JPH07188279A - Ａｚｔ及びその誘導体の製造方法 - Google Patents
Ａｚｔ及びその誘導体の製造方法Info
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- JPH07188279A JPH07188279A JP6315434A JP31543494A JPH07188279A JP H07188279 A JPH07188279 A JP H07188279A JP 6315434 A JP6315434 A JP 6315434A JP 31543494 A JP31543494 A JP 31543494A JP H07188279 A JPH07188279 A JP H07188279A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
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Abstract
(57)【要約】
【目的】ＡＺＴ（３’−アジド−３’−デオキシチミジ
ン）及びその誘導体を製造する方法に関する。 【構成】方法は、２’−ハロ−５’−保護ピリミジニル
２’−デオキシリボヌクレオシド化合物をエーテル、エ
ステル又はケトン溶媒中で還元する還元段階を利用す
る。又、方法は、３’α−スルホニル基がリチウム塩及
び塩基の存在下アジド基により置換される置換段階を利
用する。
ン）及びその誘導体を製造する方法に関する。 【構成】方法は、２’−ハロ−５’−保護ピリミジニル
２’−デオキシリボヌクレオシド化合物をエーテル、エ
ステル又はケトン溶媒中で還元する還元段階を利用す
る。又、方法は、３’α−スルホニル基がリチウム塩及
び塩基の存在下アジド基により置換される置換段階を利
用する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ＡＺＴ及びその誘導体
を製造する方法に関する。
を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】化合物ＡＺＴ（３’−アジド−３’−デ
オキシチミジン）及びその誘導体は、ウイルス及び細菌
の感染の治療、最も有名なのはエイズの治療に有用であ
ることが知られている（例えば、米国特許第４７２４２
３２、４８２８８３８、４８４７２４４、４８７４６０
９、４８７４７５１、４８１８７５０、５０９３１１４
及び５１４５８４０号参照）。過去において、ＡＺＴ
は、高価な原料であるチミジンから製造されてきた（Ｈ
ｏｒｗｉｔｚ、Ｊ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１
９６４、２９、２０７６；Ｍａｉｌｌａｒｄ、Ｍ．、Ｆ
ａｒａｇ、Ａ．、Ｆｒａｐｐｉｅｒ、Ｆ．、Ｆｌｏｒｅ
ｎｔ、Ｊ．Ｃ．、Ｇｒｉｅｒｓｏｎ、Ｄ．Ｓ．、Ｍｏｎ
ｎｅｒｅｔ、Ｃ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．、１９８９、３０、１９５５；米国特許第５０４１
５４３号及びＤＥ第３７０５７９４号）。ＡＺＴを製造
する他の周知のアプローチは、アジド置換炭水化物プレ
カサーと活性化チミン塩基との間のカップリングを特徴
とする（Ｃｈｕ、Ｃ．Ｋ．、Ｂｅａｃｈ、Ｊ．Ｗ．、Ｕ
ｌｌａｓ、Ｇ．Ｖ．、Ｋｏｓｕｇｉ、Ｙ．、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８８、２９、５３４
９；Ｃｈｕ、Ｃ．Ｋ．、Ｗ０９００１４９２Ａｌ、１９
９０年２月；Ｆｌｅｅｔ、Ｇ．Ｗ．Ｊ．、Ｓｏｎ、ｊ．
Ｃ．、Ｄｅｒｏｍｅ、Ａ．Ｅ．、Ｔｅｔｒｏｈｅｄｒｏ
ｎ、１９８８、４４、６２５；Ｗｅｎｇｅｌ、Ｊ．、Ｐ
ｅｄｅｒｓｅｎ、Ｅ．Ｂ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９
９１、４５１；Ｈａｇｅｒ、Ｍ．Ｗ．、Ｌｉｏｔｔａ、
Ｄ．Ｃ．、ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１、１
１３、５１１７；Ｊｕｎｇ、Ｍ．Ｅ．、Ｇａｒｄｉｎｅ
ｒ、ｊ．Ｍ．、ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５
６、２６１４；及びＳｕｇｉｍｕｒａ、Ｈ．、Ｏｓｕｍ
ｉ、Ｋ．、Ｙａｍａｚａｋｉ、Ｔ．、Ｙａｍａｙａ、
Ｔ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９
１、３２、１８１３参照）。第三のアプローチは、要求
されるβ−アノマーを与えるために塩基カップリングを
行うのに、２’−α−ヒドロキシ基を使用し、原料とし
てＤ−キシロース（米国特許第４９１６２１８号、日本
特許第６３２５５２９５号、ヨーロッパ特許第２９５０
９０号及び米国特許第４９２１９５０号参照）又はＤ−
グルコフラノース（Ｈｒｅｂａｂｅｃｋｙ、Ｈ．、Ｈｏ
ｌｙ、Ａ．、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９９１、
２１６、１７９参照）を使用する。この反応のグリコシ
ド立体選択性は高いが、長い選択的保護及び糖部分の脱
保護は、これらの方法に使用される高価な試薬に加え
て、問題として残っていた。
オキシチミジン）及びその誘導体は、ウイルス及び細菌
の感染の治療、最も有名なのはエイズの治療に有用であ
ることが知られている（例えば、米国特許第４７２４２
３２、４８２８８３８、４８４７２４４、４８７４６０
９、４８７４７５１、４８１８７５０、５０９３１１４
及び５１４５８４０号参照）。過去において、ＡＺＴ
は、高価な原料であるチミジンから製造されてきた（Ｈ
ｏｒｗｉｔｚ、Ｊ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１
９６４、２９、２０７６；Ｍａｉｌｌａｒｄ、Ｍ．、Ｆ
ａｒａｇ、Ａ．、Ｆｒａｐｐｉｅｒ、Ｆ．、Ｆｌｏｒｅ
ｎｔ、Ｊ．Ｃ．、Ｇｒｉｅｒｓｏｎ、Ｄ．Ｓ．、Ｍｏｎ
ｎｅｒｅｔ、Ｃ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．、１９８９、３０、１９５５；米国特許第５０４１
５４３号及びＤＥ第３７０５７９４号）。ＡＺＴを製造
する他の周知のアプローチは、アジド置換炭水化物プレ
カサーと活性化チミン塩基との間のカップリングを特徴
とする（Ｃｈｕ、Ｃ．Ｋ．、Ｂｅａｃｈ、Ｊ．Ｗ．、Ｕ
ｌｌａｓ、Ｇ．Ｖ．、Ｋｏｓｕｇｉ、Ｙ．、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８８、２９、５３４
９；Ｃｈｕ、Ｃ．Ｋ．、Ｗ０９００１４９２Ａｌ、１９
９０年２月；Ｆｌｅｅｔ、Ｇ．Ｗ．Ｊ．、Ｓｏｎ、ｊ．
Ｃ．、Ｄｅｒｏｍｅ、Ａ．Ｅ．、Ｔｅｔｒｏｈｅｄｒｏ
ｎ、１９８８、４４、６２５；Ｗｅｎｇｅｌ、Ｊ．、Ｐ
ｅｄｅｒｓｅｎ、Ｅ．Ｂ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９
９１、４５１；Ｈａｇｅｒ、Ｍ．Ｗ．、Ｌｉｏｔｔａ、
Ｄ．Ｃ．、ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１、１
１３、５１１７；Ｊｕｎｇ、Ｍ．Ｅ．、Ｇａｒｄｉｎｅ
ｒ、ｊ．Ｍ．、ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５
６、２６１４；及びＳｕｇｉｍｕｒａ、Ｈ．、Ｏｓｕｍ
ｉ、Ｋ．、Ｙａｍａｚａｋｉ、Ｔ．、Ｙａｍａｙａ、
Ｔ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９
１、３２、１８１３参照）。第三のアプローチは、要求
されるβ−アノマーを与えるために塩基カップリングを
行うのに、２’−α−ヒドロキシ基を使用し、原料とし
てＤ−キシロース（米国特許第４９１６２１８号、日本
特許第６３２５５２９５号、ヨーロッパ特許第２９５０
９０号及び米国特許第４９２１９５０号参照）又はＤ−
グルコフラノース（Ｈｒｅｂａｂｅｃｋｙ、Ｈ．、Ｈｏ
ｌｙ、Ａ．、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９９１、
２１６、１７９参照）を使用する。この反応のグリコシ
ド立体選択性は高いが、長い選択的保護及び糖部分の脱
保護は、これらの方法に使用される高価な試薬に加え
て、問題として残っていた。
【０００３】
【発明の概要】本発明者は、ＡＺＴ及びその誘導体並び
に主要な中間体を製造する新しい、経済的なしかも能率
の高い方法を見出した。方法は、新規な中間体化合物を
含み、他の製薬上有用なヌクレオシドを製造するように
適合できる。本発明は、主要な中間段階を利用する。一
つのこの中間段階は、３’α−スルホニル基を有する
２’α−ハロ−５’−保護ピリミジニルリボヌクレオシ
ド化合物とトリＣ１−Ｃ１２アルキル錫水素化物還元剤
及び触媒量のラジカル開始剤とを、脱ハロゲン化ピリミ
ジニル２’−デオキシリボヌクレオシド化合物を生ずる
条件下でエーテル、エステル又はケトン溶媒中で接触さ
せることを含む、ピリミジニル２’−デオキシリボヌク
レオシド化合物を還元する方法として記述できる（ここ
では「還元段階」として呼ばれる）。還元段階は、任意
に、他の主要な中間段階を伴い、それは、３’α−スル
ホニル基を有するピリミジニル２’−デオキシリボヌク
レオシド化合物と塩基、リチウム塩、及びアジド塩と
を、３’α−アジド基を有するピリミジニル２’、３’
−ジデオキシリボヌクレオシド化合物の形成を生ずる条
件下で接触させることを含む、ピリミジニル２’−デオ
キシリボヌクレオシド化合物の３’α−スルホニル基を
置換する一段階方法として記述できる（ここでは「置換
段階」として呼ばれる）。置換段階は、任意に、ＡＺＴ
及びその活性誘導体を製造するために、５’−保護基を
除く段階を伴う。本発明の中間体及び方法の使用は、高
い収率及び比較的少ない望ましくない副生物を有する反
応を経てＡＺＴ及び他の有用なヌクレオシドを生ずる。
原料としてチミジンの代りに５−メチルウリジンを使用
することは、コストを安くすることになる。本発明の他
の利点及び種々の他の局面は、以下の記述及び請求の範
囲を考えると明らかになるだろう。他の示されていない
限り、記述された全ての％は、全組成重量に基づく重量
％である。ここに引用された全ての既に刊行されたもの
は、それらの全部を参考としてここに挿入する。
に主要な中間体を製造する新しい、経済的なしかも能率
の高い方法を見出した。方法は、新規な中間体化合物を
含み、他の製薬上有用なヌクレオシドを製造するように
適合できる。本発明は、主要な中間段階を利用する。一
つのこの中間段階は、３’α−スルホニル基を有する
２’α−ハロ−５’−保護ピリミジニルリボヌクレオシ
ド化合物とトリＣ１−Ｃ１２アルキル錫水素化物還元剤
及び触媒量のラジカル開始剤とを、脱ハロゲン化ピリミ
ジニル２’−デオキシリボヌクレオシド化合物を生ずる
条件下でエーテル、エステル又はケトン溶媒中で接触さ
せることを含む、ピリミジニル２’−デオキシリボヌク
レオシド化合物を還元する方法として記述できる（ここ
では「還元段階」として呼ばれる）。還元段階は、任意
に、他の主要な中間段階を伴い、それは、３’α−スル
ホニル基を有するピリミジニル２’−デオキシリボヌク
レオシド化合物と塩基、リチウム塩、及びアジド塩と
を、３’α−アジド基を有するピリミジニル２’、３’
−ジデオキシリボヌクレオシド化合物の形成を生ずる条
件下で接触させることを含む、ピリミジニル２’−デオ
キシリボヌクレオシド化合物の３’α−スルホニル基を
置換する一段階方法として記述できる（ここでは「置換
段階」として呼ばれる）。置換段階は、任意に、ＡＺＴ
及びその活性誘導体を製造するために、５’−保護基を
除く段階を伴う。本発明の中間体及び方法の使用は、高
い収率及び比較的少ない望ましくない副生物を有する反
応を経てＡＺＴ及び他の有用なヌクレオシドを生ずる。
原料としてチミジンの代りに５−メチルウリジンを使用
することは、コストを安くすることになる。本発明の他
の利点及び種々の他の局面は、以下の記述及び請求の範
囲を考えると明らかになるだろう。他の示されていない
限り、記述された全ての％は、全組成重量に基づく重量
％である。ここに引用された全ての既に刊行されたもの
は、それらの全部を参考としてここに挿入する。
【０００４】ここで使用される主要な中間体は、２’−
ハロ−５’−保護ピリミジニル２’−デオキシリボヌク
レオシド化合物である。好ましいこの化合物は、式
（１）（式中、Ｒ１は水素、又はＯＨ−保護基であり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ１２アルキル又はＣ６−Ｃ３０アリール
であり、Ｂはピリミジン塩基であり、ＸはＣｌ、Ｂｒ又
はＩである）のものである。他に記述されていない限
り、ここで使用されるとき、用語「アルキル］又はその
誘導形は、１−１２個の炭素原子の直鎖又は枝分れ鎖の
アルキル基に関し、用語「アリール」又はその誘導形
は、６−３０個の炭素原子のアリール基に関し、用語
「アシル」は、１−１２個の炭素原子のアシル基に関
し、そして用語「ハロ」は、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩに関す
る。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。ア
リール基の例は、フェニル、ナフチル、アンスリル、ビ
フェニルなどを含む。アシル基の例は、アセチル、ベン
ゾイルなどを含む。ピリミジン塩基（「Ｂ基」）は、概
して、２−位置にケト基を含むヌクレオ塩基基、特にチ
ミン、ウラシル又はシトシン基である。好ましいＢ基
は、式
ハロ−５’−保護ピリミジニル２’−デオキシリボヌク
レオシド化合物である。好ましいこの化合物は、式
（１）（式中、Ｒ１は水素、又はＯＨ−保護基であり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ１２アルキル又はＣ６−Ｃ３０アリール
であり、Ｂはピリミジン塩基であり、ＸはＣｌ、Ｂｒ又
はＩである）のものである。他に記述されていない限
り、ここで使用されるとき、用語「アルキル］又はその
誘導形は、１−１２個の炭素原子の直鎖又は枝分れ鎖の
アルキル基に関し、用語「アリール」又はその誘導形
は、６−３０個の炭素原子のアリール基に関し、用語
「アシル」は、１−１２個の炭素原子のアシル基に関
し、そして用語「ハロ」は、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩに関す
る。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。ア
リール基の例は、フェニル、ナフチル、アンスリル、ビ
フェニルなどを含む。アシル基の例は、アセチル、ベン
ゾイルなどを含む。ピリミジン塩基（「Ｂ基」）は、概
して、２−位置にケト基を含むヌクレオ塩基基、特にチ
ミン、ウラシル又はシトシン基である。好ましいＢ基
は、式
【０００５】
【化１１】
【０００６】又は
【０００７】
【化１２】
【０００８】を含む。「ヒドロキシル保護基」又は「Ｏ
Ｈ−保護基」により、ヒドロキシル基を保護し、導入及
び除去可能であり、そして実質的に所望の反応と干渉し
ない基を意味する。好ましいＯＨ−保護基は、カルボン
酸エステル基、カーボネート基、シリル基、アセタル及
びケタル基及びエーテル基である。これらＯＨ−保護基
の例は、Ｒがアルキル又はアリール基であるとき、ＲＣ
（Ｏ）−、ＲＯＣ（Ｏ）−、Ｒ３Ｓｉ−、ＲＯＣＨ２及
びＲ−を含む。好ましいＯＨ−保護基は、エステル（即
ちＲＣ（Ｏ）−）基である。ベンゾイル基（ＰｈＣ
（Ｏ）、ときにここでは「Ｂｚ」として略称される）
が、非常に好ましい。式（３）の化合物が好ましい。こ
の化合物は、
Ｈ−保護基」により、ヒドロキシル基を保護し、導入及
び除去可能であり、そして実質的に所望の反応と干渉し
ない基を意味する。好ましいＯＨ−保護基は、カルボン
酸エステル基、カーボネート基、シリル基、アセタル及
びケタル基及びエーテル基である。これらＯＨ−保護基
の例は、Ｒがアルキル又はアリール基であるとき、ＲＣ
（Ｏ）−、ＲＯＣ（Ｏ）−、Ｒ３Ｓｉ−、ＲＯＣＨ２及
びＲ−を含む。好ましいＯＨ−保護基は、エステル（即
ちＲＣ（Ｏ）−）基である。ベンゾイル基（ＰｈＣ
（Ｏ）、ときにここでは「Ｂｚ」として略称される）
が、非常に好ましい。式（３）の化合物が好ましい。こ
の化合物は、
【０００９】
【表１】
【００１０】に概略的に示される反応を経て製造され
る。式（３）の化合物（即ち表１の化合物５）は、二三
の経路を経て製造できる。表１は、これらの種々の経路
を示す。示された経路の中で、反応のシーケンスは以下
の通りである。 １．反応Ａ、Ｄ及びＧ； ２．反応Ｆ及びＧ； ３．反応Ａ、Ｂ、Ｅ及びＧ： ４．反応Ｃ、Ｅ及びＧ。 他の従来の反応、並びにここで記述されたものの変法
は、化合物５を製造するのに使用できる。２’−ハロ−
５’−保護ピリミジニル２’−デオキシリボヌクレオシ
ド中間体を製造する好ましい方法は、以下の段階を含む
方法として記述できる。（ａ）２’α、３’α、５’−
トリヒドロキシピリミジニルリボヌクレオシドとＣ１−
Ｃ１２アルキル又はＣ６−Ｃ３０アリールスルホニルク
ロリド及び塩基とを、トリス（アルキルスルホニル）又
はトリス（アリールスルホニル）化合物を形成する条件
下で接触させる段階、（ｂ）段階（ａ）で形成された化
合物と塩基とを２、２’−アンヒドロ化合物を形成する
条件下で接触させる段階、（ｃ）段階（ｂ）で形成され
た化合物と金属カルボキシレートとを接触させて５’−
カルボン酸エステル化合物を生ずる段階、（ｄ）段階
（ｃ）で形成された化合物とハロゲン化水素酸とを接触
させて２’α−ハロ−３’−スルホニル−５’−カルボ
ン酸ジエステル化合物を生成する段階。この一連の反応
の概略的な説明は、
る。式（３）の化合物（即ち表１の化合物５）は、二三
の経路を経て製造できる。表１は、これらの種々の経路
を示す。示された経路の中で、反応のシーケンスは以下
の通りである。 １．反応Ａ、Ｄ及びＧ； ２．反応Ｆ及びＧ； ３．反応Ａ、Ｂ、Ｅ及びＧ： ４．反応Ｃ、Ｅ及びＧ。 他の従来の反応、並びにここで記述されたものの変法
は、化合物５を製造するのに使用できる。２’−ハロ−
５’−保護ピリミジニル２’−デオキシリボヌクレオシ
ド中間体を製造する好ましい方法は、以下の段階を含む
方法として記述できる。（ａ）２’α、３’α、５’−
トリヒドロキシピリミジニルリボヌクレオシドとＣ１−
Ｃ１２アルキル又はＣ６−Ｃ３０アリールスルホニルク
ロリド及び塩基とを、トリス（アルキルスルホニル）又
はトリス（アリールスルホニル）化合物を形成する条件
下で接触させる段階、（ｂ）段階（ａ）で形成された化
合物と塩基とを２、２’−アンヒドロ化合物を形成する
条件下で接触させる段階、（ｃ）段階（ｂ）で形成され
た化合物と金属カルボキシレートとを接触させて５’−
カルボン酸エステル化合物を生ずる段階、（ｄ）段階
（ｃ）で形成された化合物とハロゲン化水素酸とを接触
させて２’α−ハロ−３’−スルホニル−５’−カルボ
ン酸ジエステル化合物を生成する段階。この一連の反応
の概略的な説明は、
【００１１】
【表２】
【００１２】に示される。段階（ａ）では、有用なアル
キル及びアリールスルホニルハライドは、メタンスルホ
ニルクロリド、フェニルスルホニルクロリドなどを含
む。メタンスルホニルクロリド（ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ）が
非常に好ましい。段階（ａ）で使用される塩基は、一般
に、有機アミンである。好ましい化合物は、ピリジン、
Ｎ−メチル−モルホリンなどを含む。段階（ｂ）で使用
される塩基性試薬は、概して強塩基である。好ましい化
合物は、１種以上の無機塩基例えば水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウム及び炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム
である。水酸化ナトリウムＮａＯＨが非常に好ましい。
段階（ｃ）は、一般に、金属カルボキシレートとしてカ
ルボン酸のアルカリ金属塩を使用して行われる。安息香
酸ナトリウム及び安息香酸カリウムが好ましい剤であ
る。段階（ｄ）で使用されるハロゲン化水素酸は、一般
に、ＨＣｌ、ＨＢｒ及びＨＩから選ばれ、ＨＢｒが好ま
しい。ハロゲン化水素酸は、その場で発生し使用でき
る。本発明の還元段階は、原料として２’−ハロ−５’
−保護ピリミジニル２’−デオキシリボヌクレオシド中
間体を使用して行われる。還元段階のためのピリミジニ
ル２’−デオキシリボヌクレオシド原料化合物は、３’
α−スルホニル基を有する。３’α−スルホニル基の例
は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルスルホニル又はＣ６−Ｃ３０
アリールスルホニルなどを含む。還元段階のピリミジニ
ル２’−デオキシリボヌクレオシド原料化合物は、好ま
しくはチミジン誘導体である。還元段階は、ラジカル開
始剤例えばアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、
ジアセチルペルオキシド、ｔ−ブチルペルアセテート、
ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、過酸化ベンソイル、又は
遊離基形成を開始することが当業者に知られている任意
の他の好適な化合物の使用を必要とする。還元段階で使
用される溶媒がエーテル、エステル又はケトンであるこ
とが本発明にとり重要である。この溶媒の使用がアンヒ
ドロ不純物の実質的な形成を避けることが分った。この
アンヒドロ不純物の例は、以下の式を有する。
キル及びアリールスルホニルハライドは、メタンスルホ
ニルクロリド、フェニルスルホニルクロリドなどを含
む。メタンスルホニルクロリド（ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ）が
非常に好ましい。段階（ａ）で使用される塩基は、一般
に、有機アミンである。好ましい化合物は、ピリジン、
Ｎ−メチル−モルホリンなどを含む。段階（ｂ）で使用
される塩基性試薬は、概して強塩基である。好ましい化
合物は、１種以上の無機塩基例えば水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウム及び炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム
である。水酸化ナトリウムＮａＯＨが非常に好ましい。
段階（ｃ）は、一般に、金属カルボキシレートとしてカ
ルボン酸のアルカリ金属塩を使用して行われる。安息香
酸ナトリウム及び安息香酸カリウムが好ましい剤であ
る。段階（ｄ）で使用されるハロゲン化水素酸は、一般
に、ＨＣｌ、ＨＢｒ及びＨＩから選ばれ、ＨＢｒが好ま
しい。ハロゲン化水素酸は、その場で発生し使用でき
る。本発明の還元段階は、原料として２’−ハロ−５’
−保護ピリミジニル２’−デオキシリボヌクレオシド中
間体を使用して行われる。還元段階のためのピリミジニ
ル２’−デオキシリボヌクレオシド原料化合物は、３’
α−スルホニル基を有する。３’α−スルホニル基の例
は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルスルホニル又はＣ６−Ｃ３０
アリールスルホニルなどを含む。還元段階のピリミジニ
ル２’−デオキシリボヌクレオシド原料化合物は、好ま
しくはチミジン誘導体である。還元段階は、ラジカル開
始剤例えばアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、
ジアセチルペルオキシド、ｔ−ブチルペルアセテート、
ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、過酸化ベンソイル、又は
遊離基形成を開始することが当業者に知られている任意
の他の好適な化合物の使用を必要とする。還元段階で使
用される溶媒がエーテル、エステル又はケトンであるこ
とが本発明にとり重要である。この溶媒の使用がアンヒ
ドロ不純物の実質的な形成を避けることが分った。この
アンヒドロ不純物の例は、以下の式を有する。
【００１３】
【化１３】
【００１４】我々は、３’スルホニル基がα位にあると
き、或る溶媒例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の
使用は、アンヒドロ不純物の実質的な形成を生ずること
を見出した。アンヒドロ不純物の問題は、３’−スルホ
ニル基がβ−位置にあるので、米国特許第４９２１９５
０号に記載されたような従来の方法では生じない。低い
レベルのアンヒドロ不純物を常にもたらす溶媒は、本発
明の範囲内にある。これら溶媒は、エーテル、エステル
及びケトンであり、その使用は、低いレベルのアンヒド
ロ不純物、例えば０．５％より少ないアンヒドロ不純物
の形成、好ましくは０．０５％を生じさせる。還元段階
用の好適なエーテル溶媒は、２−１０個の炭素原子を含
む。これらのエーテルは、１個より多い酸素原子（例え
ば２又は３個）を含むことができる。これらエーテルの
例は、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルエーテル、好ましくはＣ１
−Ｃ４ジアルキルエーテル例えばジブチルエーテル、ジ
エチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルなどを含
む。好適なエーテルの他の例は、Ｃ４−Ｃ６環状エーテ
ル例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンな
どを含む。還元段階用の好適なエステル溶媒は、アルキ
ルエステルであり、２−１０個の炭素原子好ましくは２
−６個の炭素原子を含む。例は、酢酸メチル、酢酸エチ
ル（ときには、ここでは「ＥｔＯＡｃ」と略称され
る）、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、
酢酸ｔ−ブチル、酢酸ｓ−ブチル、蟻酸エチルなどを含
む。還元段階用の好適なケトンは、３−１０個の炭素原
子好ましくは３−６個の炭素原子を含むジアルキルケト
ンである。例は、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メ
チルイソブチルケトンなどを含む。還元段階は、又トリ
Ｃ１−Ｃ１２アルキル錫水素化物還元剤（好ましくはＣ
１−Ｃ４アルキル錫水素化物還元剤）を必要とする。最
も好ましいのは、トリ−ブチル錫水素化物（Ｂｕ３Ｓｎ
Ｈ）である。好ましい５’−保護基は、カルボン酸エス
テル特にベンゾイルである。最も好ましい２’−ハロ基
は、臭素である。還元段階用のプロセスの条件は、特に
厳密を要せず、かなり変化できる。例えば、約０．２５
−約５時間、約４０−約１５５℃（好ましくは約５０−
約１２５℃）の温度が概して適切である。還元剤の量
は、反応をして完了させるに十分でなければならず、代
表的には、ピリミジニル２’−デオキシリボヌクレオシ
ド１モル当り約１−約５モルの還元剤が十分である。同
様に、ラジカル開始剤の量は、反応をしてかなりな速度
で進ませるに十分でなければならず、概してピリミジニ
ル２’−デオキシリボヌクレオシド１モル当り約０．０
０５−約０．２５モルのラジカル開始剤が十分であり、
好ましくは約０．０１−約０．１モルである。本発明の
好ましい還元段階は、式（３）の化合物とトリブチル錫
水素化物還元剤及び触媒量のアゾビスイソブチロニトリ
ルとを、式（４）の化合物の形成を生ずる条件下で酢酸
エチル中で接触させることを含む方法として記述でき
る。
き、或る溶媒例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の
使用は、アンヒドロ不純物の実質的な形成を生ずること
を見出した。アンヒドロ不純物の問題は、３’−スルホ
ニル基がβ−位置にあるので、米国特許第４９２１９５
０号に記載されたような従来の方法では生じない。低い
レベルのアンヒドロ不純物を常にもたらす溶媒は、本発
明の範囲内にある。これら溶媒は、エーテル、エステル
及びケトンであり、その使用は、低いレベルのアンヒド
ロ不純物、例えば０．５％より少ないアンヒドロ不純物
の形成、好ましくは０．０５％を生じさせる。還元段階
用の好適なエーテル溶媒は、２−１０個の炭素原子を含
む。これらのエーテルは、１個より多い酸素原子（例え
ば２又は３個）を含むことができる。これらエーテルの
例は、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルエーテル、好ましくはＣ１
−Ｃ４ジアルキルエーテル例えばジブチルエーテル、ジ
エチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルなどを含
む。好適なエーテルの他の例は、Ｃ４−Ｃ６環状エーテ
ル例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンな
どを含む。還元段階用の好適なエステル溶媒は、アルキ
ルエステルであり、２−１０個の炭素原子好ましくは２
−６個の炭素原子を含む。例は、酢酸メチル、酢酸エチ
ル（ときには、ここでは「ＥｔＯＡｃ」と略称され
る）、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、
酢酸ｔ−ブチル、酢酸ｓ−ブチル、蟻酸エチルなどを含
む。還元段階用の好適なケトンは、３−１０個の炭素原
子好ましくは３−６個の炭素原子を含むジアルキルケト
ンである。例は、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メ
チルイソブチルケトンなどを含む。還元段階は、又トリ
Ｃ１−Ｃ１２アルキル錫水素化物還元剤（好ましくはＣ
１−Ｃ４アルキル錫水素化物還元剤）を必要とする。最
も好ましいのは、トリ−ブチル錫水素化物（Ｂｕ３Ｓｎ
Ｈ）である。好ましい５’−保護基は、カルボン酸エス
テル特にベンゾイルである。最も好ましい２’−ハロ基
は、臭素である。還元段階用のプロセスの条件は、特に
厳密を要せず、かなり変化できる。例えば、約０．２５
−約５時間、約４０−約１５５℃（好ましくは約５０−
約１２５℃）の温度が概して適切である。還元剤の量
は、反応をして完了させるに十分でなければならず、代
表的には、ピリミジニル２’−デオキシリボヌクレオシ
ド１モル当り約１−約５モルの還元剤が十分である。同
様に、ラジカル開始剤の量は、反応をしてかなりな速度
で進ませるに十分でなければならず、概してピリミジニ
ル２’−デオキシリボヌクレオシド１モル当り約０．０
０５−約０．２５モルのラジカル開始剤が十分であり、
好ましくは約０．０１−約０．１モルである。本発明の
好ましい還元段階は、式（３）の化合物とトリブチル錫
水素化物還元剤及び触媒量のアゾビスイソブチロニトリ
ルとを、式（４）の化合物の形成を生ずる条件下で酢酸
エチル中で接触させることを含む方法として記述でき
る。
【００１５】脱ハロゲン化ピリミジニル２’−デオキシ
リボヌクレオシド化合物が、本発明の還元段階により得
られた後、それは、本発明の置換段階のための原料とし
て使用できる。３’−スルホニル基がα構造を有する置
換段階は、容易であり、従来の方法に比べて優れた収率
をもたらす。本発明の置換反応は、１回より多い単離の
必要性を避け、従って又改善された収率を生ずる一段階
プロセスである。更に、５’−ヒドロキシルの保護は、
置換段階では任意のものである。本発明の還元段階の場
合のように、置換段階のための原料は、好ましくはチミ
ジン誘導体である。置換段階は、触媒としてのリチウム
塩、並びに置換基として使用されるアジド塩を要する。
リチウム塩の例は、過塩素酸リチウム、塩化リチウム、
臭化リチウム、沃化リチウムなどを含む。好ましいアジ
ド塩は、アルカリ金属塩特にＮａＮ３である。置換段階
は、又塩基好ましくは金属炭酸塩塩基の存在を要する。
好ましくはそして都合のよいことには、リチウム塩触媒
及び塩基は、単一の化合物例えばＬｉ２ＣＯ３で具体化
される。置換反応のための条件は、特に厳密なものでは
なく、例えば約２−約２０時間、約１００−約１５５℃
の温度が概して適切である。置換反応は、溶媒好ましく
は極性の非プロトン性溶媒例えばＤＭＦ、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリジノンなど中で行われ
る。好ましいのは、ＤＭＦである。置換段階用のリチウ
ム塩の量は、触媒的量である。概して、約０．１−約１
０モルのリチウム塩（好ましくは約１−約５モル）が、
ピリミジニル２’−デオキシリボヌクレオシドの１モル
当り使用される。同様に、使用される塩基の量は、概し
てピリミジニル２’−デオキシリボヌクレオシド１モル
当り約１−約５モルである。アジド塩の量は、概してピ
リミジニル２’−デオキシリボヌクレオシド１モル当り
少なくとも約１モル、好ましくは約１−約１０モル、そ
してより好ましくは約１−約２モルである。
リボヌクレオシド化合物が、本発明の還元段階により得
られた後、それは、本発明の置換段階のための原料とし
て使用できる。３’−スルホニル基がα構造を有する置
換段階は、容易であり、従来の方法に比べて優れた収率
をもたらす。本発明の置換反応は、１回より多い単離の
必要性を避け、従って又改善された収率を生ずる一段階
プロセスである。更に、５’−ヒドロキシルの保護は、
置換段階では任意のものである。本発明の還元段階の場
合のように、置換段階のための原料は、好ましくはチミ
ジン誘導体である。置換段階は、触媒としてのリチウム
塩、並びに置換基として使用されるアジド塩を要する。
リチウム塩の例は、過塩素酸リチウム、塩化リチウム、
臭化リチウム、沃化リチウムなどを含む。好ましいアジ
ド塩は、アルカリ金属塩特にＮａＮ３である。置換段階
は、又塩基好ましくは金属炭酸塩塩基の存在を要する。
好ましくはそして都合のよいことには、リチウム塩触媒
及び塩基は、単一の化合物例えばＬｉ２ＣＯ３で具体化
される。置換反応のための条件は、特に厳密なものでは
なく、例えば約２−約２０時間、約１００−約１５５℃
の温度が概して適切である。置換反応は、溶媒好ましく
は極性の非プロトン性溶媒例えばＤＭＦ、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリジノンなど中で行われ
る。好ましいのは、ＤＭＦである。置換段階用のリチウ
ム塩の量は、触媒的量である。概して、約０．１−約１
０モルのリチウム塩（好ましくは約１−約５モル）が、
ピリミジニル２’−デオキシリボヌクレオシドの１モル
当り使用される。同様に、使用される塩基の量は、概し
てピリミジニル２’−デオキシリボヌクレオシド１モル
当り約１−約５モルである。アジド塩の量は、概してピ
リミジニル２’−デオキシリボヌクレオシド１モル当り
少なくとも約１モル、好ましくは約１−約１０モル、そ
してより好ましくは約１−約２モルである。
【００１６】好ましい置換段階は、式（５）（式中、Ｒ
１は水素、又はＯＨ−保護基であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ
１２アルキル又はＣ６−Ｃ３０アリールであり、Ｂはピ
リミジン塩基である）の化合物と塩基、リチウム塩、及
びアジド塩とを、式（６）（式中、Ｒ１及びＢは前記同
様である）の化合物の形成を生ずる条件下で接触させる
ことを含む一段階方法として記述できる。さらに好まし
い置換段階は、式（７）の化合物とＮａＮ３及びＬｉ２
ＣＯ３とを、式（８）の化合物の形成を生ずる条件下で
接触させることを含む一段階方法として記述できる。置
換反応が行われた後、５’−保護基は、当業者に周知の
任意の方法例えばメタノリシスにより除去されて所望の
化合物即ちＡＺＴ又はその生物学上活性な誘導体を形成
する。代表的なメタノリシス剤は、ナトリウムメトキシ
ド（ＮａＯＭｅ）又はメタノールと塩基例えばトリアル
キルアミン、ＮａＯＨなどの混合物を含む。本発明の好
ましい方法は、（ａ）２’α、３’α、５’−トリヒド
ロキシピリミジニルリボヌクレオシドとＣ１−Ｃ１２ア
ルキル又はＣ６−Ｃ３０アリールスルホニルクロリド及
び塩基とを、トリス（アルキルスルホニル）又はトリス
（アリールスルホニル）化合物を形成する条件下で接触
させる段階、（ｂ）段階（ａ）で形成された化合物と塩
基とを２、２’−アンヒドロ化合物を形成する条件下で
接触させる段階、（ｃ）段階（ｂ）で形成された化合物
と金属カルボキシレートとを接触させて５’−カルボン
酸エステル化合物を生ずる段階、（ｄ）段階（ｃ）で形
成された化合物とハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌ
ｉｃ ａｃｉｄ）とを接触させて２’α−ハロ−３’−
スルホニル−５’−カルボン酸ジエステル化合物を生成
する段階、（ｅ）段階（ｄ）で形成された化合物とトリ
Ｃ１−Ｃ１２アルキル錫水素化物還元剤及び触媒量のラ
ジカル開始剤とを、エーテル、エステル又はケトン溶媒
中で接触させて、２’−デオキシ−３’−スルホニル−
５’−カルボン酸ジエステル化合物を生ずる段階、
（ｆ）段階（ｅ）で生成した脱ハロゲン化化合物と塩
基、リチウム塩及びアジド塩とを接触させて３’α−ア
ジド化合物を生成する任意の段階を伴い、（ｇ）段階
（ｆ）で形成された化合物を脱保護して５’−ヒドロキ
シル基及び３’α−アジド基を有する化合物を形成する
任意の段階を伴うことを含む方法として記述できる。本
発明の好ましい方法は、概略的に以下のように示すこと
ができる。
１は水素、又はＯＨ−保護基であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ
１２アルキル又はＣ６−Ｃ３０アリールであり、Ｂはピ
リミジン塩基である）の化合物と塩基、リチウム塩、及
びアジド塩とを、式（６）（式中、Ｒ１及びＢは前記同
様である）の化合物の形成を生ずる条件下で接触させる
ことを含む一段階方法として記述できる。さらに好まし
い置換段階は、式（７）の化合物とＮａＮ３及びＬｉ２
ＣＯ３とを、式（８）の化合物の形成を生ずる条件下で
接触させることを含む一段階方法として記述できる。置
換反応が行われた後、５’−保護基は、当業者に周知の
任意の方法例えばメタノリシスにより除去されて所望の
化合物即ちＡＺＴ又はその生物学上活性な誘導体を形成
する。代表的なメタノリシス剤は、ナトリウムメトキシ
ド（ＮａＯＭｅ）又はメタノールと塩基例えばトリアル
キルアミン、ＮａＯＨなどの混合物を含む。本発明の好
ましい方法は、（ａ）２’α、３’α、５’−トリヒド
ロキシピリミジニルリボヌクレオシドとＣ１−Ｃ１２ア
ルキル又はＣ６−Ｃ３０アリールスルホニルクロリド及
び塩基とを、トリス（アルキルスルホニル）又はトリス
（アリールスルホニル）化合物を形成する条件下で接触
させる段階、（ｂ）段階（ａ）で形成された化合物と塩
基とを２、２’−アンヒドロ化合物を形成する条件下で
接触させる段階、（ｃ）段階（ｂ）で形成された化合物
と金属カルボキシレートとを接触させて５’−カルボン
酸エステル化合物を生ずる段階、（ｄ）段階（ｃ）で形
成された化合物とハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌ
ｉｃ ａｃｉｄ）とを接触させて２’α−ハロ−３’−
スルホニル−５’−カルボン酸ジエステル化合物を生成
する段階、（ｅ）段階（ｄ）で形成された化合物とトリ
Ｃ１−Ｃ１２アルキル錫水素化物還元剤及び触媒量のラ
ジカル開始剤とを、エーテル、エステル又はケトン溶媒
中で接触させて、２’−デオキシ−３’−スルホニル−
５’−カルボン酸ジエステル化合物を生ずる段階、
（ｆ）段階（ｅ）で生成した脱ハロゲン化化合物と塩
基、リチウム塩及びアジド塩とを接触させて３’α−ア
ジド化合物を生成する任意の段階を伴い、（ｇ）段階
（ｆ）で形成された化合物を脱保護して５’−ヒドロキ
シル基及び３’α−アジド基を有する化合物を形成する
任意の段階を伴うことを含む方法として記述できる。本
発明の好ましい方法は、概略的に以下のように示すこと
ができる。
【００１７】
【表３】
【００１８】本発明の方法で生成される中間体の或るも
のは、新規であり、それ故本発明は又これらの中間体に
関する。従って、本発明は、又式（９）（式中、Ｒは、
水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＣ６−Ｃ３０アリール
であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＣ６−Ｃ
３０アリールである）の化合物に関する。好ましいＲ基
は、Ｃ６−Ｃ３０アリール特にフェニルである。本発明
の好ましい化合物は、式（１０）を有する。
のは、新規であり、それ故本発明は又これらの中間体に
関する。従って、本発明は、又式（９）（式中、Ｒは、
水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＣ６−Ｃ３０アリール
であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＣ６−Ｃ
３０アリールである）の化合物に関する。好ましいＲ基
は、Ｃ６−Ｃ３０アリール特にフェニルである。本発明
の好ましい化合物は、式（１０）を有する。
【００１９】
【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するが、それ
への制限とは考えてはならない。 実施例 １ ２’、３’、５’−トリス（メタンスルホニル）−５−
メチルウリジン（２） ０℃でピリジン（７５ｍＬ）中の５−メチルウリジン
（１２．８ｍｇ、５０ｍモル）の撹拌する混合物に、メ
タンスルホニルクロリド（１７．４ｍＬ、２２５ｍモ
ル）を加えた。反応混合物を５時間０℃で撹拌し、次に
撹拌しつつ氷水（５００ｍＬ）中に注いだ。トリメタン
スルホニル−５−メチルウリジン（２）が沈殿し、混合
物を５分間撹拌した。固体の生成物を漉過により集め、
水洗（３×２００ｍＬ）し、乾燥した。収量は、２１．
６ｇ、８９％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ１．７７（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３
Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、
４．４７−４，６０（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｍ、１
Ｈ）、５．５４（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝４．
５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、１１．５６
（ｓ、１Ｈ）。
への制限とは考えてはならない。 実施例 １ ２’、３’、５’−トリス（メタンスルホニル）−５−
メチルウリジン（２） ０℃でピリジン（７５ｍＬ）中の５−メチルウリジン
（１２．８ｍｇ、５０ｍモル）の撹拌する混合物に、メ
タンスルホニルクロリド（１７．４ｍＬ、２２５ｍモ
ル）を加えた。反応混合物を５時間０℃で撹拌し、次に
撹拌しつつ氷水（５００ｍＬ）中に注いだ。トリメタン
スルホニル−５−メチルウリジン（２）が沈殿し、混合
物を５分間撹拌した。固体の生成物を漉過により集め、
水洗（３×２００ｍＬ）し、乾燥した。収量は、２１．
６ｇ、８９％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ１．７７（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３
Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、
４．４７−４，６０（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｍ、１
Ｈ）、５．５４（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝４．
５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、１１．５６
（ｓ、１Ｈ）。
【００２０】実施例 ２ ２’、３’、５’−トリス（メタンスルホニル）−５−
メチルウリジン（２） Ｎ−メチルモルホリン（２９．６ｍＬ、２６６ｍモル）
をアセトン（６８ｍＬ）中の５−メチルウリジン半水物
（１５．６４ｇ、５８．５ｍモル）のスラリーに加え、
得られる混合物を５℃に冷却した。アセトン（３０ｍ
Ｌ）中のメタンスルホニルクロリド（２０．１ｍＬ、２
５５ｍモル）の溶液を４５分かけて加え、反応温度を４
５−５０℃に上昇させた。追加の１．４時間撹拌後、Ｎ
−メチルモルホリン塩酸塩を漉過により除き、ケーキを
アセトン（２×３０ｍＬ）により洗った。合わせた漉液
及び洗浄液を次に１０−１５℃で水（１Ｌ）に加えた。
１．１時間攪拌後、白色の沈殿を漉過し、水洗（２×７
５ｍＬ）し、真空乾燥した。収量、２７．９５ｇ（９７
％）。
メチルウリジン（２） Ｎ−メチルモルホリン（２９．６ｍＬ、２６６ｍモル）
をアセトン（６８ｍＬ）中の５−メチルウリジン半水物
（１５．６４ｇ、５８．５ｍモル）のスラリーに加え、
得られる混合物を５℃に冷却した。アセトン（３０ｍ
Ｌ）中のメタンスルホニルクロリド（２０．１ｍＬ、２
５５ｍモル）の溶液を４５分かけて加え、反応温度を４
５−５０℃に上昇させた。追加の１．４時間撹拌後、Ｎ
−メチルモルホリン塩酸塩を漉過により除き、ケーキを
アセトン（２×３０ｍＬ）により洗った。合わせた漉液
及び洗浄液を次に１０−１５℃で水（１Ｌ）に加えた。
１．１時間攪拌後、白色の沈殿を漉過し、水洗（２×７
５ｍＬ）し、真空乾燥した。収量、２７．９５ｇ（９７
％）。
【００２１】実施例 ３ ５’−ベンゾイル−３’−メタンスルホニル−２、２’
−アンヒドロ−５−メチルウリジン（４） １１５℃でアセトアミド（５０ｇ）中の安息香酸ナトリ
ウム（１０ｇ、６９．３ｍモル）の撹拌するスラリー
に、トリメタンスルホニル−５−メチルウリジン（２）
（１０ｇ、２０．３ｍモル）を加えた。反応混合物を６
５分間１１５℃で撹拌し、次に氷水（２Ｌ）中に注い
だ。混合物を１５分間０℃で撹拌した。白色の固体を漉
過し、水洗（２×５０ｍＬ）し、乾燥した。収量、７．
７６ｇ、９０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、４．１
６−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、
５．６３（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、
７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．８９（ｍ、５
Ｈ）。
−アンヒドロ−５−メチルウリジン（４） １１５℃でアセトアミド（５０ｇ）中の安息香酸ナトリ
ウム（１０ｇ、６９．３ｍモル）の撹拌するスラリー
に、トリメタンスルホニル−５−メチルウリジン（２）
（１０ｇ、２０．３ｍモル）を加えた。反応混合物を６
５分間１１５℃で撹拌し、次に氷水（２Ｌ）中に注い
だ。混合物を１５分間０℃で撹拌した。白色の固体を漉
過し、水洗（２×５０ｍＬ）し、乾燥した。収量、７．
７６ｇ、９０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、４．１
６−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、
５．６３（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、
７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．８９（ｍ、５
Ｈ）。
【００２２】実施例 ４ ５’−ベンゾイル−３’−メタンスルホニル−２’−ブ
ロモ−チミジン（５） 酢酸エチル（１００ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）
中の５’−ベンゾイル−３’−メタンスルホニル−２、
２’−アンヒドロ−５−メチルウリジン（４）（４．０
ｇ、９．５ｍモル）を臭化アセチル（５ｍＬ、６７．７
ｍモル）に加えた。反応混合物を１時間還流し次に冷却
した。反応混合物を分液ロートに移した。酢酸エチル
（１５０ｍＬ）を加えた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム
（１００ｍＬ）次に塩水（１００ｍＬ）により洗った。
有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除く
と、固体生成物５を得た。収量、４．８６ｇ、１００
％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３（ｓ、
３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．５０−４．５５
（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．６４（ｍ、２Ｈ）、５．
０９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｍ、１
Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４
９（ｓ、１Ｈ）、７．５０−８．０４（ｍ、５Ｈ）、１
１．５６（ｓ、１Ｈ）。
ロモ−チミジン（５） 酢酸エチル（１００ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）
中の５’−ベンゾイル−３’−メタンスルホニル−２、
２’−アンヒドロ−５−メチルウリジン（４）（４．０
ｇ、９．５ｍモル）を臭化アセチル（５ｍＬ、６７．７
ｍモル）に加えた。反応混合物を１時間還流し次に冷却
した。反応混合物を分液ロートに移した。酢酸エチル
（１５０ｍＬ）を加えた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム
（１００ｍＬ）次に塩水（１００ｍＬ）により洗った。
有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除く
と、固体生成物５を得た。収量、４．８６ｇ、１００
％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３（ｓ、
３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．５０−４．５５
（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．６４（ｍ、２Ｈ）、５．
０９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｍ、１
Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４
９（ｓ、１Ｈ）、７．５０−８．０４（ｍ、５Ｈ）、１
１．５６（ｓ、１Ｈ）。
【００２３】実施例 ５−１１ ５’−ベンゾイル−３’−メタンスルホニルチミジン
（６）（還元段階） 一般的方法 凝縮器、窒素入口、及び温度計を備えた５０ｍＬ容丸底
フラスコに、５’−ベンゾイル−３’−メタンスルホニ
ル−２’−ブロモ−チミジン（５）（３．０ｇ、５．９
６ｍモル）及び３０ｍＬの特定の溶媒（以下の表参照）
を加えた。Ｂｕ３ＳｎＨ（３．０ｍＬ、１１．１５ｍモ
ル、１．９当量）を次に加えた。反応混合物を加熱して
還流するか、又は表に特定した温度にして、透明な均質
な溶液を得た。反応混合物を次に僅かに冷却し、３００
ｍｇのＡＩＢＮを加えた。混合物を加熱して還流する
か、又は表に特定した温度に４５分間（又は表に特定し
たような時間）保ち、そのとき反応はＨＰＬＣにより完
了した。混合物を次に２５℃に冷却し、濃縮して残留物
を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ｋｉｅｓｇｅｌ ６０、２３０−４００メッシュシ
リカゲル、２．５×２３ｃｍカラム、溶離液として３／
１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、又は塩化メチレン処
理により、５’−ベンゾイル−３’−メタンスルホニル
チミジン（６）を得た。これらの結果は、表に要約され
る。
（６）（還元段階） 一般的方法 凝縮器、窒素入口、及び温度計を備えた５０ｍＬ容丸底
フラスコに、５’−ベンゾイル−３’−メタンスルホニ
ル−２’−ブロモ−チミジン（５）（３．０ｇ、５．９
６ｍモル）及び３０ｍＬの特定の溶媒（以下の表参照）
を加えた。Ｂｕ３ＳｎＨ（３．０ｍＬ、１１．１５ｍモ
ル、１．９当量）を次に加えた。反応混合物を加熱して
還流するか、又は表に特定した温度にして、透明な均質
な溶液を得た。反応混合物を次に僅かに冷却し、３００
ｍｇのＡＩＢＮを加えた。混合物を加熱して還流する
か、又は表に特定した温度に４５分間（又は表に特定し
たような時間）保ち、そのとき反応はＨＰＬＣにより完
了した。混合物を次に２５℃に冷却し、濃縮して残留物
を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ｋｉｅｓｇｅｌ ６０、２３０−４００メッシュシ
リカゲル、２．５×２３ｃｍカラム、溶離液として３／
１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、又は塩化メチレン処
理により、５’−ベンゾイル−３’−メタンスルホニル
チミジン（６）を得た。これらの結果は、表に要約され
る。
【００２４】
【表４】
【００２５】ａ）不純物（％）は、反応混合物中の不純
物のＨＰＬＣ面積を示す。不純物は、５’−ベンゾイル
−２、３’−アンヒドロチミジンとして同定された。 ｂ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により単
離された重量収率（％）。 ｃ）塩化メチレン処埋により単離された重量収率
（％）。この単離法は、所望の生成物（６）から不純物
をパージしなかった。この好ましい単離法は、反応（還
元段階）が清浄である（不純物の形成が殆ど又は全くな
い）場合にのみ実施可能であった。 ｄ）生成物（６）は単離されず。 ｅ）高い収量は、又トリブチル錫臭化物の汚染による。
物のＨＰＬＣ面積を示す。不純物は、５’−ベンゾイル
−２、３’−アンヒドロチミジンとして同定された。 ｂ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離により単
離された重量収率（％）。 ｃ）塩化メチレン処埋により単離された重量収率
（％）。この単離法は、所望の生成物（６）から不純物
をパージしなかった。この好ましい単離法は、反応（還
元段階）が清浄である（不純物の形成が殆ど又は全くな
い）場合にのみ実施可能であった。 ｄ）生成物（６）は単離されず。 ｅ）高い収量は、又トリブチル錫臭化物の汚染による。
【００２６】以下は、表に示された結果に関する追加の
情報である。 実施例 ＃５ ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）の使用は、たとえ還流
（６７℃）で２時間後ですらＨＰＬＣにより＜０．０５
％の不純物を生じた。生成物（６）は、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより９４％の収率で単離され
た。塩化メチレン処理による単離は、７６％の収率を与
えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５７
（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、
３Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、４．４８−４．６０
（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、
Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．
５２−８．０２（ｍ、５Ｈ）、１１．４０（ｓ、１
Ｈ）。
情報である。 実施例 ＃５ ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）の使用は、たとえ還流
（６７℃）で２時間後ですらＨＰＬＣにより＜０．０５
％の不純物を生じた。生成物（６）は、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより９４％の収率で単離され
た。塩化メチレン処理による単離は、７６％の収率を与
えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５７
（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、
３Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、４．４８−４．６０
（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、
Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．
５２−８．０２（ｍ、５Ｈ）、１１．４０（ｓ、１
Ｈ）。
【００２７】実施例 ＃６ 酢酸エチルの使用は、たとえ還流（７８℃）で２．５時
間後ですらＨＰＬＣにより＜０．０５％の不純物を生じ
た。生成物（６）は、塩化メチレン処理により８７％の
収率で単離された。 実施例 ＃７ アセトンの使用は、還流（５６℃）で２時間後で０．２
０％ＨＰＬＣ面積の不純物を生じた。生成物（６）は、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより８４％の収
率で単離された。 実施例 ＃８（比較） エタノールの使用は、還流（７６℃）で４５分で６．７
％ＨＰＬＣ面積の不純物を生じた。２．５時間で、不純
物のレベルは、７．２％に増大した。生成物（６）は、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより７９％で単
離された。塩化メチレン処理による単離は、７．０％
（ＨＰＬＣ面積）の不純物を含む生成物（６）を４８％
の収率で生じた。
間後ですらＨＰＬＣにより＜０．０５％の不純物を生じ
た。生成物（６）は、塩化メチレン処理により８７％の
収率で単離された。 実施例 ＃７ アセトンの使用は、還流（５６℃）で２時間後で０．２
０％ＨＰＬＣ面積の不純物を生じた。生成物（６）は、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより８４％の収
率で単離された。 実施例 ＃８（比較） エタノールの使用は、還流（７６℃）で４５分で６．７
％ＨＰＬＣ面積の不純物を生じた。２．５時間で、不純
物のレベルは、７．２％に増大した。生成物（６）は、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより７９％で単
離された。塩化メチレン処理による単離は、７．０％
（ＨＰＬＣ面積）の不純物を含む生成物（６）を４８％
の収率で生じた。
【００２８】実施例 ＃９（比較） 還元における溶媒としてのトルエンの使用は、４５分間
８０−９０℃で１．２％ＨＰＬＣ面積の不純物を生じ
た。生成物は、カラムクロマトグラフィーにより収率９
１％で単離された。トルエンを使用する別の実験におい
て、反応混合物は、２時間８０−９０℃で１２．６％Ｈ
ＰＬＣ面積の不純物を含み、追加の４時間後２１．６％
の面積を含んだ。生成物は、本質的に定量的な収率で塩
化メチレン処理により単離されたが、生成物は、２６．
３％（ＨＰＬＣ面積）の不純物を含んだ。生成物は、又
１Ｈ−ＮＭＲにより示されるように、トリブチル錫臭化
物により汚染されていた。 実施例 ＃１０（比較） ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）の使用は、４５分間
８０−９０℃で６．９％ＨＰＬＣ面積の不純物を生じ
た。生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より収率５６％で単離された。 実施例 ＃１１（比較） ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）の使用は、４５分間８
０−９０℃で１７．３％ＨＰＬＣ面積の不純物を生じ
た。生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より収率８３％で単離された。ＤＭＦを使用する他の実
験では、２４．２％ＨＰＬＣ面積の不純物が、１２５−
１３０℃で２．５時間で検出された。
８０−９０℃で１．２％ＨＰＬＣ面積の不純物を生じ
た。生成物は、カラムクロマトグラフィーにより収率９
１％で単離された。トルエンを使用する別の実験におい
て、反応混合物は、２時間８０−９０℃で１２．６％Ｈ
ＰＬＣ面積の不純物を含み、追加の４時間後２１．６％
の面積を含んだ。生成物は、本質的に定量的な収率で塩
化メチレン処理により単離されたが、生成物は、２６．
３％（ＨＰＬＣ面積）の不純物を含んだ。生成物は、又
１Ｈ−ＮＭＲにより示されるように、トリブチル錫臭化
物により汚染されていた。 実施例 ＃１０（比較） ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）の使用は、４５分間
８０−９０℃で６．９％ＨＰＬＣ面積の不純物を生じ
た。生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より収率５６％で単離された。 実施例 ＃１１（比較） ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）の使用は、４５分間８
０−９０℃で１７．３％ＨＰＬＣ面積の不純物を生じ
た。生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より収率８３％で単離された。ＤＭＦを使用する他の実
験では、２４．２％ＨＰＬＣ面積の不純物が、１２５−
１３０℃で２．５時間で検出された。
【００２９】実施例 １２ ５’−ベンゾイル−３’α−アジド−３’−デオキシチ
ミジン（７）（置換段階） ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５’−ベンゾイル−３’−メタン
スルホニルチミジン（６）（０．５ｇ、１．１８ｍモ
ル）の撹拌する溶液に、炭酸リチウム（０．２ｇ、２．
７ｍモル）を加えた。反応混合物を、１２５℃で予熱し
た油浴に置き、１００分間撹拌した。ナトリウムアジド
（０．２ｇ、３．１ｍモル）を次に加え、反応物を５時
間１２５℃で撹拌した。反応混合物を次に室温に冷却
し、氷水（５ｍＬ）中に注いだ。ｐＨを、酢酸の添加に
より約６に調節した。得られた沈殿を漉過により集め、
乾燥して５’−ベンゾイル−３’α−アジド−３’−デ
オキシチミジン（７）を得た。収量、０．３７ｇ（８２
％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．６４（ｓ、３
Ｈ）、２．３２−２．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１８
（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．
６７（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４１−８．０１
（ｍ、５Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）。 実施例 １３ ３’α−アジド−３’−デオキシチミジン（８） メタノール（３ｍＬ）中の５’−ベンゾイル−３’α−
アジド−３’−デオキシチミジン（７）（０．２０ｇ、
０．５４ｍモル）の攪拌する溶液に、メタノール（０．
４ｍＬ、１．７５ｍモル）中の２５％ナトリウムメトキ
シド溶液を加えた。反応物を１時間室温で撹拌し、混合
物を次に約６のｐＨに強酸性樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０−２
００Ｘ８、メタノールにより予め洗浄）により中和され
た。樹脂を漉去し、メタノール（２×１０ｍＬ）により
洗った。溶媒を除いてＡＺＴが得られ、それを真空下で
乾燥した。収量、０．１０ｇ（７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ
（Ｄ２Ｏ）δ１．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ
＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８−３．７１（ｍ、２
Ｈ）、３．８３（ｑ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１
８（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｔ、Ｊ＝
６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）。
ミジン（７）（置換段階） ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５’−ベンゾイル−３’−メタン
スルホニルチミジン（６）（０．５ｇ、１．１８ｍモ
ル）の撹拌する溶液に、炭酸リチウム（０．２ｇ、２．
７ｍモル）を加えた。反応混合物を、１２５℃で予熱し
た油浴に置き、１００分間撹拌した。ナトリウムアジド
（０．２ｇ、３．１ｍモル）を次に加え、反応物を５時
間１２５℃で撹拌した。反応混合物を次に室温に冷却
し、氷水（５ｍＬ）中に注いだ。ｐＨを、酢酸の添加に
より約６に調節した。得られた沈殿を漉過により集め、
乾燥して５’−ベンゾイル−３’α−アジド−３’−デ
オキシチミジン（７）を得た。収量、０．３７ｇ（８２
％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．６４（ｓ、３
Ｈ）、２．３２−２．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１８
（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．
６７（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４１−８．０１
（ｍ、５Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）。 実施例 １３ ３’α−アジド−３’−デオキシチミジン（８） メタノール（３ｍＬ）中の５’−ベンゾイル−３’α−
アジド−３’−デオキシチミジン（７）（０．２０ｇ、
０．５４ｍモル）の攪拌する溶液に、メタノール（０．
４ｍＬ、１．７５ｍモル）中の２５％ナトリウムメトキ
シド溶液を加えた。反応物を１時間室温で撹拌し、混合
物を次に約６のｐＨに強酸性樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０−２
００Ｘ８、メタノールにより予め洗浄）により中和され
た。樹脂を漉去し、メタノール（２×１０ｍＬ）により
洗った。溶媒を除いてＡＺＴが得られ、それを真空下で
乾燥した。収量、０．１０ｇ（７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ
（Ｄ２Ｏ）δ１．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ
＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８−３．７１（ｍ、２
Ｈ）、３．８３（ｑ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１
８（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｔ、Ｊ＝
６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サンドラ エル クインラン アメリカ合衆国ニューヨーク州 マンリウ ス グレンクリフ ロード 4635
Claims (33)
- 【請求項１】３’α−スルホニル基を有する２’α−ハ
ロ−５’−保護ピリミジニルリボヌクレオシド化合物と
トリＣ１−Ｃ１２アルキル錫水素化物還元剤及び触媒量
のラジカル開始剤とを、脱ハロゲン化ピリミジニル２’
−デオキシリボヌクレオシド化合物を生ずる条件下でエ
ーテル、エステル又はケトン溶媒中で接触させることを
含む、ピリミジニル２’−デオキシリボヌクレオシド化
合物を還元する方法。 - 【請求項２】ピリミジニル２’−デオキシリボヌクレオ
シド化合物がチミジン誘導体である請求項１の方法。 - 【請求項３】溶媒が、２−１０個の炭素原子を含むエー
テル、２−１０個の炭素原子を含むエステル、又は３−
１０個の炭素原子を含むケトンである請求項１の方法。 - 【請求項４】溶媒が、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルエーテル、
Ｃ４−Ｃ６環状エーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエステル
又はＣ３−Ｃ６ジアルキルケトンである請求項１の方
法。 - 【請求項５】溶媒が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブ
チル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチ
ル、酢酸ｓ−ブチル、蟻酸エチル、ＴＨＦ、ジブチルエ
ーテル、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテ
ル、アセトン、ブタノン、ペンタノン、又はメチルイソ
ブチルケトン、酢酸アミル、シクロヘキサノン、ジオキ
サン、１、２−ジメトキシエタン、１、２−ジエトキシ
エタン及びジエトキシメタンである請求項１の方法。 - 【請求項６】溶媒が、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセト
ン及びＴＨＦよりなる群から選ばれる請求項１の方法。 - 【請求項７】ラジカル開始剤が、アゾビスイソブチロニ
トリル、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、過酸化ベンゾイ
ル、ｔ−ブチルペルアセテート又はジアセチルペルオキ
シドである請求項１の方法。 - 【請求項８】トリＣ１−Ｃ１２アルキル錫水素化物還元
剤が、Ｂｕ３ＳｎＨであり、ラジカル開始剤がアゾビス
イソブチロニトリルである請求項１の方法。 - 【請求項９】５’保護基がカルボン酸エステルである請
求項１の方法。 - 【請求項１０】５’保護基がベンゾイルである請求項１
の方法。 - 【請求項１１】３’α−スルホニル基がＣ１−Ｃ１２ア
ルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ３０アリールスルホニルで
ある請求項１の方法。 - 【請求項１２】２’ハロ基がＢｒである請求項１の方
法。 - 【請求項１３】約０．２５−約５時間約５０−約１２５
℃の温度で行われる請求項１の方法。 - 【請求項１４】式 【化１】 （式中、Ｒ１は水素、又はＯＨ−保護基であり、Ｒ２は
Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＣ６−Ｃ３０アリールであ
り、Ｂはピリミジン塩基であり、そしてＸはＣｌ、Ｂｒ
又はＩである）の化合物とトリＣ１−Ｃ１２アルキル錫
水素化物還元剤及び触媒量のラジカル開始剤とを、式 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＢは前記同様である）の化合物
を生ずる条件下でエーテル、エステル又はケトン溶媒中
で接触させることを含む方法。 - 【請求項１５】式 【化３】 の化合物とトリブチル錫水素化物還元剤及び触媒量のア
ゾビスイソブチロニトリルとを、式 【化４】 の化合物の形成を生ずる条件下で酢酸エチル中で接触さ
せることを含む方法。 - 【請求項１６】３’α−スルホニル基を有するピリミジ
ニル２’−デオキシリボヌクレオシド化合物と塩基、リ
チウム塩、及びアジド塩とを、３’α−アジド基を有す
る５’−保護ピリミジニル２’、３’−ジデオキシリボ
ヌクレオシド化合物の形成を生ずる条件下で接触させる
ことを含む、ピリミジニル２’−デオキシリボヌクレオ
シド化合物の３’α−スルホニル基を置換する一段階方
法。 - 【請求項１７】ピリミジニル２’−デオキシリボヌクレ
オシド化合物がチミジン誘導体である請求項１６の方
法。 - 【請求項１８】塩基が金属炭酸塩である請求項１６の方
法。 - 【請求項１９】前記の塩基及びリチウム塩がＬｉ２ＣＯ
３であり、アジド塩がアルカリ金属塩である請求項１６
の方法。 - 【請求項２０】アジド塩がＮａＮ３である請求項１９の
方法。 - 【請求項２１】約２−約２０時間約９０−約１５５℃の
温度で行われる請求項１６の方法。 - 【請求項２２】式 【化５】 （式中、Ｒ１は水素、又はＯＨ−保護基であり、Ｒ２は
Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＣ６−Ｃ３０アリールであ
り、そしてＢはピリミジン塩基である）の化合物と塩
基、リチウム塩、及びアジド塩とを、式 【化６】 （式中、Ｒ１及びＢは前記同様である）の化合物の形成
を生ずる条件下で接触させることを含む一段階方法。 - 【請求項２３】式 【化７】 の化合物とＮａＮ３及びＬｉ２ＣＯ３とを、式 【化８】 の化合物の形成を生ずる条件下で接触させることを含む
一段階方法。 - 【請求項２４】５’−ヒドロキシル基及び３’α−アジ
ド基を有する化合物を形成するために任意の５’−保護
基を除去する追加の段階を伴う請求項１６の方法。 - 【請求項２５】５’−保護基がカルボン酸エステルであ
り、脱保護段階がメタノリシスにより達成される請求項
２４の方法。 - 【請求項２６】（ａ）３’α−スルホニル基を有する
２’α−ハロ−５’−保護ピリミジニルリボヌクレオシ
ド化合物とトリＣ１−Ｃ１２アルキル錫水素化物還元剤
及び触媒量のラジカル開始剤とを、脱ハロゲン化ビリミ
ジニル２’−デオキシリボヌクレオシド化合物を生ずる
条件下でエーテル、エステル又はケトン溶媒中で接触さ
せる段階、次に（ｂ）段階（ａ）で形成された脱ハロゲ
ン化ピリミジニル２’−デオキシリボヌクレオシド化合
物と塩基、リチウム塩、及びアジド塩とを、３’α−ア
ジド基を有する５’−保護ピリミジニル２’、３’−ジ
デオキシリボヌクレオシド化合物の形成を生ずる条件下
で接触させる段階を含む方法。 - 【請求項２７】５’−ヒドロキシル基及び３’α−アジ
ド基を有する化合物を形成するために段階（ｂ）で形成
される５’−保護ピリミジニル２’、３’−ジデオキシ
リボヌクレオシド化合物を脱保護する追加の段階を伴う
請求項２６の方法。 - 【請求項２８】（ａ）２’α、３’α、５’−トリヒド
ロキシピリミジニルリボヌクレオシドとＣ１−Ｃ１２ア
ルキル又はＣ６−Ｃ３０アリールスルホニルクロリド及
び塩基とを、トリス（アルキルスルホニル）又はトリス
（アリールスルホニル）化合物を形成する条件下で接触
させる段階、（ｂ）段階（ａ）で形成される化合物と塩
基とを２、２’−アンヒドロ化合物を形成する条件下で
接触させる段階、（ｃ）段階（ｂ）で形成される化合物
と金属カルボキシレートとを接触させて５’−カルボン
酸エステル化合物を生ずる段階、（ｄ）段階（ｃ）で形
成される化合物とハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌ
ｉｃ ａｃｉｄ）とを接触させて２’α−ハロ−３’−
スルホニル−５’−カルボン酸ジエステル化合物を生成
する段階、（ｅ）段階（ｄ）で形成される化合物とトリ
Ｃ１−Ｃ１２アルキル錫水素化物還元剤及び触媒量のラ
ジカル開始剤とを、エーテル、エステル又はケトン溶媒
中で接触させて、２’−デオキシ−３’−スルホニル−
５’−カルボン酸ジエステル化合物を生ずる段階を含む
方法。 - 【請求項２９】（ｆ）段階（ｅ）で生成する脱ハロゲン
化化合物と塩基、リチウム塩及びアジド塩とを接触させ
て３’α−アジド化合物を生成する追加の段階を伴う請
求項２８の方法。 - 【請求項３０】（ｇ）段階（ｆ）で形成される化合物を
脱保護して５’−ヒドロキシル基及び３’α−アジド基
を有する化合物を形成する追加の段階を伴う請求項２９
の方法。 - 【請求項３１】式 【化９】 （式中、Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＣ６−
Ｃ３０アリールであり、そしてＲ２は、Ｃ１−Ｃ１２ア
ルキル又はＣ６−Ｃ３０アリールである）の化合物。 - 【請求項３２】ＲがＣ６−Ｃ３０アリールである請求項
３１の化合物。 - 【請求項３３】式 【化１０】 の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/152,803 US5466787A (en) | 1993-11-15 | 1993-11-15 | Process for preparing AZT |
| US152,803 | 1993-11-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188279A true JPH07188279A (ja) | 1995-07-25 |
Family
ID=22544519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6315434A Pending JPH07188279A (ja) | 1993-11-15 | 1994-11-15 | Ａｚｔ及びその誘導体の製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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Family Cites Families (22)
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| DE3604873A1 (de) * | 1986-02-15 | 1987-08-20 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 2,6-bis (hydroxymethyl)-pyridin-2,6-bis-(n-methylcarbamat) |
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| DE3705794A1 (de) * | 1987-02-24 | 1988-09-01 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1-(3-azido-2,3-didesoxy-ss-d- erythropentofuranosyl)pyrimidinen sowie neue zwischenprodukte |
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Cited By (1)
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