HU216840B - Alacsony hőmérsékleten végrehajtott eljárás alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-szulfonátok előállítására - Google Patents

Alacsony hőmérsékleten végrehajtott eljárás alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-szulfonátok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU216840B
HU216840B HU9301827A HU9301827A HU216840B HU 216840 B HU216840 B HU 216840B HU 9301827 A HU9301827 A HU 9301827A HU 9301827 A HU9301827 A HU 9301827A HU 216840 B HU216840 B HU 216840B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
process according
substituted
alpha
difluoro
alkylsulfonyl
Prior art date
Application number
HU9301827A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT64552A (en
HU9301827D0 (en
Inventor
Ta-Sen Chou
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25415642&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU216840(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Priority to HU9900471A priority Critical patent/HU9900471D0/hu
Publication of HU9301827D0 publication Critical patent/HU9301827D0/hu
Publication of HUT64552A publication Critical patent/HUT64552A/hu
Publication of HU216840B publication Critical patent/HU216840B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány tárgya sztereőszelektív eljárás a-anőmerben gazdag, (I)általánős képletű ribőfűranőzilszármazékők előállítására, ahől az a:banőmerarány 1:1-nél nagyőbb, és az általánős képletben minden egyes Xjelentése egymástól függetlenül hidrőxilcsőpőrt védőcsőpőrt, és Yjelentése adőtt esetben halőgénatőmmal helyettesített 1–7 széna őmősalkil-szűlfőnil-őxi- vagy adőtt esetben nitrőcsőpőrttal helyettesítettfenil-szűlfőnil-őxi-csőpőrt. A találmány szerinti eljárást azjellemzi, hőgy egy (II) általánős képletű laktőlt, ahől az általánősképletben X jelentése a fenti, inert őldószerben egy bázissal,célszerűen aminbázi sal reagáltatják, majd az elegy hőmérsékletét –40řC és –120 řC közötti értékre állítják, és az elegyhez egy megfelelőszűlfőnálóreagenst adagőlnak, azzal a feltétellel, hőgy amennyiben areagens ari -szűlfőnil-őxi-csőpőrt bevezetését eredményezi amőlekűlában, a reakcióelegyben szűlfőnálókatalizátőrt alkalmaznak. ŕ

Description

A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 216 840 Β
A találmány tárgya alacsony hőmérsékleten végrehajtott új eljárás 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-l-alfaszulfonátok előállítására, amelyek daganatellenes és vírusellenes szerek előállításában közbenső termékként alkalmazhatók.
A hatóanyag- és biokémiai kutatásokban széles körben vizsgálták a fluorszubsztitúció hatását, mivel ezzel a nukleozidok biológiai aktivitása megnövelhető, illetve kémiai vagy metabolikus stabilitásuk javítható. Úgy találták, hogy amennyiben egy bioaktív molekulában a hidrogénatomot fluoratommal helyettesítik, ez minimális szférikus változást okoz a vegyületek receptorokhoz vagy enzimekhez való kötődésében, ugyanakkor kiküszöböli a nukleozidok kémiai és enzimatikus instabilitását. A difluor-dezoxi-nukleozidokat jellemzően úgy állítják elő, hogy egy 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-szulfonát-vegyületet egy purin, vagy egy pirimidinnukleobázissal kapcsolnak.
A 4,526,988 számú amerikai szabadalmi leírásban leírták a hidroxilcsoporton védett l-metánszulfonil-2dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-származék előállítási eljárását, amelyet úgy végeznek, hogy 3,5-bisz(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-hidroxil-csoporton védett 2dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranózt diklór-metánban oldanak, majd metánszulfonil-kloriddal ekvimoláris mennyiség alkalmas savkötő szer használatával, amely lehet például trietil-amin, reagáltatnak körülbelül 25 °C hőmérsékleten, 3 órán át. A kapott vegyületet purinvagy pirimidinbázissal kapcsolják, és ily módon nukleozidok anomer keverékét állítják elő.
Ahhoz, hogy sztereoszelektív módon előállíthassák a β-monomer nukleozidokat SN2 helyettesítési reakcióval, szükséges, hogy α-anomerben gazdag ribofuranozilszulfonát közbenső terméket nyerjenek, és ezt alkalmazzák a fenti nukleozidszintézisben.
Ennek megfelelően a találmány tárgya szetereoszelektív eljárás α-anomerben gazdag, azaz 1:1-nél nagyobb α: β anomer arányú ribofuranozil-szulfonát közbenső termékek előállítására.
A találmány tárgya továbbá sztereoszelektív eljárás α-anomerben gazdag ribofuranozil-szulfonát-vegyületek előállítására, magas kitermeléssel.
A találmány tárgya sztereoszelektív, alacsony hőmérsékleten végrehajtott eljárás I általános képletű, aanomerben gazdag ribofuranozilszármazék előállítására, ahol az általános képletben
X jelentése egymástól függetlenül valamely hidroxilcsoport védőcsoport, és
Y jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenil-szulfoniloxi-csoport.
A találmány szerinti eljárás során a II általános képletű laktolt, ahol az általános képletben X jelentése a fent megadott, inért oldószerben egy bázissal reagáltatjuk, majd a hőmérsékletet -40 °C és -120 °C közötti értékre állítjuk be, és végül szulfonálószerrel reagáltatjuk.
A jelen leírásban valamennyi hőmérsékletértéket Celsius-fokban adunk meg, valamennyi arányt, százalékot és hasonlót tömegegységben, továbbá valamennyi keverékarányt térfogategységben adunk meg, ha csak ezt másképp nem jelöljük. Az anomerkeverékek arányát tömeg/tömeg arányban vagy százalékértékben fejezzük ki. A „xilol” elnevezés alatt valamennyi xilolizomert és ezek keverékét értjük. A „laktol” elnevezés alatt önmagában vagy más nevezőkkel kombinálva 2-dezoxi-2,2difluor-D-ribofuranózt értünk. A „halogénatom” elnevezés alatt önmagában vagy más nevezőkkel kombinálva klór-, jód-, fluor- vagy brómatomot értünk. Az „alkilcsoport” elnevezés alatt önmagában vagy más nevezőkkel kombinálva egyenes és elágazó szénláncú alifás szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek maximálisan 7 szénatomot tartalmaznak, és lehetnek például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, n-pentil-, η-hexil-, 3-metil-pentil-csoport és hasonló csoportok. A „szulfonát” vagy „szulfonil-oxi-csoport” elnevezés alatt önmagában vagy más nevezőkkel kombinálva a BSO3 általános képletű vegyületeket értjük, ahol az általános képletben B jelentése valamely alkilcsoport vagy arilcsoport. A „szubsztituált” elnevezés alatt önmagában vagy más nevezékkel kombinálva azt értjük, hogy a hidrogénatomot vagy egy szokásos molekularészt egy vagy több csoporttal helyettesítünk, amely csoportok szintén a fent megadottak. Az „anomerben gazdag” elnevezés alatt önmagában vagy más nevezékkel kombinálva olyan anomerkeveréket értünk, amelyben az adott anomer aránya nagyobb, mint 1:1, illetve ebbe beleértjük a gyakorlatilag tiszta anomert is.
A megfelelő kiindulási anyagként alkalmazott laktol előállítási eljárását a 4,965,374 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertették. A laktolt valamely bázissal, valamely inért oldószerben, szobahőmérsékleten reagáltatjuk.
Alkalmazható bázisok például az aminok, amelyek lehetnek például trimetil-amin, trietil-amin (Et3N), tripropil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin, dimetil-etil-amin, dietil-metil-amin, N-metil-morfolin, N,Ndimetil-benzilamin, l,8-diazabiciklo[4.3.0]undec-7én, l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én és ezek keverékei. Az aminbázis pKa-értéke előnyösen körülbelül 8-körülbelül 20 érték közötti, és ezt a bázist az alkalmazott laktol mennyiségére vonatkoztatva ekvimoláris menynyiségben, előnyösebben körülbelül 1,2 mólekvivalens-körülbelül 2 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
A reakcióban alkalmazott oldószer fagyáspontja előnyösen körülbelül -78 °C hőmérséklet alatti, és ez az oldószer lehet például toluol, aceton, diklór-metán, diglime (dietilénglikol-dimetil-éter), tetrahidrofurán, 1nitro-propán, 2-nitro-propán, diklór-fluor-metán, nitroetán, kloroform, freon és ezek keverékei. Legelőnyösebben alkalmazható oldószer a diklór-metán.
Az elegy hőmérsékletét -40--120 °C hőmérsékletre csökkentjük, előnyös a választott oldószer fagyáspontjánál 1-2 °C-kal magasabb hőmérséklet. Elmélet felállítása nélkül, valószínűleg az alacsony hőmérséklet a laktol béta-arányát bázikus közegben nagyobb mértékűre növeli az alfa-monomerhez képest, amely arány körülbelül 2:1-körülbelül 4:1 közötti alfa:béta arány.
HU 216 840 Β
Hogy ezt az elméletet igazoljuk, egy II általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése benzoilcsoport, diklór-metánban oldunk. Az oldathoz trietil-amint adagolunk, és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegy hőmérsékletét csökkentjük. A l9F-NMRanalízis különféle hőmérsékleteken azt mutatja, hogy az alfa:béta laktolarány az alábbiak szerint növekszik, ahogy a hőmérsékletet csökkentjük:
Hőmérséklet, °C Alfa/béta arány
19 2,0:1
-3 2,3:1
-23 2,5:1
-43 3,0:1
-63 3,6:1
-83 4,4:1
Az ionizált laktolt az alacsony hőmérsékletű oldatban megkötjük, és magas alfa-anomer arányt érünk el úgy, hogy az oldószerelegyhez szulfonálóreagenst adagolunk, és így alfa-anomerben gazdag ribofuranozil I általános képletű származékot állítunk elő.
A szulfonálóreagens lehet például 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-halogenid, halogénatommal szubsztituált 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-halogenid, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-anhidrid és halogénatommal szubsztituált 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-anhidrid. Előnyösen alkalmazható alkil-szulfonil-halogenidek például a metánszulfonil-halogenid, az etánszulfonil-halogenid és a 2-klór-etánszulfonil-halogenid.
Az X képletű hidroxilcsoport védőcsoportok a szakirodalomban ismertek, és ilyen csoportokat írtak le például Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie Ed., Plenum Press, New York (1973) 3. fejezet, illetve a Protective Groups in Organic Synthesis, Green, John, J. Wiley and Sons, New York (1981) 2. fejezet közleményekben. Előnyös védőcsoportok az észterképző csoportok, mint például a formil-, acetil-, szubsztituált acetil-, propionil-, butinil-, pivalamido-, 2-klór-acetil-, benzoil-, szubsztituált benzoil-, fenoxi-karbonil-, metoxi-acetil-csoport; továbbá a karbonátszármazékok, mint például a fenoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil- és a benzil-oxi-karbonil-csoport; az alkil-étert képző csoportok, mint például a benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, terc-butil-, metoxi-metil-, tetrahidro-piranil-, allil-, tetrahidro-tienil-, 2-metoxi-etoxi-metilcsoport; és a szilil-éter-képző csoportok, mint például a trialkil-szilil-, trimetil-szilil-, izopropil-dialkil-szilil-, alkil-diizopropil-szilil-, izopropil-dialkil-szilil-, alkildiizopropil-szilil-, triizopropil-szilil-, terc-butil-dialkilszilil- és az 1,1,3,3-tetraizopropil-dizloxanil-csoport; továbbá a karbamátok, mint például az N-fenil-karbamát és az N-imidazolil-karbamát; előnyösen alkalmazható védőcsoportok a benzoil-, monoszubsztituált benzoil- és diszubsztituált benzoilcsoport, az acetil-, pivalamidocsoport, trifenil-metil-éterek és a szilil-éter-képző csoportok, különösen előnyösen a terc-butil-dimetilszilil-csoport; legelőnyösebben alkalmazható védőcsoport a benzoilcsoport.
A találmány tárgya sztereoszelektív eljárás alfa-anomerben gazdag, I általános képletű ribofuranozilszármazékok előállítására, amelyben, ha nagy térkitöltésű arilszulfonáló reagenst alkalmazunk, akkor szulfonálásban alkalmazott katalizátort is használunk. Amennyiben szubsztituált aril-szulfonil-halogenidet vagy szubsztituált aril-szulfonil-anhidridet alkalmazunk az eljárásban, például az alkalmazható katalizátor lehet 4-(dimetilamino)-piridin (DMAP), 4-pirrolidino-piridin vagy ezek keverékei. Ezeket a katalizátorokat a szulfonáló reagenssel együtt kell alkalmazni. A szulfonálókatalizátor önmagában alkalmazható mint savkötő szer, vagy valamely aminbázissal együtt alkalmazható, amely lehet például trietil-amin. Alkalmas szulfonálókatalizátor például lehet a 4-(dimetil-amino)-piridin és a 4-pirrolidino-piridin. Előnyösen alkalmazható aril-szulfonil-halogenid a reakcióban lehet például nitro-benzolszulfonil-halogenid, dinitro-benzolszulfonil-halogenid, bróm-benzolszulfonil-halogenid és dibróm-benzolszulfonil-halogenid.
A találmány szerinti eljárást előnyösen inért atmoszférában, atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre. Lényegében a találmány szerinti reakció körülbelül 30 perckörülbelül 24 óra időtartamon belül befejeződik.
A találmány szerinti eljárás reakcióját nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis (HPLC) vagy magmágneses rezonancia-spektroszkópia (NMR) segítségével követhetjük.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgyának korlátozását.
1. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-(di-0-benzoil)-l-metánszulfonát előállítása mg 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-dibenzoát 0,5 ml CD2Cl2-oldószerben készült oldatához 0,025 ml trietil-amint adagolunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezt követően 0,01 ml metánszulfonil-kloridot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet -78--80 °C közötti hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. HPLC- (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis szerint a reakció befejeződött. A cím szerinti vegyület anomerarányát l9F-NMR-spektroszkópiai analízissel határozzuk meg, és ez 4:1 alfa:béta arány.
2. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-(di-O-benzoil)-l-metánszulfonát előállítása g (95%;os tisztaságú) 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-dibenzoát 600 ml diklór-metánban készült oldatához 31,5 ml (1,5 ekvivalens) trietil-amint adagolunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyet 5 percen át -78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 14 ml (1,2 ekvivalens) metánszulfonil-klorid 140 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk hozzá. A reak3
HU 216 840 Β ció hőmérsékletét 1 órán át nitrogénatmoszférában
-78--80 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. HPLC(nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis szerint a reakció befejeződött.
A cím szerinti vegyület anomeraránya HPLC-analízis szerint 3,53:1 alfa:béta arány.
A cím szerinti vegyületet a reakcióelegyből úgy izoláljuk, hogy az elegyet vízzel, majd 1 n sósavoldattal és végül 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (minden egyes oldatból 300 ml térfogatot alkalmazva) mossuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ily módon 31,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 46%. Olvadáspont: 88-89 °C [alfa]D (c= 1,01, CHC13): +84,2° [alfa]365nm +302,2°
Analízis a C20H|8O8SF2 képlet alapján:
számított: C: 52,63, H: 3,98, F: 8,33, S: 7,02(456,4); talált: C: 52,92, H: 3,82, F: 8,33, S: 7,30.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 3,17 (CH3), 4,66 és 4,76 (C-5H), 4,84 (C-4H), 5,57 (C-3H), 6,13 (C-1H).
I3C-NMR-spektrum (CDC13), delta: 40,22 (CH3), 62,51 (C-5H), 71,03 (C-3H, JcF=18,3, 38,5 Hz), 82,75 (C-4H), 99,59 (C-1H, JcF=25,5, 48,3 Hz), 122,24 (C-2H, JC>F=259, 286 Hz). ’
3. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-(di-O-benzoil)-l-metánszulfonát előállítása
172 g (95%-os tisztaságú) 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-dibenzoát 1315 ml diklór-metánban készült oldatához 69,1 g (1,5 ekvivalens) trietil-amint adagolunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez -20 °C hőmérsékleten hűtött, 63,0 g (1,2 ekvivalens) metánszulfonil-klorid 504 ml diklórmetánban készült oldatát adagoljuk nitrogénatmoszférában 3-5 percen át úgy, hogy a hőmérsékletet az elegyben -78--85 °C közötti értéken tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően 50 percen át keveijük, majd lassan 0 °C hőmérsékletre melegítjük. HPLC- (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis szerint a cím szerinti vegyület 3,76:1 arányban alfa:béta anomerarányú.
A cím szerinti vegyületet a reakcióelegyből úgy izoláljuk, hogy az elegyet 1 n vizes sósavoldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel (minden egyes oldatból 600 ml térfogatot alkalmazva) mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. 152 g cím szerinti vegyületet kapunk.
4. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-(di-0-benzoil)-l-(p-nitrobenzol)-szulfonát előállítása
100 mg 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5dibenzoát 1 ml diklór-metánban készült oldatához nitrogénatmoszférában 48 mg (1,5 ekvivalens) 4-(dimetilamino)-piridint adagolunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és 15 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 78 mg (0,317 mmol, 1,2 ekvivalens) p-nitro-benzolszulfonil-klorid 1 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk.
A cím szerinti vegyületet a reakcióelegyből úgy izoláljuk, hogy az elegyet 1 n vizes sósavoldattal mossuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 1 ml vízzel mossuk. Utána a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. Sűrű, olajos maradékot kapunk. 19F-NMR-spektroszkópiai analízis szerint az olajban található cím szerinti vegyület anomeraránya 1,57:1 alfa: béta.
5. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-dibenzoil-l-(2,4-dinitro-fenil)-szulfonát előállítása
100 mg 2-dezoxi-2,2-difluor-D-riboíuranozil-3,5dibenzoát 1 ml diklór-metánban készült oldatához nitrogénatmoszférában 48 mg (1,5 ekvivalens) 4-(dimetilamino)-piridint adagolunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és 15 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 74,5 mg (1,2 ekvivalens) 2,4-dinitro-fenil-szulfonil-klorid 1 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk.
A cím szerinti vegyület keletkezését a 2,3-dinitrobenzolszulfonát-2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil3.5- (di-O-benzoil)-bromiddá történő konvertálásával ellenőrizzük. Ezt úgy végezzük, hogy a reakcióelegyhez -78 °C hőmérsékleten közvetlenül a 2,4-dinitro-benzolszulfonil-klorid beadagolása után tetrabutil-ammóniumbromidot adagolunk. l9F-NMR-spektroszkópiai analízis szerint a brómhelyettesített termékben az alfa:béta anomerarány 1:2,2. Mivel a brómozási reakció egy Sn2 szubsztitúciós folyamat, az anomerarány a cím szerinti vegyületben ugyancsak 2,2:1 alfa:béta érték.
6. példa
A lfa-anomer-2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil3.5- dibenzoil-l-trifluor-metánszulfonát előállítása g 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-dibenzoátot adunk 10 ml diklór-metán és 0,54 ml trietil-amin elegyéhez. Az oldatot 23 °C hőmérsékleten 30 percen át keveijük, -78 °C-ra hűtjük és 0,57 ml trifluor-metilszulfonil-anhidrid és 0,50 ml diklór-metán elegyével reagáltatjuk. Ily módon alfa-anomerben dús 2-dezoxi2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-dibenzoil-l-trifluor-metil-szulfonát-intermedier oldatát kapjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét mindenkor -65 °C alatt tartjuk. Az alfaanomerben dús 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil3.5- dibenzoil-1 -trifluor-metánszulfonát-intermedier 65 °C-on felvett 19F-NMR-analízise a következő értékeket adta:
I9F-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta:
-77 (s, 3F, CF3SO2-), -111 (d, J=257 Hz, IF, alfa-anomer), -122 (d, J=242 Hz, IF, béta4
HU 216 840 Β anomer), -124 (d, J=257 Hz, 1F, alfa-anomer), találmány szerinti eljárással előállított ribofuranozil-126 ppm (d, J=242 Hz, 1F, béta-anomer). származékok anomerarányára.
Az alábbi táblázatban bemutatjuk a hőmérséklet és az alkalmazott aminbázis hatását az I általános képletű,
Táblázat
Szulfonálóreagens Bázis Hőmérséklet, °C Alfa-béta arány I
p-nitro-benzolszulfonil-klorid* Et3N -78 1:7
p-nitro-benzolszulfonil-klorid DMAP -78 1,5:1
2,4-dinitro-benzolszulfoniI-klorid* Et3N -78 1:2
2,4-dinitro-benzolszulfonil-klorid DMAP -78 2,2:1
etánszulfonil-klorid* * Et3N 23 1:1,5
etánszulfonil-klorid Et3N -78 1,3:1
2-klór-l -etánszulfonil-klorid** EtjN 23 1:1
2-klór-l-etánszulfonil-klorid EtjN -78 2,7:1
* katalizátor nélkül, rcfercnciapélda ** magas hőmérsékleten, rcfercnciapélda
A fenti táblázatban az I általános képletű ribofuranozilszármazék a 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil3,5-(di-O-benzoil)-l-alkil- vagy -arilszulfonát.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Sztereoszelektív eljárás α-anomerben gazdag, (I) általános képletű ribofuranozilszármazékok előállítására, ahol az α:β anomerarány 1:1-nél nagyobb, és az általános képletben minden egyes X jelentése egymástól fiiggetlenül hidroxilcsoport védőcsoport, és Y jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenil-szulfonil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű laktolt, ahol az általános képletben X jelentése a fenti, inért oldószerben egy bázissal, célszerűen aminbázissal reagáltatjuk, majd az elegy hőmérsékletét -40 °C és -120 °C közötti értékre állítjuk, és az elegyhez egy megfelelő szulfonálóreagenst adagolunk, azzal a feltétellel, hogy amennyiben a reagens aril-szulfonil-oxi-csoport bevezetését eredményezi a molekulában, a reakcióelegyben szulfonálókatalizátort alkalmazunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárásban alkalmazott oldószer toluol, aceton, diklór-metán, dietilénglikol-dimetil-éter, tetrahidrofurán, 1-nitro-propán, 2-nitro-propán, diklór-fluormetán, nitro-etán, kloroform, freon vagy ezek keverékei.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióban alkalmazott bázis valamely amin, mint például trimetil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin, dimetil-etil-amin, dietil-metil-amin, N-metil-morfolin, N,Ndimetil-benzil-amin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én, l,5-diazabiciklo[4.3,0]non-5-én vagy ezek keverékei.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott aminbázis menynyisége 1 ekvivalens és 2 ekvialens közötti.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hőmérsékletértéket -60--100 °C közötti értékre állítjuk be.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott szulfonálóreagens lehet 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-halogenid, halogénatommal szubsztituált 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-halogenid, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-anhidrid és halogénatommal szubsztituált 1 -7 szénatomos alkilszulfonil-anhidrid.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkil-szulfonil-halogenid lehet metánszulfonilklorid, 2-klór-etánszulfonil-klorid vagy etánszulfonilklorid.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyhez szulfonálóreagensként nitrocsoporttal szubsztituált fenil-szulfonilhalogenidet vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilszulfonil-anhidridet adagolunk, továbbá szulfonálókatalizátort alkalmazunk, amely lehet 4-(dimetil-amino)piridin, 4-pirrolidino-piridin, illetve ezek keverékei.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott szubsztituált fenil-szulfonil-halogenid lehet nitro-benzolszulfonil-klorid vagy dinitrobenzolszulfonil-klorid, továbbá az alkalmazott szulfonálókatalizátor Ν,Ν-dimetil-amino-piridin.
HU9301827A 1992-06-22 1993-06-21 Alacsony hőmérsékleten végrehajtott eljárás alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-szulfonátok előállítására HU216840B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9900471A HU9900471D0 (en) 1992-06-22 1993-06-21 Low-temperature process for producing 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl-sulfonates rich in alpha-anomeres

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/902,301 US5401861A (en) 1992-06-22 1992-06-22 Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301827D0 HU9301827D0 (en) 1993-09-28
HUT64552A HUT64552A (en) 1994-01-28
HU216840B true HU216840B (hu) 1999-09-28

Family

ID=25415642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301827A HU216840B (hu) 1992-06-22 1993-06-21 Alacsony hőmérsékleten végrehajtott eljárás alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-szulfonátok előállítására

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5401861A (hu)
EP (1) EP0576229B1 (hu)
JP (1) JP3379994B2 (hu)
KR (1) KR100312389B1 (hu)
AT (1) ATE161264T1 (hu)
BR (1) BR9302428A (hu)
CA (1) CA2098886C (hu)
DE (1) DE69315752T2 (hu)
DK (1) DK0576229T3 (hu)
ES (1) ES2112389T3 (hu)
GR (1) GR3026210T3 (hu)
HU (1) HU216840B (hu)
IL (1) IL106076A (hu)
MX (1) MX9303710A (hu)
TW (1) TW233299B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3485225D1 (de) * 1983-08-18 1991-12-05 Beecham Group Plc Antivirale guanin-derivate.
US5424416A (en) * 1993-08-25 1995-06-13 Eli Lilly And Company Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CA2410579C (en) 2000-05-26 2010-04-20 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
RS113904A (en) * 2002-06-28 2007-02-05 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
CN1849142A (zh) * 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
JP5116972B2 (ja) * 2002-12-12 2013-01-09 イデニクス（ケイマン）リミテツド ２’−分枝ヌクレオシドの製造方法
JP2008503562A (ja) * 2004-06-23 2008-02-07 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルス科による感染症を治療するための５−アザ−７−デアザプリン誘導体
US7214791B2 (en) * 2004-07-01 2007-05-08 Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material
KR100578616B1 (ko) * 2004-07-23 2006-05-10 한미약품 주식회사 Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법
WO2006011713A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Hanmi Pharm. Co., Ltd. 1-α-HALO-2,2-DIFLUORO-2-DEOXY-D-RIBOFURANOSE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
WO2006070985A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. METHOD FOR THE PREPARATION OF 2#-DEOXY-2#,2#-DIFLUOROCYTIDINE
WO2006071090A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method for the preparation of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine
EP1853616B1 (en) * 2005-03-04 2010-02-24 Fresenius Kabi Oncology Limited Intermediate and process for preparing of beta-anomer enriched 2'-deoxy,2',2'-difluoro-d-ribofuranosyl nucleosides
JP4516863B2 (ja) * 2005-03-11 2010-08-04 株式会社ケンウッド 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム
CN101203525B (zh) * 2005-06-03 2012-06-13 台湾神隆股份有限公司 制备α-端基异构体富集的2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯的方法及其制备β核苷的应用
AU2011202539B2 (en) * 2005-06-03 2012-07-05 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside
AT502221A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-15 Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh Homogemcitabine, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung
JP5254033B2 (ja) * 2005-12-23 2013-08-07 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 分岐型ヌクレオシドを調製するための合成中間体の製造方法
KR101357409B1 (ko) 2006-11-03 2014-02-03 에스티팜 주식회사 2′-데옥시-2′,2′-디플루오로시티딘의 제조방법
KR100858842B1 (ko) 2007-03-23 2008-09-22 동우신테크 주식회사 키랄아민을 이용한 광학활성 옥소라이보스유도체의제조방법
US7994310B2 (en) * 2007-03-23 2011-08-09 Dongwoo Syntech Co., Ltd. Process for preparing 2′-deoxy-2′, 2′-difluorocytidine
CN100475832C (zh) * 2007-05-31 2009-04-08 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体
CN109796506A (zh) * 2019-01-28 2019-05-24 江苏八巨药业有限公司 一种吉西他滨关键中间体的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
US4965374A (en) * 1987-08-28 1990-10-23 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
IL87517A (en) * 1987-08-28 1993-05-13 Lilly Co Eli Process for preparing an enantiomeric mixture of erythro and threo lactones

Also Published As

Publication number Publication date
MX9303710A (es) 1994-01-31
IL106076A0 (en) 1993-10-20
DE69315752T2 (de) 1998-04-23
EP0576229A1 (en) 1993-12-29
JPH0656866A (ja) 1994-03-01
HUT64552A (en) 1994-01-28
JP3379994B2 (ja) 2003-02-24
HU9301827D0 (en) 1993-09-28
ES2112389T3 (es) 1998-04-01
CA2098886A1 (en) 1993-12-23
DE69315752D1 (de) 1998-01-29
EP0576229B1 (en) 1997-12-17
KR940005655A (ko) 1994-03-22
TW233299B (hu) 1994-11-01
US5401861A (en) 1995-03-28
ATE161264T1 (de) 1998-01-15
GR3026210T3 (en) 1998-05-29
CA2098886C (en) 2005-08-09
BR9302428A (pt) 1994-01-11
KR100312389B1 (ko) 2002-06-20
IL106076A (en) 2002-02-10
DK0576229T3 (da) 1998-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU216840B (hu) Alacsony hőmérsékleten végrehajtott eljárás alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-szulfonátok előállítására
JP3313191B2 (ja) 立体選択的グリコシル化法
KR860001283B1 (ko) 디플루오로 항 바이러스제의 제조방법
US7781576B2 (en) Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
JP3830999B2 (ja) ２，２−ジフルオロ−３−カルバモイルリボーススルホネート化合物およびβ−ヌクレオシドの製造方法
JP3379993B2 (ja) アルファ−アノマーに富む２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシルスルホネートを製造する方法
US5453499A (en) Process for preparing alpha-anomer enriched 1-halo-2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl derivatives
US20070208170A1 (en) Intermediate and process for preparing of beta- anomer enriched 21-deoxy,21,21-difluoro-d-ribofuranosyl nucleosides
US20130018181A1 (en) Novel and Highly Stereoselective Process for Preparing Gemcitabine and Intermediates Thereof
JPS61204193A (ja) シトシンヌクレオシド類の製造法
JP3659989B2 (ja) β−アノマーが豊富な２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ヒドロキシ保護−１−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的製造法
US5252756A (en) Process for preparing beta-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-arylsulfonates
Mann et al. Two synthetic routes to 2′, 3′-dideoxy-3′-C-(hydroxymethyl)-4′-thionucleosides
JP2629852B2 (ja) グリコシル化合物の製造方法
US8168766B2 (en) Process of making 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl nucleosides and intermediates therefor
KR100448211B1 (ko) 시티딘유도체의 제조방법
HUT57225A (en) Process for producing 2-deoxy-d-threo-pentofuranozides and intermadiates for them
JPS62240622A (ja) 抗腫瘍剤
JPH01113399A (ja) フルオロペントフラノシド類
JPH0881490A (ja) ３−ｏ−（３−ｏ−カルバモイルマンノピラノシル）ヘプテノール誘導体、及びマンノグロース誘導体の製造法
JPS62242693A (ja) フツ素含有リボフラノシド誘導体およびその製造法
JPH0477486A (ja) チミジン誘導体
JPS6281397A (ja) リボフラノシド誘導体の製造法
JPH0826060B2 (ja) １−（２−デオキシ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）チミン誘導体の製造方法
JP2003335793A (ja) チオホルムイミデート基を脱離基に持つ新規糖供与体，およびその製造方法と新規糖供与体を用いるグリコシル化反応