SU1643553A1

SU1643553A1 - 1,5-Ди-О-бензоил-3-фтор-2,3-дидезокси- @ -D-рибофураноза в качестве промежуточного продукта в стереоспецифическом синтезе 3 @ -фтор-2 @ ,3 @ -дидезокситимидина

Info

Publication number: SU1643553A1
Application number: SU894694060A
Authority: SU
Inventors: Николай Евгеньевич Пупейко; Тамара Иосифовна Прикота; Григорий Гаврилович Сивец; Игорь Александрович Михайлопуло
Original assignee: Институт биоорганической химии АН БССР
Priority date: 1989-05-23
Filing date: 1989-05-23
Publication date: 1991-04-23

Abstract

Изобретение касаетс производных рибофуранозы, в частности 1,5-ди-О- бензоил-3-фтор-2,3-дидезокси-А-1)-ри- бофуранозы в качестве полупродукта в стереоспецифическом синтезе 3 -фтор- 2Г,3 -дидезокситимидина, примен емого в медицине. Цель - создание нового полупродукта дл указанного назначе- ни . Синтез ведут реакцией три-н-бу- тилоловогидрида с 2,5-ди-О-бензоил- 3 -фтор -3 -дез окси-)-араб инофу рано зил - бромидом в среде толуола при кипении в присутствии азодиизобутиронитрила. Выход 63%, т.пл. 61-63°С, брутто-ф-ла . Синтез из полученного полупродукта целевого соединени обеспечивает увеличение его выхода в 2 раза.

Description

Изобретение относится к новому производному рибофуранозы, а именно

1,5-ди-0-бензоил-3-фтор-2,3-дидезок— си-A-D—рибофуранозе формулы

в качестве промежуточного продукта в стереоспецифическом синтезе 3 фтор-2* ,3’ -дидезокситимидина.

Целью изобретения является поиск h ряду производных рибофуранозы производного, использование которого в · качестве промежуточного продукта позволяет повысить выход биологически активного 3’-фтор-2’,3’-дидезокситимидина .

П р.и м е р 1.1,5-Ди-О-бензоил-Зфтор-2,3-дидезокси-А-0-рибофураноэа (1).

К кипящему раствору 1,13 г . ; (2,676 ммоль) 2,5-ди-О-бензоил-Зфтор-3-дезокси-Д)-арабинофуранозилбромида (II) в 134 мл толуола прибавляют и С с ζ с

Δ раствор 0,85 мл (0,93 г, 3,21 ммоль) три-н-бутилоловогидрида и 44 г (0,27 ммоль) азодиизобутиронитрила в 13 мл толуола в течение 10ч. После охлаждения реакционную смесь упаривают. Остаток растворяют в 50 мл смеси растворителей эфир: ацетонитрил (9:1), прибавляют 3,0 г фторида калия и перемешивают в течение 3 ч. Фторид калия |q отфильтровывают. После упаривания растворитёлей остаток хроматографируют на силикагеле Л ¹⁰⁰ /250 (U (200 см⁵). Колонку элюируют смесью гаксан:эфир с постепенным увеличением содержания последнего от 1 до 40% (объемных). Фракции, содержащие соединение (I), собирают и упаривают. Остаток кристаллизуют из .метанола. Получают 0,58 г (63%) 1 ,5-ди-0-бензоил-3-фтор-2,3-ди-20 дезокси-^-О-рибофуранозы, т.пл. 6163^tfC. ПМР-спектр(CDC1₃), (внутренний стандарт - тетраметилсилан); , м.д.:

8,03-7,36 (м, 1 ОН,'ароматика); 6,74 (gg, 1Н, Н-1 , Ι_(ι2 = 3,0 Гц, 1_4>гг = 25 = 6,0 Гц); 5,42 (м, 1Н, Н-3, 1_}2 = = 3,0 Гц, 1_эг1 = 6,0 Гц, I = 1',2 Гц, Ι_ϊιΓ= 54,0 Гц); 4,70 (м, ) Η, Н-4,

14,5 = 6,0 Гц, 1₄₅. = 5,4 Гц, J_4F = = 21,6 Гц); 4,49 '(м, 2Н, Н-5' и Н-5);₃₀2,75, (м, 1Н, Н-2, I_2iF = 27,0 Гц, L,₂> = = 15,6 Гц); 2,62 (м, 1Н, Н-2', I -р = = 25,8 Гц) .

Найдено, %: С 66,83; Н 5,01;

F 5,46. ₃₅

C^H^OjF^ (мол.м. 344,34). Вычислено, С 66,27; Н 4,98; F 5,52, Пример 2, 1-(5-0-Бензоил-3фтор-2,3-дидезокси-^~0-рибофуранозил) тимин (III). ₄₀

Смесь 50 мг (0,15 ммоль) соединения (I), 2,4-ди (триметилсилилокси)-5метилпиримидина, полученного из 36мг (0,3 ммоль) тимина и 0,025 мл (33 мг, 0,15 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната, в 1,5 мл сухого ацетонитрила перемешивают 3 ч при 20°С, Реакционную смесь выливают в 20 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом (3x15 мл). Хлороформные экстракты сушат безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле Л^1,0/100(11 (50 см^). Колонку элюируют смесью ра створителей гексан:этилацетат с постепенным увеличением содержания последнего οτ^Ι 0 до 75% (объемных). Фракции, содержащие исходное соединение (I) и нуклеозид (III), собирают и упаривают.

Нуклеозид (III) кристаллизуют из смеси эфир:гексан = 10:1. Получают 35 мг (100% на вступившее в реакцию соединение (1)), т.пл. 142-143°С.

ПМР-спектр (CDCIj),(внутренний стандарт - тетраметилсилан) $ , м.д.: · 8,98 (у.е., 1Н, NH); 8,03-7,45 (м,

5Н, ароматика); 7,22 (д, 1Н, Н-6, ч.си₃;и-б= ’.2 Гц); 6,38 (дд, 1Н, Н-1* Ι(₁₂ι> = 9,0 Гц, I,· ₎₂ι = 5,4 Гц; 5,36 (дд, 1Н, Н-3¹, 1%-2ι έ 1,0 Гц) 14.гп= = 5,4 Гц, Ι3· с = 54,0 Гц); 4,72-4,55 (м, ЗН, Н-4, +Н-5'+Н-5’¹); •2,74 (м, 1Н, Н-2’, 12„₂,= 14,4 Гц, 1₂« р = 21 ,0 Гц, Ι₂//_ν = 5,4 Гц); 2,16 См,’ 1Н, Н-2¹; 1^,/ = 9,0 Гц, 1_г'= = 5,4 Гц, 1₂'₁₂« = 14,4 Гц, 1₂(_)Р ’ = = 37,2 Гц); 1,65 (q, ЗН, 5-СН₃, Г5-СНЭ, Н-6 = ¹ ,2 Гц) .

Найдено, %; С 58,50; Н 4,84; N 8,11; F 5,51.

Н 47 Ν₂θ5Γ( (мол.м. 348,33).

Вычислено, %: С 58,62; Н 4,92; N 8,04; F 5,45.

Пример 3. 1-(3-Фтор-2,3-дидезокси-р-П-рибофуранозил)тимин (IV).

Растворяют 20 мг (0,0574 ммоль) соединения (III) в 5 мл насыщенного при 0°С раствора аммиака в метаноле и выдерживают 20 ч при 20^йС. Реакционную смесь упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле Л ⁴⁰ /1 00 (U (30 см^?). Колонку элюируют смесью растворителей хлороформ: метанол с постепенным увеличением концентрации метанола до 10% (объемных). Фракции, содержащие нуклеозид, собирают и упаривают остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан. Получают 12 мг (85,6%) 1 -(З-фтор-2,3-дидез оке H-/3-Dрибофуранозил)-тимина (IV), т.пл. 176178°С.

УФ-спектр (МеОН) : ^_ма1{С 263.

ПМР-спектр (CDC1₃) , (внутренний стандарт - тетраметилсилан) , м.д. : 7,82 (д. 1Н, Н-6, 1_Н-б5._СНэ ⁼= 1,1 Гц); 6,31 (дд, 1Н, Н-1‘, 1,т4< = = 5,4 Гц, Т,’)2п = 9,0 Гц); 5,23 (дд, έΙ,Ο Гц, = 4,8 Гц, 19’(р = 54,6 Гц); 4,24 (м, 1Н, 11-4' , Ι4·13< = 1,0 Гц, 14’,5'= Т4',5^,1= 3.3 Гц, 14',р = = 27,6 Гц); 3,77 (м', 2Н, Н-5*+Н-5* ); 2,5(М, 1Н, Н-2¹, 1₂-₍ и = 9,0 Гц, 1^ = = 1,0 Гц, 1₂,₂' = 14,4 Гц; 1₂'_|Р = 21,6 Гц); 2,28 (м, 1Н, Н-2 ', I_fi.,< = = 5,4 Гц, I₂«3' = 4,8 Гц, 1₂л₂< = = 14,4 Гц, 1₂кр = 39,6 Гц); 1,89 (g, ЗН, 5-СН₉, ТгЛнэЛ-б- 'Ί ПО.

Claims

Формула изобретение 1643553 . 6 Вычислено, %: С 49,18; Н 5,37; N 11,47; F 7,78. Найдено, %: С 49,12; Н 5,40; N 11,50; F 7,61. c<0H^Ni°4F< - 244,22. 5 Таким оЪразом, использование предлагаемого соединения 1,5-ди-0-бензоил3-фтор-2,3-дидезокси-/3-0-рибофуранозы в качестве промежуточного продукта . 10 для стереоспецифического синтё^а биологически активного 3*-фтор-2’,3 -ди;дезокситимидина позволяет повысить его выход в л*2 раза.

1,5-Ди-О-бензоил-З-фтор-2,3-дидезокси-^З-О-рибофураноза формулы в качестве промежуточного продукта в стереоспецифическом синтезе З’-фтор-

2,3-дидезокситимидина.