルオロメチルベ
ンジルチオ−ｐ−トリフルオロメチルフェニルホルムイ
ミデート

【００２１】

【化２２】

【００２２】以下の反応はアルゴン雰囲気下にて行なっ
た。カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍトルエ
ン溶液４．４４ｍｌ，２．２２ｍｍｏｌ）とテトラヒド
ロフラン２０ｍｌを混合し，文献既知化合物の２，３，
４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース
１．００ｇ，１．８５ｍｍｏｌを含むテトラヒドロフラ
ン５ｍｌを加え，−７８℃にて１時間撹拌した。続い
て，ｐ−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネー
ト０．４５ｇ，２．２２ｍｍｏｌを含むテトラヒドロフ
ラン５ｍｌを加え，−７８℃にて５時間撹拌した。反応
液にｐ−トリフルオロメチルベンジルブロミド０．５３
ｇ，２．２２ｍｍｏｌを含むテトラヒドロフラン３ｍｌ
を−７８℃にて加え，０℃まで徐々に昇温させた。この
反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し，塩化メ
チレンで抽出した。この有機層を水および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン／石
油エーテルにより結晶化させ２，３，４，６−テトラ−
Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル−ｐ−トリフ
ルオロメチルベンジルチオ−ｐ−トリフルオロメチルフ
ェニルホルムイミデート０．７８５ｇを得た（一次晶，
α：β＝＞９５：５）。収率は４７％であった。

【００２３】得られた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベ
ンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル−ｐ−トリフルオロ
メチルベンジルチオ−ｐ−トリフルオロメチルフェニル
ホルムイミデートの主な物性を以下に示す。 融点：１２３．１−１２３．８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．
６１−３．８２（ｍ，６Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１
４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１
Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．
５９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，
Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．
６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１
Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．
９１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｂ
ｒ，１Ｈ，Ｈ−１），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，
２Ｈ），７．１６−７．５１（ｍ，２６Ｈ）

【００２４】

【実施例３】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−
α−Ｄ−グルコピラノシル−ｐ−ニトロベンジルチオ−
ｐ−トリフルオロメチルフェニルホルムイミデート

【００２５】

【化２３】

【００２６】ｐ−トリフルオロメチルベンジルブロミド
０．５３ｇ，２．２２ｍｍｏｌの代わりにｐ−ニトロベ
ンジルブロミド０．４８ｇ，２．２２ｍｍｏｌを用い，
実施例２と同様の操作を行い，２，３，４，６−テトラ
−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル−ｐ−ニト
ロベンジルチオ−ｐ−トリフルオロメチルフェニルホル
ムイミデートを得た。

【００２７】得られた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベ
ンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル−ｐ−ニトロベンジ
ルチオ−ｐ−トリフルオロメチルフェニルホルムイミデ
ートの主な物性を以下に示す。 融点：１２３．８−１２４．４℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．
６３−３．７９（ｍ，６Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ：１
４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１
Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．
５８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，
２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），
４．８３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１
（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ，１
Ｈ，Ｈ−１），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２
Ｈ），７．１５−７．５２（ｍ，２４Ｈ），７．９８
（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）

【００２８】

【実施例４】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−
α−Ｄ−グルコピラノシル−ｐ−トリフルオロメチルベ
ンジルチオ−ｐ−ニトロフェニルホルムイミデート

【００２９】

【化２４】

【００３０】ｐ−トリフルオロメチルフェニルイソチオ
シアネート０．４５ｇ，２．２２ｍｍｏｌの代わりにｐ
−ニトロフェニルイソチオシアネート０．４０ｇ，２．
２２ｍｍｏｌを用い，実施例２と同様の操作を行い，
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グル
コピラノシル−ｐ−トリフルオロメチルベンジルチオ−
ｐ−ニトロフェニルホルムイミデートを得た。

【００３１】得られた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベ
ンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル−ｐ−トリフルオロ
メチルベンジルチオ−ｐ−ニトロフェニルホルムイミデ
ートの主な物性を以下に示す。 融点：９９．０−９９．８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．
６１−３．８３（ｍ，６Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１
４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１
Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．
５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，
２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），
４．８４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２
（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ，Ｊ
＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），６．８５（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．４４（ｍ，２４
Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）

【００３２】

【実施例５】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−
α−Ｄ−グルコピラノシル−ｐ−ニトロベンジルチオ−
ｐ−ニトロフェニルホルムイミデート

【００３３】

【化２５】

【００３４】ｐ−トリフルオロメチルベンジルブロミド
０．５３ｇ，２．２２ｍｍｏｌの代わりにｐ−ニトロベ
ンジルブロミド０．４８ｇ，２．２２ｍｍｏｌを，ｐ−
トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート０．４
５ｇ，２．２２ｍｍｏｌの代わりにｐ−ニトロフェニル
イソチオシアネート０．４０ｇ，２．２２ｍｍｏｌをそ
れぞれ用い，実施例２と同様の操作を行い，２，３，
４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノ
シル−ｐ−ニトロベンジルチオ−ｐ−ニトロフェニルホ
ルムイミデートを得た。

【００３５】得られた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベ
ンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル−ｐ−ニトロベンジ
ルチオ−ｐ−ニトロフェニルホルムイミデートの主な物
性を以下に示す。 融点：９６．６−９７．３℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．
６５−３．８１（ｍ，６Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１
４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１
Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．
５８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，
Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１２．
１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１
Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．
９３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｂ
ｒ，１Ｈ，Ｈ−１），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
２Ｈ），７．１７−７．４４（ｍ，２２Ｈ），７．９７
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，２Ｈ）

【００３６】

【実施例６】メチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル
−６−Ｏ−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−ベ
ンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α−Ｄ−グル
コピラノシドの合成

【００３７】

【化２６】

【００３８】以下の反応はアルゴン雰囲気下にて行なっ
た。モレキュラーシーブ５Å（１７８ｍｇ），２，３，
４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラ
ノシル−ｐ−トリフルオロメチルベンジルチオ−ｐ−ト
リフルオロメチルフェニルホルムイミデート５６．７ｍ
ｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，およびメチル２，３，４−ト
リ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシド２５．
０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌの塩化メチレン懸濁溶液２
ｍｌに，氷冷下，トリフルオロメタンスルホン酸（Ｔｆ
ＯＨ）０．４４ｍｇ，３．０μｍｏｌのトルエン溶液
０．１ｍｌを加えて氷冷下１時間撹拌した。反応液を飽
和重曹水でクエンチ，続いてセライトにて濾過し，塩化
メチレンで抽出した。有機層をあわせて飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減
圧濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（トルエン
／アセトニトリル，９：１）にて精製し，メチル２，
３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−（２’，
３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−
グルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシド５１．
４ｍｇを得た。収率は９６％であった。同様に，トリフ
ルオロメタンスルホン酸に代え，ハイドロジェンテトラ
キス（ペンタフルオロフェニル）ボレート［ＨＢ（Ｃ_６
Ｆ_５）_４］，トリフルオロメタンスルホン酸トリメチル
シリル（ＴＭＳＯＴｆ）を用いた場合，それぞれ９９
％，９６％の収率でメチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベン
ゾイル−６−Ｏ−（２’，３’，４’，６−テトラ−Ｏ
−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α．Ｄ−
グルコピラノシドを得た。以下に反応式を用いてこの結
果を示す。

【００３９】

【化２７】

【００４０】

【実施例７】メチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−
６−Ｏ−（２’，３’，４’，６−テトラ−Ｏ−ベンジ
ル−Ｄ−グルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシ
ドの合成 ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グ
ルコピラノシル−ｐ−トリフルオロメチルベンジルチオ
−ｐ−トリフルオロメチルフェニルホルムイミデートに
代えて２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ
−グルコピラノシル−ｐ−トリフルオロメチルベンジル
チオ−ｐ−トリフルオロメチルフェニルホルムイミデー
トを，メチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−
Ｄ−グルコピラノシドに代えてメチル２，３，４−トリ
−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシドを，トリフ
ルオロメタンスルホン酸に代えてハイドロジェンパーク
ロレート（ＨＣｌＯ_４），ハイドロジェンテトラキス
（ペンタフルオロフェニル）ボレート［ＨＢ（Ｃ
_６Ｆ_５）_４］を用いて実施例６と同様の操作を行い，メ
チル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−
（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ
−グルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシドを得
た。なお，この際，反応溶媒，触媒を選択することでグ
リコシド結合に選択性を与えることができた。以下に反
応式を用いてこの結果を示す。

【００４１】

【化２８】

【００４２】

【実施例８】エチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−
６−Ｏ−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−ベン
ゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１−チオ−β−
Ｄ−グルコピラノシド，２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジ
ル−６−Ｏ−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−
ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グ
ルコピラノシルフルオリド，メチル２，３，６−トリ−
Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（２’，３’，４’，６’−テ
トラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−
α−Ｄ−グルコピラノシドの合成 糖受容体としてメチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンゾイ
ル−α−Ｄ−グルコピラノシドに代えてエチル２，３，
４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピ
ラノシド，２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−
グルコピラノシルフルオリド，メチル２，３，６−トリ
−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシドをそれぞれ
用いて実施例６と同様の操作を行い，エチル２，３，４
−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（２’，３’，４’，
６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド，２，３，
４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（２’，３’，
４’，６’−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシルフルオリド，
メチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−
（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−
β−Ｄ−グルコピラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシ
ドをそれぞれ高い収率で得た。以下に反応式を用いてこ
の結果を示す。

【００４３】

【化２９】

【００４４】

【発明の効果】以上述べたように，本発明は複雑なオリ
ゴ糖鎖を得るのに有用な新規な糖供与体ｐ−トリフルオ
ロメチルベンジルチオ−ｐ−トリフルオロメチルフェニ
ルホルムイミデート糖，ならびにその誘導体の合成法を
提供するものである。これらの化合物は通常結晶として
単離され，室温でも長期間保存可能であり，取り扱い容
易な糖供与体である。また，これらの糖供与体はＲ^２，
Ｒ^３の置換基を選ぶことにより化合物の反応性および安
定性を調節することが可能である。さらに，脱離基の中
に活性化可能な反応点を２点有していることから，この
置換基を脱離基に有する糖供与体は糖鎖合成法に関して
新たな可能性を提供するものと考えられ，オリゴ糖のラ
イブラリーの豊富化に役立つことによって新しい医薬品
の開発をはじめとする生化学・医学・薬学分野への効果
がもたらされる。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記構造式 【化１】 （式中，Ｒ^１は水酸基がそれぞれ独立に置換基を有して
   いてもよいアシル基，ベンジル基，アリル基，アルキル
   シリル基から選ばれる保護基で保護されたグリコシル
   基，Ｒ^２はフェニル基であって置換基を有していてもよ
   く，Ｒ^３はアルキル基，ベンジル基，フェニル基，アル
   キルチオ基，ベンジルチオ基，フェニルチオ基，アルキ
   ルアミノ基，ジアルキルアミノ基，ベンジルアミノ基，
   アルキル（ベンジル）アミノ基，フェニルアミノ基，ア
   ルキル（フェニル）アミノ基であって置換基を有してい
   てもよい）で示される新規チオホルムイミデート糖誘導
   体。
2. 【請求項２】グリコシル基が２，３，４，６−テトラ−
   Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコピラノシル基である下記構造
   式 【化２】 （式中，Ｒ^２はフェニル基であって置換基を有していて
   もよく，Ｒ^３はアルキル基，ベンジル基，フェニル基，
   アルキルチオ基，ベンジルチオ基，フェニルチオ基，ア
   ルキルアミノ基，ジアルキルアミノ基，ベンジルアミノ
   基，アルキル（ベンジル）アミノ基，フェニルアミノ
   基，アルキル（フェニル）アミノ基であって置換基を有
   していてもよく，Ｒ^４はそれぞれ独立に置換基を有して
   いてもよいアシル基，ベンジル基，アリル基，トリアル
   キルシリル基から選択される）で示される請求項１記載
   の新規チオホルムイミデート糖誘導体。
3. 【請求項３】グリコシル基が２，３，４，６−テトラ−
   Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル基である下記
   構造式 【化３】 （式中，Ｂｎはベンジル基で，Ｒ^２はフェニル基であっ
   て置換基を有していてもよく，Ｒ^３はアルキル基，ベン
   ジル基，フェニル基，アルキルチオ基，ベンジルチオ
   基，フェニルチオ基，アルキルアミノ基，ジアルキルア
   ミノ基，ベンジルアミノ基，アルキル（ベンジル）アミ
   ノ基，フェニルアミノ基，アルキル（フェニル）アミノ
   基であって置換基を有していてもよい）で示される請求
   項１記載の新規チオホルムイミデート糖誘導体。
4. 【請求項４】グリコシル基が２，３，４，６−テトラ−
   Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシル基である下
   記構造式 【化４】 （式中，Ｂｚはベンゾイル基で，Ｒ^２はフェニル基であ
   って置換基を有していてもよく，Ｒ^３はアルキル基，ベ
   ンジル基，フェニル基，アルキルチオ基，ベンジルチオ
   基，フェニルチオ基，アルキルアミノ基，ジアルキルア
   ミノ基，ベンジルアミノ基，アルキル（ベンジル）アミ
   ノ基，フェニルアミノ基，アルキル（フェニル）アミノ
   基であって置換基を有していてもよい）で示される請求
   項１記載の新規チオホルムイミデート糖誘導体。
5. 【請求項５】下記構造式 【化５】 （式中，Ｒ^１は水酸基がそれぞれ独立に置換基を有して
   いてもよいアシル基，ベンジル基，アリル基，アルキル
   シリル基から選ばれる保護基で保護されたグリコシル基
   である）で示される糖誘導体に下記構造式 【化６】 （式中，Ｒ^２はフェニル基であって置換基を有していて
   もよい）で示されるフェニルイソチオシアナート誘導体
   を反応せしめ，次いで下記構造式 【化７】 （式中，Ｘはハロゲン，低級アルキルスルホニル基，置
   換基を有していてもよいアリールスルホニル基から選択
   され，Ｒ^３はアルキル基，ベンジル基，フェニル基，ア
   ルキルチオ基，ベンジルチオ基，フェニルチオ基，アル
   キルアミノ基，ジアルキルアミノ基，ベンジルアミノ
   基，アルキル（ベンジル）アミノ基，フェニルアミノ
   基，アルキル（フェニル）アミノ基であって置換基を有
   していてもよい）で示されるベンジル誘導体を反応せし
   めることを特徴とする下記構造式 【化８】 （式中，Ｒ^１は水酸基がそれぞれ独立に置換基を有して
   いてもよいアシル基，ベンジル基，アリル基，アルキル
   シリル基で保護されたグリコシル基で，Ｒ^２はフェニル
   基であって置換基を有していてもよく，Ｒ^３はアルキル
   基，ベンジル基，フェニル基，アルキルチオ基，ベンジ
   ルチオ基，フェニルチオ基，アルキルアミノ基，ジアル
   キルアミノ基，ベンジルアミノ基，アルキル（ベンジ
   ル）アミノ基，フェニルアミノ基，アルキル（フェニ
   ル）アミノ基であって置換基を有していてもよい）で示
   されるチオホルムイミデート糖誘導体の製造方法。
6. 【請求項６】下記構造式 【化９】 （式中，Ｒ^４はそれぞれ独立に置換基を有していてもよ
   いアシル基，ベンジル基，アリル基，トリアルキルシリ
   ル基から選択される）で示される２，３，４，６−テト
   ラ−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコピラノースに下記構造式 【化１０】 （式中，Ｒ^２はフェニル基であって置換基を有していて
   もよい）で示されるフェニルイソチオシアナート誘導体
   を反応せしめ，次いで下記構造式 【化１１】 （式中，Ｘはハロゲン，低級アルキルスルホニル基，置
   換基を有していてもよいアリールスルホニル基から選択
   され，Ｒ^３はアルキル基，ベンジル基，フェニル基，ア
   ルキルチオ基，ベンジルチオ基，フェニルチオ基，アル
   キルアミノ基，ジアルキルアミノ基，ベンジルアミノ
   基，アルキル（ベンジル）アミノ基，フェニルアミノ
   基，アルキル（フェニル）アミノ基であって置換基を有
   していてもよい）で示されるベンジル誘導体を反応せし
   めることを特徴とする下記構造式 【化１２】 （式中，Ｒ^２はフェニル基であって置換基を有していて
   もよく，Ｒ^３はアルキル基，ベンジル基，フェニル基，
   アルキルチオ基，ベンジルチオ基，フェニルチオ基，ア
   ルキルアミノ基，ジアルキルアミノ基，ベンジルアミノ
   基，アルキル（ベンジル）アミノ基，フェニルアミノ
   基，アルキル（フェニル）アミノ基であって置換基を有
   していてもよく，Ｒ^４はそれぞれ独立に置換基を有して
   いてもよいアシル基，ベンジル基，アリル基，アルキル
   シリル基から選ばれる）で示される２，３，４，６−テ
   トラ−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコピラノシルチオホルム
   イミデート誘導体の製造方法。
7. 【請求項７】プロトン酸あるいはルイス酸の存在下，下
   記構造式 【化１３】 （式中，Ｒ^２はフェニル基であって置換基を有していて
   もよく，Ｒ^３はアルキル基，ベンジル基，フェニル基，
   アルキルチオ基，ベンジルチオ基，フェニルチオ基，ア
   ルキルアミノ基，ジアルキルアミノ基，ベンジルアミノ
   基，アルキル（ベンジル）アミノ基，フェニルアミノ
   基，アルキル（フェニル）アミノ基であって置換基を有
   していてもよく，Ｒ^４はそれぞれ独立に置換基を有して
   いてもよいアシル基，ベンジル基，アリル基，アルキル
   シリル基から選ばれる）で示される２，３，４，６−テ
   トラ−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコピラノシルチオホルム
   イミデート誘導体に糖受容体を反応せしめることを特徴
   とする配糖体あるいは二糖類の製造方法。
8. 【請求項８】プロトン酸あるいはルイス酸の存在下，下
   記構造式 【化１４】 （式中，Ｒ^２はフェニル基であって置換基を有していて
   もよく，Ｒ^３はアルキル基，ベンジル基，フェニル基，
   アルキルチオ基，ベンジルチオ基，フェニルチオ基，ア
   ルキルアミノ基，ジアルキルアミノ基，ベンジルアミノ
   基，アルキル（ベンジル）アミノ基，フェニルアミノ
   基，アルキル（フェニル）アミノ基であって置換基を有
   していてもよく，Ｒ^４はそれぞれ独立に置換基を有して
   いてもよいアシル基，ベンジル基，アリル基，アルキル
   シリル基から選ばれる）で示される２，３，４，６−テ
   トラ−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコピラノシルチオホルム
   イミデート誘導体に，下記構造式 【化１５】 （式中，Ｒ^４はそれぞれ独立に置換基を有していてもよ
   いアシル基，ベンジル基，アリル基，アルキルシリル基
   から選ばれ，Ｙはチオホルムイミデート基，ハロゲン，
   アリールメルカプト基，アルキルメルカプト基，トリク
   ロロアセトイミデート基，アルキルスルホキシド基，ア
   ルコキシ基から選ばれる）で示される２，３，４−トリ
   −Ｏ−置換−Ｄ−グルコピラノシド誘導体を反応せし
   め，下記構造式 【化１６】 （式中，Ｒ^４はそれぞれ独立に置換基を有していてもよ
   いアシル基，置換基を有していてもよいベンジル基，ア
   リル基，アルキルシリル基から選ばれ，Ｙはチオホルム
   イミデート基，ハロゲン，アリールメルカプト基，アル
   キルメルカプト基，トリクロロアセトイミデート基，ア
   ルキルスルホキシド基，アルコキシ基から選ばれる）で
   示される二糖類の製造方法。