KR950014133A - 에이제트티(azt) 및 그의 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

AZT(3′-아지도-3′-데옥시티미딘) 및 그의 유도체를 제조하는 방법이 개시된다. 본 방법은 2′-할로-5′-보호 피리미딘일 2′-데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 에테르, 에스테르, 또는 캐톤 용매에서 환원하는 환원 단계를 이용한다. 또한, 본 방법은 3′α-술포닐기를 리튬염과 염기의 존재하에 아지도기와 치환하는 치환 단계를 이용한다.

Description

에이제트티(AZT) 및 그의 유도체의 제조방법

본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (33)

1. 3′α-술포닐기를 가진 2′α-할로-5′-보호 피리미딘일 리보뉴클레오시드 화합물을 데할로겐화피리미딘일 2′-데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 얻는 조건하에 에테르, 에스테르 또는 케톤 용매에서 트리 C₁-C₁₂알킬 틴 하이드라이드 환원제 및 촉매량의 라디칼 개시제와 접촉시키는 것으로 이루어진 피리미딘일 2′-데옥시리보뉴클레오시드 화합물의 환원방법.
2. 제1항에 있어서, 피리미딘일 2′-데옥시리보뉴클레오시드 화합물의 티미딘 유도체인 환원방법
3. 제1항에 있어서, 용매가 2-10개 탄소원자를 함유한 에테르, 2-10개의 탄소원자를 함유한 에스테르, 또는 3-10개의 탄소원자를 함유한 케톤인 환원방법.
4. 제1항에 있어서, 용매가 C_l-C₄디알킬 에테르, C₄-C₆시클릭 에테르, C₂-C₆알킬 에스텔, 또는 C₃-C₆디알킬 케톤인 환원방법.
5. 제1항에 있어서, 용매가 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 프로필 아세테이트,이소프로필 아세테이트, t-부틸 아세테이트, s-부틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, THF, 디부틸 에테르, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 아세톤 부타논, 펜타논, 또는 메틸 이소부틸 케톤, 아밀 아세테이트, 시클로헥사논, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 및 디에톡시메탄인 환원방법.
6. 제1항에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세톤 및 THF중에서 선택되는 환원 방법.
7. 제1항에 있어서, 라디칼 개시제가 아조비스이소부티로니트릴, 디-t-부틸 퍼옥사이드, 벤조일 퍼옥사이드, t-부틸 퍼아세테이트 또는 디아세틸 퍼옥사이드인 환원방법.
8. 제1항에 있어서, 트리 C_l-C_l2알킬 틴 하이드라이드 환원제가 Bu₃SnH이고 라디칼 개신제가 아조비스이 소부티로니트릴 인 환원방법.
9. 제1항에 있어서, 5′-보호기가 카르복실릭 에스테르인 환원방법.
10. 제1항에 있어서, 5′-보호기가 벤조일인 환원방법.
11. 제1항에 있어서, 3′α-술포닐기가 C₁-C₁₂알킬술포닐, C₆-C₃₀아릴술포닐인 환원방법.
12. 제1항에 있어서, 2′-할로기가 Br인 환원방법.
13. 제1항에 있어서, 약 50℃-약 125℃의 온도에서 약 0.25-5시간 동안 수행되는 환원방법.
14. 다음식의 화합물을

    (상기식에서 R¹은 수소 또는 OH-보호기이며, R²는 C₁-C₁₂알킬 또는 C₆-C₃₀아릴이며, B는 피리미딘 염기이고, X는 Cl, Br 또는 I이다)

    다음식의 화합물을 얻는 조건하에 에테르, 에스테르 또는 케톤 용매에서 트리 C_l-C₁₂알킬 틴 하이드라이드 환원제 및 촉매량의 라디칼 개시제와 접촉시키는 것으로 이루어진 다음식의 화합물의 제조방법;

    (상기식에서 R¹, R²및 B는 상기에 정의된 것과 같다).
15. 다음식의 화합물을

    다음식의 화합물이 형성되는 조건하에 에틸 아세테이트에서 트리부틸 틴 하이드라이드 및 촉매량의 아조비스이소부티로니트릴과 접촉시키는 것으로 이루어진 다음식의 화합물의 제조방법.
16. 3′α-술포닐기를 가진 피리미딘일 2′-데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 3′α-아지도기를 가진 5′-보호 피리미딘일 2′,3′-디데옥시리보뉴클레오시드 화합물이 형성되는 조건하에 염기, 리튬염, 및 아지드염과 접촉시키는 것으로 이루어진 피리미딘일 2′-데옥시리보뉴클레오시드 화합물의 3′α-술포닐기를 치환하는 일단계 방법.
17. 제16항에 있어서, 염기가 금속 카보네이트인 일단계 방법.
18. 제16항에 있어서. 염기가 금속 카보네이트인 일단계 방법.
19. 제16항에 있어서, 염기와 리튬염이 Li₂C0₃이고 아지드염이 알칼리 금속염인 일단계 방법.
20. 제19항에 있어서, 아지드염이 NaN₃′인 일단계 방법
21. 제16항에 있어서, 약 90℃-약 155℃의 온도에서 약 2-약 20시간 동안 수행하는 일단계 방법.
22. 다음식의 화합물을

    (상기식에서 R^l은 수소 또는 OH-보호기이며, R²는 C_l-C₁₂알킬 또는 C₆-C₃₀아릴이며, B는 피리미딘 염기이다)

    다음식의 화합물이 형성되는 조건하에 염기, 리튬염, 및 아지드염과 접촉시키는 것으로 이루어진 다음식의 화합물의 일단계 제조방법;

    (상기식에서 R¹, R²및 B는 상기에 정의된 것과 같다).
23. 다음식의 화합물을

    다음식의 화합물이 형성되는 조건하에 NaN₃및 Li₂CO₃와 접촉시키는 것으로 이루어진 다음식의 화합물의 일단계 제조방법.
24. 제16항에 있어서, 5′-보호기를 제거하여 5′-히드록실기와 3′α-아지도기를 가진 화합물을 형성하는 추가 단계가 이어지는 일단계 방법.
25. 제24항에 있어서, 5′-보호기가 카르복실릭 에스테르이며 탈보호 단계가 가메탄올분해에 의해 성취되는 일단계 방법.
26. 다음 단계로 이루어진 피리미딘일 2′,3′-디데옥시리보뉴클레오시드 화합물의 제조방법.

    (a) 3′α-술포닐기를 가진 2'-할로-5′-보호 피리미딘일 2′-데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 데 할로겐화 피리미딘일 2′-데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 얻는 조건하에 에테르, 에스테르, 또는 케톤 용매에서 트리 C₁-C₁₂알킬 틴 하이드라이드 환원제 및 촉매량의 라디칼 개시제와 접촉시키고: 이어서 (b) 단계 (a)에서 형성된 데할로겐화 피리미딘일 2′-데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 3′α-아지도기를 가진 5′-보호 피리미딘일 2′,3′-디데옥시리보뉴클레오시드 화합물이 형성되는 조건하에 염기,리튬염, 및 아지드염과 접촉시킨다.
27. 제26항에 있어서, 다음의 추가 단계가 이어지는 제조방법; (c) 단계 (b)에서 형성된 5′-보호 피리미딘일 2′,3′-디데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 탈보호하여 5′-히드록실기와 3′7,-아지도기를 가진 화합물을 형성한다
28. 다음 단계로 이루어진 2′-데옥시-3′-술포닐-5′-카르복실릭 디에스테르 화합물의 제조방법.; (a) 2′α,3′α,5′-트리히드록시 피리미딘일 리보뉴클레오시드클 트리스(알킬술포닐) 또는 트리스(아릴술포닐) 화합물을 형성하는 조건하에 C_l-C₁₂알킬 또는 C₆-C₃₀아릴 술포닐 클로라이드 및 염기와 접촉시키고; (b) 단계 (a)에서 형성된 화합물을 2,2′-아히드로 화합물을 형성하는 조건하에 염기와 접촉시키고; (c) 단계 (b)에서 형성된 화합물을 금속 카르복실레이트와 접촉시켜 5′-카르복실릭 에스테르 화합물을 얻고; (d) 단계 (c)에서 형성된 화합물을 히드로할릭 산과 접촉시켜 2′α-할로-3′-술포닐-5′-카르복실릭 디에스테르 화합물을 제조하고, (e) 다나계 (d)에서 형성된 화합물을 에테르, 에스테르, 또는 케톤 용매에서 트리 C_l-C₁₂알킬 틴 하이드라이드 환원제 및 촉매량의 라디칼 개시제와 접촉시켜 2′-데옥시-3′-술포닐-5′-카르복실릭 디에스테르 화합물을 제조한다.
29. 제28항에 있어서, 다음 추가 단계가 이어지는 제조방법: (f) 단계 (e)에서 제조된 데할로겐화 화합물을 염기, 리튬염, 및 아지드염과 접촉시켜 3′α-아지도 화합물을 제조한다.
30. 제29항에 있어서, 다음 추가 단계가 이어지는 제조방법; (g) 단계 (f)에서 형성된 화합물을 탈보호하여 5′-히드록실기 및 3′α-아지도기를 가진 화합물을 형성한다.
31. 다음식의 화합물;

    상기식에서 R은 수소, C_l-C₁₂알킬 또는 C₆-C_3O아릴이며 R⁷는 C₁-C₁₂알킬 또는 C₆-C₃₀아릴이다.
32. 제31항에 있어서, R이 C₆-C₃₀아릴인 화합물.
33. 다음식의 화합물;

    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.