JPH0477486A

JPH0477486A - チミジン誘導体

Info

Publication number: JPH0477486A
Application number: JP18832890A
Authority: JP
Inventors: Hiromichi Tanaka; 博道田中; Sada Miyasaka; 宮坂　貞
Original assignee: Yamasa Shoyu KK
Current assignee: Yamasa Shoyu KK
Priority date: 1990-07-17
Filing date: 1990-07-17
Publication date: 1992-03-11

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野１本発明は抗ウィルス作用を有する新規なチミジン誘導体
および該誘導体を調製下るのに有用な合成中間体に関す
るものである。

［従来の技術］３゛−アジド−３゛−デオキシチミジン（ＡＺＴ）は後
天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）患者の治療に臨床上用
いられでいる唯一の薬剤である。

２′　　３′−ジデオキシ−２“　　３“−ジデヒドロ
ピリミジンヌクレオシドも抗ＨＩＶ活性を有し、ＡＩＤ
Ｓの治療薬としての開発が期待されているものである。

［発明が解決しようとする課題］しかし、上述の化合物は、骨髄機能抑制などの副作用を
有しているものもあり、必ずしも満足できるものではな
かっな。

したがって、本発明の目的は抗ウィルス作用を有する新
規なチミジン誘導体を提供することにある。

［課題を解決するための手段］本発明者らは、抗ウィルス作用を有する新規なチミジン
誘導体を見い出すべく、種々の化合物を合成した結果、
式［Ｂ［式中、Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨＣＨ２を示し、
Ｒは官能基を有することもある炭素数１０以下の炭素鎖
を示す。］で表されるチミジン誘導体を調製するのに成
功し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は上記式［Ｉ］で表されるチミジン誘
導体（以下、本発明化合性と称することもある）に関す
るものである。

また、本発明は、本発明化合物を調製する際の合成中間
体として有用な式［ＩＩ］［式中、Ｒは官能基を有することもある炭素数１０以下
の炭素鎖を示す。Ｊで表されるチミジン誘導体（以下、
本発明の合成中間体と称することもある）に関するもの
である。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明化合物は上記式［Ｉ］で表されるものであり、式
中のＱおよびＲは上記定義のとおりのものである。

Ｒで表される炭素数１０以下の炭素鎖としては、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシルなどのアルキル基、ビニ
ル、プロペニル、１ブテニル、１−ペンテニル、２−ペ
ンテニル、３−ペンテニル、１−へキサニル、２−ヘキ
セニル、ｌ−へブテニル、１−オクテニル、１−ノネニ
ル、■−デセニルなどのアルケニル基、エチニル、プロ
ピニル、■−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニ
ル、３−ペンチニル、１−へキサニル、２−へキサニル
、ｌ−へブチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１
−デシニルなどのアルキニル基などが例示される。

これらの炭素鎖は、水酸基、ニトロ基、シアノ基など官
能基を任意の箇所に１個または複数個有しているもので
あってもよい。

そのような官能基を有する炭素鎖としては、たとえば、
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、３−ヒドロキシプロペン−１−イル、３
−ヒドロキシプロピン−１−イル、４−ヒドロキシブチ
ル、４−ヒドロキシブテン−１−イル、４−ヒドロキシ
ブチン−１イル、５−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロ
キシペンテン−１−イル、５−ヒドロキシペンチン１−
イル、シアノメチル、ニトロメチルなどを例示すること
ができる。

本発明化合物の具体例としては、下記式［■゛］または
［Ｉ’″］で表されるものが例示される。

［式中、Ｒは前記と同意義１式［■“］で表される化合物（よ３゛−デオキシ−３゛
−アジドチミジンの５“位【こＲで表される置換基を導
入したものであり、式［Ｉ”］で表される化合物は２゛
、３“−ジデオキシ−２’　、３’−ジデヒドロ−５−
メチルウリジンの５“位にＲで表される置換基を導入し
たものであり、いずれの化合物も抗ウィルス作用を有し
、抗ウィルス剤としての開発が期待される。

また、本発明の合成中間体は前記式［ｎ］で表されるも
のであり、式中のＲは前記と同意義である。

本発明化合物および本発明の合成中間体は下記のフロー
チャートに示すような反応工程を順次実施することによ
り調製することができる。なお、フローチャート中のＲ
”は官能基を有することもある低級アルキル基を示し、
Ｍは脱離基として好ましい置換基を示す。

（ａ）−”　（ｂ）の工程化合物（ａ）は公知化合物であり、たとえばＪ、Ｏｒｇ
、Ｃｈｅｍ、　、　　３１．　２０５　（１９６６）に
記載された方法に従ってチミジンから容易に調製するこ
とができる。

化合物（ｂ）は化合物（ａ）　と式［ＩＩ］Ｒ’　−Ｃ
＝ＣＨ［Ｉ［］［式中、Ｒ′は官能基を有することもある低級アルキル
基を示す。１で表されるアセチレン化合物をアルキルリ
チウムおよび三フッ化ホウ素エチラートの存在下反応さ
せることにより調製することができる。

アセチレン化合物は式［Ｉ］化合物のＲに相当するよう
なＲ“　を有する化合物を適宜選択して使用すればよい
。

また、アルキルリチウムとしてはメチルリチウム、ｎ−
ブチルリチウム、第二級ブチルリチウム、第三級ブチル
リチウムなどを使用することができる。

アセチレン化合物、アルキルリチウムおよび三フッ化ホ
ウ素エチラートの使用量は化合物（ａ）１モルに対して
１〜１０倍モルであり、この範囲より適宜選定すればよ
い。

反応は、反応溶媒（たとえば、ジエチルエーテル、ｌ、
４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系
溶媒）中、−１００〜−５０℃で１〜１０時間反応させ
ることにより実施することかできる。

反応後、ヌクレオシドの通常の単離精製手段（たとえば
、再結晶法、吸着クロマトグラフィー法など）に付して
化合物（ｂ）を単離精製することができる。

ｂ　→（Ｃ）の工程化合物（ｃ）は、化合物（ｂ、）を部分還元することに
より調製することかできる。

還元に使用する触媒としては、三重結合を選択的に二重
結合に還元することのできる、リンドラ−触媒、パラジ
ウム触媒およびラネーニッケル触媒などを例示すること
ができ、特にリンドラ−触媒が使用に好都合である。

還元反応は、反応溶媒（たとえば、メタノール、エタノ
ール、プロパツールなどのアルコール系溶媒）中、０〜
４０℃で水素の消費を確認しながら数時間反応させるこ
とにより実施することができる。

反応後、化合物（ｃ）は化合物（ｂ）と同様の方法によ
り単離精製することができる。

ｂ　　−ｄ）の工程化合物（ｄ）は化合物（ｂ）を完全還元することにより
調製することができる。還元に使用する触媒としては遷
移金属／炭素、パラジウム触媒、ラネーニッケル触媒な
どを例示することができ、特に遷移金属／炭素が好まし
い。

反応後、化合物（ｄ）は化合物（ｂ）と同様の方法によ
り単離精製することができる。

（ｂ）−（ｅ）　　　（ｃ）−＝　（ｈ）および（ｄ）
−化合物（ｅ）は化合物（ｂ）の３゛位水酸基を脱離基
として好ましい置換基に変換することにより調製するこ
とができる。

脱離基として好ましい置換基としては、メタンスルホニ
ルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオ・キシ、メシチレンスルホニルオキシ、２，
４．６−　トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ
などのアルキルもしくはアリールスルホニルオキシ基を
例示することができる。

３“位水酸基を脱離基として好ましい置換基へ変換する
反応は、アルキルもしくはアリールスルホン酸のハロゲ
ン化物を化合物（ｂ）１モルに対して１〜３倍モル使用
し、反応溶媒（たとえば、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンなどの塩基性溶
媒）中、０〜５０℃で１０〜４０時間反応させることに
より実施することができる。

また、（ｃ）−”　（ｈ）および（ｄ）−（ｋ）の工程
においても化合物（ｂ）の代わりに化合物（Ｃ）および
化合物（ｄ）を使用して上記と同様に反応・させること
により化合物（ｈ）および化合物（ｋ）を得ることがで
きる。

反応後、得られた化合物（ｅ）、化合物（ｈ）および化
合物（ｋ）は化合物（ｂ）と同様の方法により単離精製
することができる。

化合物（ｆ）は化合物（ｅ）とアルカリ金属のアジ化物
とを反応させることにより調製することができる。

アルカリ金属のアジ化物としてはアジ化ナトリウム、ア
ジ化リチウムなどを使用することができる。

反応は、化合物（ｅ）１モルに対してアルカリ金属のア
ジ化物１〜３倍モル使用し、反応溶媒（ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ｌ。

４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼンなどの炭化水素類、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ホルムアミドなどのアミド類）中、４０〜１００℃で１
０〜７２時間反応させることにより実施することができ
る。

また、（ｈ）−”（ｉ）および（ｋ）−（１）の工程に
おいても化合物（ｅ）の代わりに化合物（ｈ）および化
合物（ｋ）を使用して上記と同様に反応させることによ
り化合物（１）および化合物（１）　を得ることができ
る。

反応後、得られた化合物（ｆ）、化合物（ｉ）および化
合物（１）は化合物（ｂ）　と同様の方法により単離精
製することができる。

化合物（ｇ）は化合物（ｅ）と有機酸のアルカリ金属塩
とを反応させた後、アンモニア処理に付すことにより調
製することができる。

有機酸のアルカリ金属塩としては酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、ク
エン酸ナトリウム、クエン酸カリウムなどのカルボン酸
のアルカリ金属塩を使用することができる。

化合物（ｅ）と有機酸のアルカリ金属塩との反応は、反
応溶媒（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、１，４ジオキサンなどのエーテル
系溶媒）中、５０〜１５０℃で１〜５時間反応させるこ
とにより実施することができる。

このようにして得られた反応液の溶媒を留去後、残渣を
アンモニア処理に付す。アンモニア処理は上記残渣を液
体アンモニア、アルコール性アンモニア（メタノール性
アンモニア、エタノール性アンモニアなど）などに溶解
または懸濁させた後、−１０〜２０℃で１０〜４０時間
反応させることにより実施することができる。

また、（ｈ）　−（、ｉ）および（ｋ）−（ｍ）の工程
においても化合物（ｅ）の代わりに化合物（ｈ）および
化合物（ｋ）を使用して上記と同様に反応させることに
より化合物Ｎ）および化合物（ｍ）を得ることができる
。得られた化合物（ｇ）、化合物（ｊ）および化合物（
ｍ）は化合物（ｂ）と同様の方法により単離精製するこ
とができる。

以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明する。

実施例　１ ■　テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基で水酸基を保護
したプロパルキルアルコール溶液（４６，８７ｍｍｏｌ
／　３０　ｍｌテトラヒドロフラン）にアルゴン気流下
、−７０℃以下の温度でブチルリチウム溶液（４６，８
７ｍｍｏｌ／　３９面ヘキサン）　　１−（３゜５−ア
ンヒドロ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）チミン
（９，３９ｍｍｏｌ／８０ｍＪテトラヒドロラン）およ
び三フッ化ホウ素エチラート　（４６、７７ｍｍｏｌ）
を加えて一７０℃で３時間撹拌反応させた。

反応液に過剰の飽和重曹水を加えて反応を停止させ、液
温を室温までもどした後、溶媒を留去した。得られた残
渣をクロロホルム−飽和重曹水で分配し、クロロホルム
層を分取し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：１〜３％エタノール／
クロロホルム）で精製後、エタノールから結晶化させて
１−１２５−ジデオキシ−５−［３−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）プロピン−１−イル１−β−Ｄ−ス
レオーペントフラノシル１チミン（化合物１）を得た（
収率９９％）。

融点　１４４〜１４６℃ 元素分析　Ｃｌ８Ｈ２４Ｎ２０６として計算値（％）：
　Ｃ，５９，３４；　Ｈ，６，５９；　Ｎ、　　７．６
９実測値（％）：　Ｃ，５９，３１；　Ｈ，６，７１；
　Ｎ、　　７．６２”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　
δｐｐｍ：１．５２〜１．８３　（６Ｈ，ｍ、ＴＨＰ−
ＣＨ２−２°゛＆３°゛＆４”’）、１．９１　　（３
Ｈ，ｄ、メチル−５）２、　１６　（Ｉ　Ｈ，、ｃｌ　
ｄ、　Ｊｇｅｍ＝　１５．　３８Ｈｚ。

ＣＨ２２’　　ａ）、２．５１〜２．８１　　（３Ｈ。

ｍ、ＣＨ２５’　＆ＣＨ２２’　　ｂ）、３．１３（Ｌ
Ｈ，ｂｒ、０Ｈ−３’　）、３．４３〜３．８５　（２
Ｈ，ｍ、ＴＨＰ−ＣＨ２−５°’）＋　　４．００（Ｉ
Ｈ，ｍ、Ｈ−４’　　）、４．２５　　（２Ｈ，ｄ。

Ｃ”Ｈ２８’　　）、４．４５　　（ＩＨ，ｍ、Ｈ３’
　　）４．７８　　（ＩＨ，ｂｒ−ｓ、ＴＨＰ−Ｈ−１
”　）６、　１０　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　］’、ｚ
’ａ＝２．　６９Ｈｚ。

Ｊ　１’、　　２’ｂ＝８．　５５Ｈｚ、　　Ｈ１’　
）　、　　７．　５８（ＬＨ，ｄ、　　Ｈ−６）　、　
　８．　６３　　（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｒ、ＮＨ）■　■で合
成した化合物ｌの溶液（１，１６ｍｍｏｌ／１２ｍｌピ
リジン−トリエチルアミン混合溶媒（１：　ｌ）　）に
メタンスルホニルクロライド（０，４２ｍ１）を水冷下
加えて撹拌させた後、室温に戻し６時間反応させた。こ
の反応液にメタンスルホニルクロライド（０，４２ｍ１
）を水冷下加えて撹拌させた後、室温に戻して２時間反
応させ、更に５０℃で２時間加熱した。最後に反応液に
メタンスルホニルクロライド（０，４２ｍ１）を水冷下
加えて撹拌後、５０℃で１０時間反応させた。

反応液に氷少量を加えて反応を停止させ、溶媒を留去し
て得られた残渣を酢酸エチル−飽和重曹水で分配し、酢
酸エチル層を分取後、溶媒を留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
：Ｏ〜０．５％エタノール／クロロホルム）に付して１
−１２．５−ジデオキシ−３−〇−メタンスルホニルー
５−　［３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロ
ピン−１〜イル］β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル１
チミン（化合物２）を得た（収率８６．２％）。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　δｐｐｍ：１．５３〜
１．８１　　（６Ｈ，ｍ、ＴＨＰ　　ＣＨ２２”　、３
°゛４°’）、１．９６　（３Ｈ，ｄ、メチル−５）。

２、　４６　（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｄ、’Ｊｇｅｍ＝　１５．
　８６Ｈｚ。

ＣＨ２−２’　　ａ）　　　２．７３〜３．０２　（３
Ｈ。

ｍ、ＣＨ２−５’　、ＣＨ２−２’　　ｂ）、３．１６
（３Ｈ，ｓ、メタンスルホニル−３’）、３．４５〜３
．９７　（２Ｈ，ｍ、ＴＨＰ　　ＣＨ２５”　）４．１
２〜４．２７　（３Ｈ，ｍ、ＣＨ２８’　、Ｈ４’　）
、４．７４　（ＬＨ，ｂｒ−ｓ、ＴＨＰ−Ｈ−１“″）
、　　５．２２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｈ−３’　）６、　３
２　（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｄ、　　Ｊ　Ｉ’、　２’ａ＝３．
．４２Ｈｚ。

Ｊ　ｓ”、　２’１）＝８．　３Ｈｚ、　Ｈｌ’　）　
、　　７．　３９（ＩＨ，ｄ、Ｈ−６）、８．３３　　
（ＩＨ，ｂｒ。

ＮＨ） ■　■で得た化合物２　　（０，５１４ｍｍｏｌ）　　
　リチウムアジド（１、６９ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３　ｍｌに溶解させ、アルゴン気流下
、油浴中（１００℃）で５時間加熱した後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ｏ、ｓ％エタノール／クロロホルム）に付して
目的化合物を含む両分を得、該画分の溶媒を留去して残
渣を得た。

得られた残渣をメタノール１５而に溶解させ、さらにダ
ウエックス５０（Ｈ型）５面を加え、室温で１５時間反
応させた後、ダウエックス５０を濾去し、濾液を高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）　　［ＯＳ　Ｄ
カラム、溶出溶媒：４０％メタノール、／水］に付して
３゛　−アジド−３゛　　５“ジデオキシ−５’　−（
３−ヒドロキシプロピン−１−イル）チミジン（化合物
３）を得た（収率６３．９％）。

”ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３）　　δｐｐｍ：　１．　
９４　　（３Ｈ。

ｄ、メチル−５）、２．４４　（２Ｈ，ｐｓｅｕｄｏ　
　　ｔ、ＣＨ２２’）、　　２．７４　　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２−５’　　）、３．９５　　（ＩＨ，ｍ、Ｈ４’
　　）４、　１８〜４．　３６　　（３Ｈ，ｍ、Ｈ３’
、ＣＨ２８”　）、６．　０７　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ
ｌ’、２’６．５９Ｈｚ、Ｈ−１’　　）、　　６．３
５　　（ＩＨ，ｄ。

Ｈ−６）、８．　７０　　（ＩＨ，ｂｒ、ＮＨ）ＭＳ　
　（ｍ／　ｚ）　　：　　３０５　　（Ｍ＋）実施例　
２ ■　実施例１の■で合成した化合物２　（０，４４１ｍ
　ｍｏｆ）と酢酸カリウム（１、７１ｍｍｏｌ）をＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに加え、アルゴン気流
下油浴中（１００℃）で５時間反応させた。反応後、溶
媒を留去して得た残渣を酢酸エチル−水で分配し、酢酸
エチル層を分取し、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付して脱塩した。

脱塩した残渣をメタノール性アンモニア溶液１００ｍ１
に溶解させ、５℃で１日静置後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．
５〜１％エタノール／クロロホルム）に付し、エタノー
ルから結晶化させて３’　、５’　−ジデオキシ−５’
　−１３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロピ
ン−１−イル］チミジン−２“−エン（化合物４）を得
た（収率６４％）。

融点　１２６℃ 元素分析　Ｃ□８Ｈ２２Ｎ２０５として計算値（％）：
　Ｃ，６２，４２；　Ｈ，６，４０；　Ｎ、　　８．０
９実測値（％）　：　Ｃ，６２，１３；　Ｈ，６，４７
；　Ｎ、　　７．９９”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　
δｐｐｍ：１．５２〜１．８１　　（６Ｈ，ｍ、ＴＨＰ
　　ＣＨ２２”３゛″、４”）、１．９６　　（３Ｈ，
ｄ、　メチル−５）２．６１〜２．７６　　（２Ｈ，ｍ
、ＣＨ２５’　）、３．５２〜３．９０　（２Ｈ，ｍ、
ＴＨＰＣＨ２５”　）、４．２５　（２Ｈ，ｄ　ｄ、Ｃ
Ｈ２８’　）、４．７８　（ＩＨ，ｂｒ−ｓ、ＴＨＰ−
Ｈｌ”　）、４．９１　　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−４’　）、
５゜８６　　（ＬＨ，ｍ、Ｈ−２’　）、６．４２　（
ＩＨｍ、Ｈ−３’　）、６．９６　　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−
１’　　）７．２３　　（ＩＨ，ｄ、Ｈ−６）　　　８
．４５　　（ＬＨ，ｂｒ、ＮＨ） ■　■で得た化合物４　　（０，８３ｍｍｏｌ）をメタ
ノール１５　ｍｌに溶解させ、それにダウエックス５０
（Ｈ型）５ｍｌを加え室温で３時間撹拌反応させた。

ダウエックス５０を濾去後、濾液中の溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：０．２５〜１％エタノール／クロロホルム）に
付してエタノールから結晶化させて３゛、５°−ジデオ
キシ−５’　−（３ヒドロキシプロピン−１〜イル）チ
ミジン−２”−エン（化合物５）を得た（収率９ｏ、６
％）。

融点　１８６℃ 元素分析　Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２０４として計算値（％）：
　Ｃ，５９，５４；　Ｈ，５，３４；　Ｎ、　　１０．
６９実測値（％）：　Ｃ，５９，３０；　Ｈ，５，３９
；　Ｎ、　　１０．６４”Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−Ｄ６
）　　δｐｐｍ：　１　、　８５（ＩＨ，ｄ、メチル−
５）、２．６７　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２−５’　）、４．１７　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２８’
　）、４．８９　　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−４’　）、５゜９
９　　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−２’　　）、６．４９　　（Ｉ
Ｈ。

ｍ、Ｈ−３’　　）、６．９２　　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−１
’　　）７．４０　　（ＩＨ，ｄ、Ｈ−６）、　　１０
．０１　　（ＩＨ。

ｂｒ、ＮＨ）ＭＳ　　（ｍ／　ｚ）　　：　２６２　　（Ｍ＋）実施
例　３ ■　テトラヒドロピラニル基で水酸基を保護した３−ブ
チン−１−オールを使用し、実施例１の■と同様に操作
して１−　＋２．５−ジデオキシ−５［４−（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）１−ブチン−１−イル］−β
−Ｄ−スレオーペントフラノシル）チミン（化合物６）
を得た（収率１００％）。

”ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３）δｐｐｍ：　１．　５　
（１−１゜８１’　（６Ｈ，ｍ、ＴＨＰ　　ＣＨ２２”
　、３”４°’）、１．９２　（３Ｈ，ｓ、メチル−５
）　２゜１３　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｇｅｍ＝１５．６Ｈ
２，ＣＨ２−２’ａ）、２．３９〜２．８１　　（５Ｈ
，ｍ、ＣＨ２−２’ｂ、５’　、８’　）、３．４０〜
４．０７　（５Ｈ’、ｍ。

Ｈ−４’　　ＣＨ２−９’　　ＴＨＰ−ＣＨ２５°’　
　）　　　４．４４　　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３）４、　６
３　　（ＩＨ，ｂｒ−ｓ、ＴＨＰ−Ｈ−１”　　＞６、
　１５　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　ｚ’、　　２’ａ＝
２．　７Ｈｚ、　　Ｊｌ”、　　２’ｂ＝８．　５Ｈｚ
、　　Ｈ１’　　）　　、　　７．　６２　　（ＩＨ。

ｓ、Ｈ−６）、８．６５　　（ＩＨ，ｂｒ、ＮＨ）ＭＳ
　　（ｍ／ｚ）　　：　　３７８　　（Ｍ＋）■　■で
得た化合物６溶液（１、１９６ｍｍｏｌ／１０　ｍｌピ
リジン）に水冷下メタンスルホニルクロライド（１、８
１ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンを
加えて撹拌後、室温で２４時間反応させた。

反応液に氷を加えて反応を停止させ、溶媒を留去後、得
られた残渣をクロロホルム−飽和重曹水で分配し、クロ
ロホルム層を分取し、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０〜
２％エタノール／クロロホルム）に付して１−１２．５
−ジデオキシ−３−Ｏ−メタンスルホニル−５−［４−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブチン−１
イル］−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）チミン（
化合物７）を得た（収率８５％）。

”ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３）δｐｐｍ：　１．　４９
〜１．８２　（６Ｈ，ｍ、ＴＨＰ　　ＣＨ２２°゛　３
°”４”）、１．９４　（３Ｈ，ｄ、メチル−５）、２
゜３７〜２．５３　（３Ｈ，ｍ、ＣＨ２−８’　、２’
　　ａ）２．６５〜２．９９　（３Ｈ，ｍ、ＣＨ２５’
２’　ｂ）、３．１４　（３Ｈ，ｓ、メタンスルホニル
−３’）、３．３９〜３．９１　　（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２
−９”、ＴＨＰ　　ＣＨ２５”）、４．０８　（ＩＨ。

ｍ、Ｈ−４°）、４．５６　（ＩＨ，ｂｒ−ｓ’、ＴＨ
Ｐ−Ｈ−１”　）、５．２２　（ＩＨ，ｍ、Ｈ３）、６
．３０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１’、　２’ａ＝３．４１
、　Ｊ　ｚ’、　２’１）＝８．３Ｈｚ、　Ｈ１’　）
　、　　７．　３８（１Ｈ，ｄ、Ｈ−６）、８．３８　
（ＩＨ，ｂｒ。

ＮＨ）ＭＳ　　（ｍ／　ｚ）　　：　　４　５　６　　（Ｍ＋
）■　■で得た化合物７　（０，４５３ｍｍｏｌ）およ
びリチウムアジド（１、４７ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１０　ｍｌに溶解させ、アルゴン気流
下油浴中（６０℃）で５日間反応させた。

反応後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０．５％エタノール
／クロロホルム）に付して目的化合物を含む両分を得、
該両分の溶媒を留去して残渣を得た。得られた残渣をメ
タノール２０　ｍｌに溶解させ、ダウエックス５０　（
Ｈ型）５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌反応させた。ダ
ウエックス５０を濾去後、濾液をＨＰＬＣ［Ｏ３Ｄカラ
ム、溶出溶媒：４０％メタノール／水］に付して３゛−
アジド−３′　　５′　−ジデオキシ−５’　　−（４
−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）チミジン（化合
物８）を得た（収率７５％） ”Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）　　δｐｐｍ：　　１
．８５（３Ｈ，ｄ、メチル−５）、２．２８〜２．５３
（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２２’　、８’　）、２．６５　（２
Ｈ，ｍ、ＣＨ２５’　）、３．６５　（２Ｈ，ｔ、ＣＨ
２９’　）、３．９６　（ＩＨ，ｍ、Ｈ４’　）４．４
４　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３’　）、６．１９　（ＩＨ，ｔ
、Ｊ　１’、２’＝６．５９Ｈｚ、Ｈｌ’　）、７゜５
８　（ＩＨ，ｄ、Ｈ−６）、１０．０６　（ＩＨ。

ｂｒ、ＮＨ）元素分析　ｃ、４Ｈ１７Ｎ５ｏ４・２１５Ｈ２ｏとして
計算値（％）　：　Ｃ，５１，４９゛；　Ｈ，５，４９
；　Ｎ、　　２１．４４実測値（％）　：　Ｃ，５１，
７５；　Ｈ，５，３８；　Ｎ、　　２１．０６Ｍ５　　
（ｍ／　ｚ）　　：　３１９　　（Ｍ＋）Ｉ　Ｒ（ＫＢ
　ｒ）　　：　２１００ｃｍ−１（Ｎ３）実施例　４実施例３の■で合成した化合物７を用いて実施例２の■
および■と同様に操作して３°　　５“ジデオキシ−５
’　−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）チミ
ジン−２゛−エン（化合物９）を得た（収率６６％）。

融点　１７１℃ 元素分析　Ｃ］４Ｈ１６Ｎ　２０４トＬ　テ計算値（％
）　：　Ｃ，６０，８６；　Ｈ，５，８４；　Ｎ、　　
１０．１４実測値（％）：　Ｃ，６１，１６：　Ｈ，６
，０５：　Ｎ、　　１０．１２１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　
３）δｐｐｍ：　１　、９２　（３Ｈ。

ｄ、メチル−５）、２．３８〜２．６８　（４ｆ（。

ｍ、ＣＨ２５’、８’）、３．７１　　（２Ｈ，ｔ、Ｃ
Ｈ２−９′）、４．９４　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−４’　）５
、　８８　　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−２’　　）　　　６．４
３　　（ＩＨ，Ｈ−３’）、６．９６　　（ＩＨ，ｍ、
Ｈ−１’）。

７．２２　　（ＩＨ，ｄ、Ｈ−６）、　　８．４８（Ｉ
Ｈ。

ｂｒ、ＮＨ）ＭＳ　　（ｍ／　ｚ）　　：　　２７６　　（Ｍ＋）実
施例　５ ■　実施例３の■で得た化合物６の溶液（１，３９ｍ　
ｍｏｌ　／　３０　ｍｌエタノール）をマーケン中で水
素の飽和したリンドラ−触媒溶液（１，１４５１，ｇ／
４０ｍ１エタノール）に入れ、１　、　８２　ｍｍｏｌ
の水素が消費されるまで反応させた。

反応後、リンドラ−触媒を濾去し、濾液から溶媒を留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：０゜３％エタノール／クロロホルム）に
付して１−１２．５−ジデオキシ−５−［４−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−１−ブテン−１−イルコ
ーβ−Ｄ−スレオーペントフラノシル１チミン（化合物
１０）を得た（収率７６％）１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　　δｐｐｍ：１．３８〜
１、　８２　　（６Ｈ，ｍ、ＴＨＰ　　　ＣＨ２２”　
　　３°”４°’）、１．９５　（３Ｈ，ｄ、メチル−
５）、２．１７　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｇｅｍ＝１７．３
Ｈ２，ＣＨ２−２’ａ）、２．４５〜２．９６　　（５
Ｈ，ｍ、ＣＨ２２’　　ｂ、５’　　、８’　　）、３
．３８〜４．０４（５Ｈ，ｍ、Ｈ４’、ＣＨ２９’　　
ＴＨＰ　　ＣＨ２５”　）、４．２０　　（ＩＨ，ｍ、
Ｈ３’　）、４゜５９　　（ＩＨ，ｍ、ＴＨＰ−Ｈ−１
°’）　　　５．５０（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６’　、７’　
）、６．１７　　（ＩＨ。

ｄ　ｄ、　　Ｊ　１’、　　ｚ’ａ＝　２．４Ｈｚ、　
　Ｊ　１’、　　２’ｂ＝　８．３Ｈｚ。

Ｈ−１’　　）、７．７４　　（ＬＨ，ｄ、Ｈ−６）　
　　８゜４８　　（ＩＨ，ｂｒ、ＮＨ） ■　■で得た化合物１０を用いて実施例３の■および■
と同様に操作して３°−アジド−３゛　５゛−ジデオキ
シ−５“−（３−ヒドロキシブテン１−イル）チミジン
（化合物１１）を得た（収率７９％）。

ＩＨ−ＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）　δｐｐｍ：　　１．
８３（３Ｈ，ｄ、メチル−５）、２．２４〜２．７２（
６Ｈ，ｍ、ＣＨ２−２’　、５’　、８’　）　　　３
．５７　　（２Ｈ，ｔ、ＣＨ２−９”）、３．８６　　
（ＩＨ。

ｍ、Ｈ−４’　　）、４．２８　　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３
’　　）５．６０　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６’、７°）、
６．１５　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ　１’、　　２’＝６
．　５９Ｈｚ、　　Ｈ−１’　）７．４５　　（ＩＨ，
ｄ、Ｈ−６）　　　１０．０２（ＩＨ，ｂｒ、ＮＨ）ＭＳ　　（ｍ／ｚ）：３０４　　（Ｍ−Ｈ２０＋１）Ｉ
　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　　：　２１００ａｎ−１（Ｎ３）実
施例　６実施例１の■で調・製した化合物１を使用し、実施例５
の■および■と同様に操作して３゛−アジド−３’　、
５’　−ジデオキシ−５’　−（４−ヒドロキシ−１−
プロペン−１−イル）チミジン（化合物１２）を得た（
収率６６％）。

元素分析　Ｃ１３Ｈ４７Ｎ５０４・３／８Ｈ２０として
計算値（％）　：　Ｃ，４９，７２：　Ｈ，５，７０；
　Ｎ、　　２２．２９実測値（％）　：　Ｃ，５０，０
１；　Ｈ，５，６４；　Ｎ、　　２２．１３１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（アセトン−Ｄ　６＋Ｄ　２０　）　　δｐｐｍ　：
１．８７　（３Ｈ，ｄ、メチル−５）　　２．４７（４
Ｈ，ｍ、ＣＨ２２”　、５°）、３．８１（１Ｈ，ｍ、
Ｈ−４’　　）、４．１５〜４．３６　　（３Ｈ。

ｍ、Ｈ３’　　、ＣＨ２８’　　）、５．６７　　（２
Ｈ。

ｍ、Ｈ−６’　　、７’　　）、６．　１５　　（ＩＨ
，ｔ。

Ｊ＞”、　　２’＝６．　６Ｈｚ、　　Ｈ１’　　）　
　、　　７．　４５　　（ＩＨ，ｄ、Ｈ−６）ＭＳ　　（ｍ／　ｚ）　　：　２７８　　（Ｍ−Ｎ２　
１）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　　：２０７０ａｎ−１（Ｎ３
）実施例　７ ■　実施例３の■で得た化合物６の溶液（１，６２ｍ　
ｍｏ１７５０　ｍｌエタノール）をマーケン中で水素で
飽和した５０％パラジウム／炭素溶液（０，２５３６ｇ
／　４０　ｍｌエタノール）に加え、水素が消費される
まで反応させた。

反応後、５０％パラジウム／炭素を濾去し、濾液から溶
媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒＝１〜３％エタノール／クロロホ
ルム）に（ｔ　して１−　１２゜５−ジデオキシ−５−
［４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１
−イル］−β−Ｄ−スレオーペントフラノシル）　チミ
ン（化合物１３）を得た。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３＋Ｄ２０）　　δｐｐｍ：１
．２５〜１．６５　（１４Ｈ，ｍ、ＣＨ２５’　、６°
。

７゛　　８”　　ＴＨＰ−ＣＨ２２”　、３”　　４”
　）１．８６　（３Ｈ，ｓ、メチル−５）、２．２５〜
２．７０　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２２’　）、３．３０〜３
．９９　（５Ｈ，ｍ、Ｈ−４’　、ＣＨ２−９’　、Ｔ
ＨＰ　−ＣＨ２−５°’）、４．２６　　（ＩＨ，ｍ、
Ｈ３’　）、４．５２　　（ＩＨ，ｂｒ−ｓ、ＴＩＰ−
Ｈｌ”　）　　　６．００　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　ｌ’
、２’＝１９．７．３Ｈｚ、Ｈ−１“）、７．５９　　
（ＩＨ，ｓ。

Ｈ−６） ■　■で得た化合物１３を用いて実施例３の■・および
■と同様に操作して３“−アジド−３゛、５−ジデオキ
シ−５’　−（３−ヒドロキシブタン−１−イル）チミ
ジン（化合物１４）を得た（収率６３％）。

１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）δｐｐｍ：　１．　３
０〜１．７３　　（８Ｈ，ｍ、ＣＨ２５’、６　’、７
’　、８’１．８３　（３Ｈ，ｄ、メチル−５）、２．
４７（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２−２’　　）、３．　５４　　
（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２９’　　）、３．７８　　（ＩＨ，ｍ、Ｈ４’　
　）４．２１　　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３°　）、　　６．
　１７　　（ＩＨ，ｔ、Ｊｚｏ、　　２’＝６．　５９
Ｈｚ、　　Ｈ１’　　）１０．００　　（ＩＨ，ｂｒ、
ＮＨ）元素分析　Ｃ］４Ｈ２］Ｎ　ｓｏ　４・３／１０　Ｈ２
０として計算値（％）：　Ｃ，５１，１５；　Ｈ，６，
６２；　Ｎ、　　２１．３０実測値（％）：　Ｃ，５１
，５３；　Ｈ，６，６２；　Ｎ、　　２１．０４Ｍ５　
　（ｍ／　ｚ）　　：　３２３　　（Ｍ＋）実施例　８実施例１の■で得た化合物ｌを使用し、実施例７の■お
よび■と同様に操作して３′　−アジド−３゛　　５゛
−ジデオキシ−５’　−（４−ヒドロキシプロパン−１
−イル）チミジン（化合物１５）を得た（収率５８％）
。

元素分析　Ｃ，３Ｈ１９Ｎ５０４・１／８Ｈ２０として
計算値（％）：　Ｃ，５０，３１；　Ｈ，６，２７；　
Ｎ、　　２２．３５実測値（％）　：Ｃ，５０，６３；
　Ｈ，６，３８；　Ｎ、　　２２．０３”Ｈ−ＮＭＲ（
アセトン−Ｄ　６＋Ｄ　２０　）　　δｐｐｍ　：１．
５８〜１．７４　（６Ｈ，ｍ、ＣＨ２−５’６“、７°
）、１．８４　　（３Ｈ，ｄ、メチル−５）２、　４７
　　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２２’　　）、　　３．　３０　
　（２Ｈ，ｓ、ＭｅＯＨ）、３．　５６　　（２Ｈ，ｍ
。

ＣＨ２８°　）、　３、７９　　（ＬＨ，ｍ、Ｈ−４’
　　）４、　２１　　（ＬＨ，ｍ、Ｈ−３’　　）　　
　６．　１７（Ｌ　Ｈ，ｔ、　　Ｊ　ｌ’、　　２’＝
６．　３５Ｈｚ、　　Ｈ１“　）７、　４３　　（ＩＨ
，ｄ、Ｈ＝６）

Claims

【特許請求の範囲】１）式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−又は▲数式、化学式、表等
があります▼ を示し、Ｒは官能基を有することもある炭素数１０以下
の炭素鎖を示す。］で表されるチミジン誘導体。２）式［ I ’］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ’］［式中、Ｒは官能基を有することもある炭素数１０以下
の炭素鎖を示す。］で表されるチミジン誘導体。３）式［ I ”］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ”］［式中、Ｒは官能基を有することもある炭素数１０以下
の炭素鎖を示す。］で表されるチミジン誘導体。４）式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］［式中、Ｒは官能基を有することもある炭素数１０以下
の炭素鎖を示す。］で表されるチミジン誘導体。