WO1992006993A1 - Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments comprenant ces composes - Google Patents

Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments comprenant ces composes Download PDF

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WO1992006993A1
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anomers
deprotection
hydroxyl
compound according
dideoxy
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PCT/FR1991/000831
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Gino Lino Ronco
Bougrine Tber
Pierre Joseph Villa
Guy André VILLE
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Pasteur Merieux Serums Et Vaccins
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Definitions

  • New ribonucleoside compounds their process of preparation and the drugs comprising these compounds.
  • the present invention relates to new ribonucleoside compounds, their production process and their applications.
  • modified ribonucleosides have interesting biological properties and that they are used in particular as antibiotic, antiviral and anti-tumor agents.
  • antiretroviral activity of certain 2'-deoxyribonucleoside derivatives is attributable to the absence of 3 'hydroxyl, which inhibits the synthesis of proviral DNA produced by reverse transcriptase, an enzyme essential for virus replication.
  • J.B. Kahlon et al. (summarized in Advances in Molecular Biology and Targeted Treatments for AIDS, Xth International Washington Spring Symposium in the Health Sciences, Washington DC, May 15-18, 1990) presented two compounds, 4'-thio-2 ', 3'-dideoxy -2,6-diamino purine riboside and 4'-thio-2 ', 3'-dideoxy cytidine, as having a strong activity in vitro.
  • An objective of the invention is to provide new compounds, in particular derivatives of 2 ', 3'-dideoxy- ⁇ - D-ribonucleosides and their ⁇ anomers.
  • Another object of the invention is to provide processes for the preparation of these compounds, which are simple to use and which provide satisfactory yields.
  • Yet another objective of the invention is to provide such compounds which, by virtue of their biological properties, find a particularly advantageous application as antibiotic, antiviral and anti-tumor drugs.
  • Y represents a group or an atom chosen from: H, F, N 3 , diethyldithiocarbamoyl (Et 2 NCSS), dimethyldithiocarbamoyl (Me 2 NCSS), and B represents a base of puric or pyrimidine nature, natural or modified, exclusion of 4'-thio-2 ', 3'-dideoxy-2,6-diamino purine riboside and 4'-thio-2', 3'-dideoxy cytidine, as well as of compounds corresponding to the general formula ( la) or (Ib) in which, when Y represents a fluorine atom, B represents pyrimidine.
  • B is chosen from the following bases:
  • the subject of the invention is also methods of preparing the compounds of general formula (la) or (lb) where Y and B have the abovementioned meanings, from carbohydrates, in particular from:
  • the invention also relates to the new compounds obtained by the implementation of these methods.
  • the transformation into the desired compound can be carried out according to the following steps:
  • step (a) the protection is preferably done with a ketone R-CO-R 'or an aldehyde RCHO in an acid medium.
  • the groups R and R ′ represent in particular saturated or unsaturated alkyl radicals, substituted or not by carbon groups or heteroatoms, or an unsaturated or non-unsaturated ring, with or without heteroatoms.
  • the acid can be mineral or organic.
  • the mineral acid can be chosen in particular from HCl, HBr, HBF 4 , H 2 SO 4 .
  • the organic acid can be chosen in particular from CH 3 COOH, CCI 3 COOH, CF 3 COOH, p-CH 3 C 6 H 4 SO 3 H.
  • the OH group can be in particular either replaced by a halide, by the action of a halogen in the presence of phosphine and nitrogenous base, or transformed into sulfur ester. Each reaction must be carried out in an appropriate solvent.
  • the halide can be chosen in particular from: chlorine, bromine or iodine.
  • the phosphine can in particular be triphenylphosphine or tributylphosphine.
  • the nitrogenous base can be chosen in particular from: imidazole, pyridine, pyrimidine.
  • the sulfur-containing ester can be chosen in particular from: triflate, mesylate, tosylate, brosylate, nosylate, thiocarbonate, thiocarbamate, dithiocarbamate.
  • the solvent can be chosen in particular from organic solvents, such as: HMPA (hexamethylphosphoramide), DMF (dimethylformamide), DMSO (dimethylsulfoxide), pyridine, CHCl 3 , ClCH 2 CH 2 Cl, CH 2 Cl 2 , CH 3 CN, acetate d 'ethyl, aliphatic ether, aliphatic ketone, aromatic or aliphatic hydrocarbon, aliphatic alcohol, alone or in combination with solvents or other organic solvents.
  • organic solvents such as: HMPA (hexamethylphosphoramide), DMF (dimethylformamide), DMSO (dimethylsulfoxide), pyridine, CHCl 3 , ClCH 2 CH 2 Cl, CH 2 Cl 2 , CH 3 CN, acetate d 'ethyl, aliphatic ether, aliphatic ketone, aromatic or aliphatic hydrocarbon, aliphatic alcohol, alone or in combination with solvents or other organic solvents
  • the hydrogenolysis can be carried out either by a hydride in an anhydrous non-protic solvent, or by hydrogen gas in the presence of a catalyst.
  • the solvents used can be chosen from those defined in (b).
  • the hydride can be chosen in particular from LiAlH 4 , NaBH 4 , and 3 SiH, Bu 3 SnH.
  • the catalyst can be chosen in particular from: Raney nickel, palladium, rhodium, platinum black.
  • step (d) the deprotection of the hydroxyl groups at 5 and 6 is preferably carried out in the presence of mineral or organic acid or alternatively of acid resins, in an appropriate solvent.
  • the acids can be chosen from those defined in (a).
  • the solvent can be chosen from those defined in (b) and optionally mixed with water.
  • step (e) the protection of the hydroxyl in
  • the radical R represents in particular a group defined in step (a).
  • the base can be an aromatic amine or not.
  • the solvent can be chosen from those defined in (b).
  • step (f) the activation of the hydroxyl group is preferably carried out by esterification with a sulfonic acid chloride RSO 2 Cl or an anhydride (RSO 2 ) 2 in the presence of organic base in an appropriate solvent.
  • R can be chosen in particular from: CH 3 , CF 3 , C 6 H 5 , p-CH 3 C 6 H 4 , p-BrC 6 H 4 , p-NO 2 C 6 H 4 , imidazole.
  • the solvent can be chosen from those defined in (b).
  • the base can be an aromatic amine or not.
  • step (g) the formation of epoxide in 5.6 preferably takes place in the presence of a mineral base such as an alkali or alkaline earth hydroxide in an appropriate solvent, or else in the presence of an alkaline alcoholate in a suitable solvent.
  • a mineral base such as an alkali or alkaline earth hydroxide in an appropriate solvent
  • an alkaline alcoholate in a suitable solvent
  • the solvents are chosen in particular from those defined in (b) and optionally mixed with water.
  • step (h) the formation of episulphide in 5.6 may be carried out in the presence of a sulfur compound such as: thioa ⁇ etamide, an alkali thiocyanate or thiourea.
  • a sulfur compound such as: thioa ⁇ etamide, an alkali thiocyanate or thiourea.
  • step (i) the opening of the episulphide in 5.6 can be carried out in the presence of alkaline carboxylate (RCOO-) and of the corresponding acid anhydride in an appropriate solvent.
  • RCOO- alkaline carboxylate
  • the radical R represents in particular a group defined in step (a) and the solvent can be chosen from those also defined in step (b).
  • step (j) the deprotection of the hydroxyls at 1.2 can be carried out under the conditions already described in (d).
  • the oxidation can in particular be carried out with an alkaline periodate or periodic acid, in an appropriate solvent.
  • the solvent can be chosen from those defined in (b), optionally mixed with water.
  • step (l) the transformation can in particular be carried out in the presence of a mineral or organic acid such as those defined in (a), in an appropriate solvent chosen from those defined in (b).
  • step (m) the protection of the hydroxyls in 3 and 5 can be carried out in particular under the conditions defined in (d).
  • Stage (n) of condensation with a purine or pyrimidine base can be carried out in particular in the presence of Lewis acid in a suitable solvent.
  • the base can optionally be protected in the form of a silylated ether or not.
  • the Lewis acid can be chosen in particular from: AlCl 3 , AlBr 3 , AlF 3 , BF 3 complex, transition metal triflate, trimethylsilyl triflate.
  • the solvent can be chosen from those defined for step (b).
  • Step (o) deprotection of the 3 'and 5' hydroxyls can be carried out either in an acid medium, or in a basic medium, in an appropriate solvent.
  • the reaction can take place in a homogeneous medium or in a heterogeneous medium.
  • the deprotection can be done in particular in the presence of ion exchange resin, in acid form, in solvents such as those defined in (b) and optionally mixed with water.
  • Step (p) of protecting the 5 'hydroxyl can be carried out in particular either by using a chloride of the ArAr'Ar "CCI type, or by using a chlorosilane of the RR'R" SiCl type.
  • the substituents Ar, Ar 'and Ar represent in particular aromatic groups.
  • the radicals R, R' and R" represent in particular groups such as those defined in (a).
  • reaction is carried out in an appropriate solvent such as those defined in (b), in the optional presence of a nitrogenous base.
  • Step (q) of activation of the 3 'hydroxyl can be carried out under the conditions defined for (b).
  • Step (r) can be carried out under the conditions defined for (g).
  • the hydroxyl activation step (s) is preferably carried out under the same conditions as for (b).
  • the solvent can be chosen from those defined in (b).
  • the final deprotection step (u) can be carried out either in an acid medium, or in a basic medium, in an appropriate solvent.
  • the reaction can take place in homogeneous mi l i or heterogeneous mi l i had.
  • the deprotection can be done in the presence of ion exchange resin, in acid form, in a solvent such as those defined in (b) and possibly mixed with water.
  • an alkaline alcoholate can be used in solution in the corresponding alcohol.
  • the alcohol can be chosen in particular from: methanol, ethanol, isopropanol, isobutanol, benzyl alcohol.
  • the transformation into the desired compound is carried out according to the following steps:
  • a ' protect i on of the aldehyde group as in pos i ti on 1; b ') protection of the hydroxyl groups in 2, 3, 4 and
  • n ' deprotection of the aldehyde and cyclization; o ') condensation of a purine base or
  • step (a ') the protection of the aldehyde function is preferably carried out with an RSH thiol in the presence of acid, in an appropriate solvent.
  • the radical R represents in particular a group defined in step (a).
  • the solvent can be chosen from those defined in step (b).
  • Step (b ') can be carried out under conditions defined for step (a).
  • step (c ') the transformation is preferably carried out under the action of a strong base in an appropriate solvent.
  • the base can be an alkali metal alcoholate.
  • the alcoholate can in particular be prepared from a primary alcohol ROH, secondary RCHOHR 'or tertiary (R) R'COHR "where R, R' and R" are radicals analogous to the radical R described in (a).
  • the solvent used can be one or more solvents such as those defined in (b).
  • Step (d ') is preferably carried out by the action of lithium aluminum hydride in an anhydrous non-hydroxylated solvent.
  • the solvent can be chosen in particular from organic solvents such as: an ether, THF, dioxane, HMPA.
  • Step (e ') can be carried out under the conditions defined for step (b).
  • Step (f) can be carried out under the conditions defined for step (t).
  • Step (g ') can be carried out under the conditions defined for step (d).
  • Step (h ') can be carried out under the conditions defined for step (e).
  • step (i ') the transformation is preferably carried out under the conditions already described in step (f).
  • step (j ') the change of protective group of the aldehyde function can be carried out in particular by the action of an alcohol ROH in the presence of oxide and mercuric chloride.
  • the radical R represents in particular a group defined in step (a).
  • step (k ′) the formation of epoxide at 4.5 preferably takes place under the conditions defined in (g).
  • step (l ') the formation of episulfide in
  • step (m ') the opening of the episulphide at 4.5 is preferably carried out under the conditions defined in (i).
  • the deprotection-cyclization step (n ′) can be carried out in particular in the presence of a mixture of organic acid RCOOH and the corresponding anhydride, in the presence of a trace of strong acid.
  • the group R represents in particular a group defined in step (a).
  • the acid can in particular be chosen from: HCl, H 2 SO 4 , p-CH 3 C 6 H 4 SO 3 H.
  • Step (o ') can be carried out under the conditions defined in (n).
  • the final deprotection step (p ') can be carried out under conditions defined in (u).
  • the separation of the ⁇ and ⁇ anomers ( ⁇ / ⁇ ratio close to 1) is carried out by chromatography on silica using a solvent or a mixture of solvents from those defined for step (b).
  • the desired product is obtained according to the following steps:
  • Step (a ) can be performed in the same conditions that (a ').
  • Step (b ") can be carried out under the same conditions as (b ').
  • Step (c ") can be carried out under the same conditions as (c ').
  • Step (d ) can be carried out under the same conditions as (d ').
  • the reaction can be carried out in particular in a single step using diethylaminosulfur trifluoride (DAST), in an appropriate solvent.
  • DAST diethylaminosulfur trifluoride
  • the solvent can be chosen from those defined in (b).
  • Step (f ) can be carried out under the same conditions as step (d).
  • Step (g ) can be carried out under the same conditions as step (e).
  • Step (h ) can be carried out under the same conditions as step (f).
  • Step (i ") can be carried out under the same conditions as step (j ').
  • Step (j ") of inducing sulfur can be carried out for example using sodium thiolacetate in an appropriate solvent chosen from those defined in (b).
  • deprotection-cyclization step (k ) can be carried out under the same conditions as step (n ').
  • Step d ") of condensation of the purine or pyrimidine base can be carried out under the same conditions as step (n).
  • step (m ) The final deprotection step (m ”) can be carried out under the same conditions as step (u).
  • the separation of the ⁇ and ⁇ anomer (a / ⁇ ratio close to 1) is carried out by chromatography on silica using a solvent or a mixture of solvents from those defined for step (b).
  • This third route is preferred for its reduced number of stages compared with in particular the first route.
  • the subject of the invention is also a medicament which can be, in particular, used as an antibiotic, antiviral and antitumor agent and comprising, as active principle, a compound as defined above.
  • Step (g): 38 g of compound F are dissolved in 280 ml of dichloromethane. A solution containing 5 g of sodium methanolate in 80 ml of methanol is then added dropwise, then the mixture is left stirring for 24 h at 0oC. After evaporation of the solvent, the residue is purified on a silica column (pentane-CH 2 Cl 2 gradient). We get the 5,6-anhydro-3-deoxy-1,2-O-isopropylidene-L-lyxohexofuranose G with a yield of 96%. -24o
  • Step (h): 14 g of product G are dissolved in 600 ml of methanol, then 7 g of thiourea are added and stirring is continued for 48 h at room temperature. The solvent is then evaporated and the residue obtained is dissolved in dichloromethane. This solution is washed with water, dried over Na 2 SO 4 , filtered, then evaporated. Pure 5,6-thioepoxy-3,5,6, -tridesoxy-1,2-O-isopropylidene- ⁇ -D-ribo-hexofuranose H is obtained with a yield of 90%. -51.79o
  • Step (i): 11.6 g of product H are dissolved in a mixture containing 11.8 g of sodium acetate and 20 ml of acetic anhydride in 100 ml of acetic acid. The mixture is brought to reflux for 16 h. The reaction mixture is poured into ice water, then extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with a saturated NaHCO 3 solution, then with water. After drying over Na 2 SO 4 , filtration and evaporation, the residue is purified on a silica column (eluent dichloromethane). 6-O-acetyl-5-S-acetyl-5-deoxy-1,2-O-isopropylidene-5-thio- ⁇ -D-ribo-hexofuranose I is isolated with a yield of 74%. 6-O-acetyl-5-S-acetyl-5-deoxy-1,2-O-isopropylidene-5-thio- ⁇ -D-ribo-hexofuranose I is
  • Step (r): product Q is dissolved in 110 ml of 90% ethanol containing 2.12 g of sodium hydroxide. The mixture is brought to reflux for 2 h, then, after cooling, the medium is acidified with 80% acetic acid. The the precipitate formed is drained, then washed with water and dried in an oven. After purification on a silica column (hexane-ethyl acetate gradient), the yield of 1- (2 ', 4'-di-deoxy-4'-thio-5'-O-trityl- ⁇ -D-lyxofuranosyl) thymine R is 58% relative to the product 0. M 146-148 ° C.
  • the yield of 1- (2 ', 4'-dideoxy-3'-O-mesyl-4'-thio-5'-O-trityl- ⁇ -D-lyxofuranosyl) thymine S is 83%. Mp 170-171 ° C.
  • step (t) by replacing the lithium azide with tetrabutylammonium fluoride, the
  • step (n) replacing the thymine with 5-fluorouracil, 3'-azido-2 ', 3', 4'-trideoxy - are obtained after steps (o) to (u) - 5-fluoro-4-thiouridine U 2 with a yield of 38% compared to the product O.
  • step (t) by replacing the lithium azide with lithium dimethyldithiocarbamate, the 3 '- (N-dimethyldithiocarbamoyl) -3', 4'-dideoxy-4'-thio-5 'is obtained -O- trityl-thymidine T 3 .
  • step (u) After treatment under the conditions of (u), the 3 '- (N-dimethyldithiocarbamoyl) -3', 4'- dideoxy-4'-thio-thymidine U 3 is isolated with a yield of 15% compared to the product O .
  • step (t) by replacing the lithium azide with lithium diethyldithiocarbamate, the 3 '- (N-diethyldithio-carbamoyl) -3', 4'-dideoxy-4'-thio- are obtained 5'-O-trityl-thymidine T 4 .
  • step (u) After treatment under the conditions of (u), the 3 '- (N-diethyldithio-carbamoyl) -3', 4'-dideoxy-4'-thio-thymidine U 4 is isolated with a yield of 14% relative to the product O.
  • step (t) by treating compound S with tributyltin hydride in the presence of AIBN (azobisisobutyronitrile), the
  • step (f ') by replacing the lithium azide with tetrabutylammonium fluoride, the di-isobutyldithioacetal of 3-fluoro-2,3-dideoxy-4,5-0- is obtained isopropylidene-D-erythro-pentose After treatment in
  • step (f ') replacing the lithium azide with lithium dimethyldithiocarbamate, the di-isobutyldithioacetal of 3- (N-dimethyldithiocarbamoyl) - 2,3-dideoxy-4,5-O is obtained -isopropylidene-D-erythro-pentose
  • steps (g ') to (p') the 3 '- (N-dimethyldithio-carbamoyl) -2', 3 ', 4', trideoxy-2,4'-dithio-uridine are isolated.
  • step (f ') replacing the lithium azide with lithium diethyldithiocarbamate, the di-isobutyldithioacetal of 3- (N-diethyldithiocarbamoyl) - 2,3-dideoxy-4,5-O is obtained -isopropylidene-D-erythro-pentose
  • step (f ') by treating compound E' with lithium aluminum hydride, the di-isobutyldithio acetal of 2,3-dideoxy-4,5-O-isopropylidene-D-erythro- is obtained pentose After treatment under the conditions of the stages
  • step (o ') replacing the 2-thiouraci with 5-chlorouraci le, we obtain, after step (p'), 3'-azido-5-chloro-2 ', 3' , 4'-trideoxy-4-thiouridine P ' 5 with a yield of 30% relative to the product N'.
  • step (o ') by replacing 2-thiouracil with uracil, we obtain, after step (p'), 3'-azido-2 ', 3', 4'-trideoxy- 4-thiouridine P ' 6 , with a yield of 28% relative to the product N'.
  • Step (b ) to a solution of 25 g of product A" in 300 ml of acetone at 0 ° C are added 3.8 ml of H 2 SO 4 . The the reaction is then continued under the conditions of step (b '). We get the diethyldithioacetal of
  • Step (c ) to 9 g of product B" dissolved in 90 ml of THF is added a solution of 4.5 g of potassium t-butanolate in solution in 225 ml of THF and 75 ml of DMSO. The reaction is then continued under the conditions of step (c ').
  • the yield of diethylditiioacetal of 3-azido-5-O-benzoyl-2,3-dideoxy-4-O-mesyl-L-threo-pentose H "is 96%;
  • Step (i ") 5.9 g of the above product are dissolved in 80 ml of methanol, then 13.2 g of mercuric oxide and 11.3 g of mercuric chloride are added. The reaction is then continued under the conditions of 'step (j').
  • Step (k ") 0.5 g of product J" is treated under the conditions of step (n ').
  • the desired 1-O-acetyl-3-azido-5-O-benzoyl-2,3,4-tridesoxy-4-thio-erythro-pentofuranose is obtained with a yield of 68%. It can be used for steps (1 ") and (m") under the same conditions as the product obtained in (n ') is used for steps (o') and (p ').
  • step (e ") by treating compound D” with diethylaminosulfur trifluoride (DAST), the diethyldithioacetal of 2,3-dideoxy-3-fluoro-4,5-O-isopropylene-L is obtained -threo-pentose with a yield of 55%.
  • DAST diethylaminosulfur trifluoride
  • step (e ") by successively treating compound D" with methanesulfonyl chloride, then with lithium dimethyldithiocarbamate under the conditions of (h "), the 2,3-dideoxy diethyldithioacetal is obtained 3- (N-dimethyldithio-carbamoyl) -4,5-O-isopropylidene-L- threo-pentose with a yield of 46% compared to the
  • step (e ") by treating compound D" successively with methanesulfonyl chloride, then with lithium diethyldithiocarbamate under the conditions of (h "), the 2,3-dideoxy diethyldithioacetal is obtained 3- (N-diethyldithiocarbamoyl) -4,5-O-isopropylidene-L- threo-pentose with a yield of 47% compared to
  • step (e ") by treating compound D" successively under the conditions of (b) and (c), the diethyldithioacetal of 2,3-di- is obtained deoxy-4,5-O-isopropylidene-L-threo-pentose with a
  • the compounds according to the invention are preferably packaged in doses of approximately 100 to 1000 mg, preferably of the order of 500 mg, in particular in the form of capsules for the oral route.

Abstract

Les composés répondent à la formule générale (Ia) ou (Ib) dans laquelle Y représente un groupe ou un atome choisi parmi H, F, N3, diméthyldithiocarbamoyl (Me2NCSS) et diéthyldithiocarbamoyl (Et2NCSS) et B représente une base de nature purique ou pyrimidinique, naturelle ou modifiée, à l'exclusion de la 4'-thio-2',3'-didésoxy-2,6-diamino purine riboside et de la 4'-thio-2',3'-didésoxy cytidine ainsi que des composés répondant à la formule générale précitée dans laquelle lorsque Y représente le fluor, B représente la pyrimidine. Ces composés peuvent être préparés notamment à partir du L-arabinose, du D-xylose ou du D-glucose. Ils trouvent une application dans des médicaments antiviraux, antitumoraux et antibiotiques.

Description

Nouveaux composés ribonucléosides, leur procédé de préparation et les médicaments comprenant ces composés.
La présente invention concerne de nouveaux composés ribonucléosides, leur procédé d'obtention et leurs applications.
Il est connu que certains ribonucléosides modifiés possèdent d'intéressantes propriétés biologiques et qu'ils sont notamment utilisés comme agents antibiotiques, antiviraux et anti tumoraux.
L'activité antirétrovirale de certains dérivés de 2'-désoxyribonucléosides, tels que la 3'-azido-3'-désoxythymidine (AZT) ou 3'-fluoro-3'-désoxythymidine (FLT), est imputable à l'absence d'hydroxyle en 3', ce qui inhibe la synthèse de l'ADN proviral produit par la transcriptase inverse, enzyme indispensable à la réplication du virus.
J.B. Kahlon et al. (résumé dans Advances in Molecular Biology and Targeted Treatments for AIDS, Xth International Washington Spring Symposium in the Health Sciences, Washington D.C., 15-18 mai 1990) ont présenté deux composés, la 4'-thio-2',3'-didésoxy-2,6-diamino purine riboside et la 4'-thio-2',3'-didésoxy cytidine, comme ayant une forte activité in vitro.
Un objectif de l'invention est de fournir de nouveaux composés, notamment des dérivés de 2',3'-didésoxy-β- D-ribonucléosides et de leurs anomères α.
Un autre objectif de l'invention est de fournir des procédés de préparation de ces composés, qui soient d'une mise en oeuvre simple et qui procurent des rendements satisfaisants.
Un autre objectif encore de l'invention est de fournir de tels composés qui, de par leurs propriétés biologiques, trouvent une application particulièrement intéressante comme médicaments antibiotiques, antiviraux, et anti tumoraux.
L'invention a donc pour objet des composés de formule générale (la) ou (Ib) :
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où Y représente un groupe ou un atome choisis parmi: H, F,N3, diethyldithiocarbamoyl (Et2NCSS), diméthyldithiocarbamoyl (Me2NCSS), et B représente une base de nature purique ou pyrimidinique, naturelle ou modifiée, à l'exclusion de la 4'-thio-2',3'-didésoxy-2,6-diamino purine riboside et de la 4'-thio-2',3'-didésoxy cytidine, ainsi que des composés répondant à la formule générale (la) ou (Ib) dans laquelle, lorsque Y représente un atome de fluor, B représente la pyrimidine. De préférence, B est choisi parmi les bases suivantes :
uracile,
thymine,
adénine,
guanine,
cytosine,
4-N-(O-méthyl) cytosine,
5-fluorouracile,
2-thiouracile,
4-thiouracile,
hypoxanthine,
5-iodouracile,
5-bromouracile,
5-chlorouracile, et
5-(2-bromovinyl)uracile.
L'invention a également pour objet des procédés de préparation des composés de formule générale (la) ou (lb) où Y et B ont les significations précitées, à partir de glucides, notamment à partir :
du D-glucose;
du D-xylose;
du L-arabinose,
ou encore d'autres glucides appropriés.
L'invention a également pour objet les nouveaux composés obtenus par la mise en oeuvre de ces procédés.
Première voie: utilisation du glucose.
De préférence, la transformation en composé désiré peut être réalisée selon les étapes suivantes:
a) protection des groupes hydroxyles en 1, 2, 5 et 6 ;
b) activation de l'hydroxyle en 3; c) hydrogénolyse du substituant en 3;
d) déprotection sélective des hydroxyles en 5 et 6; e) protection du groupe hydroxyle en 6;
f) activât ion de l'hydroxyle en 5;
g) formation d'époxyde en 5,6;
h) formation d'épi sulfure en 5,6;
i) ouverture de l'épisulfure ;
j) déprotection des hydroxyles en 1,2;
k) oxydation;
l) déprotection, cyclisation;
m) protection des hydroxyles en 3 et 5;
n) condensation d'une base B, purique ou
pyrimidinique en position anomérique et éventuellement séparation des anomères a. et β ; o) déprotection des hydroxyles en 3' et 5';
p) protection de l'hydroxyle en 5';
q) aσtivation de l'hydroxyle en 3';
r) inversion de configuration de l'hydroxyle en 3'; s) activation de l'hydroxyle en 3';
t) introduction du groupe Y en 3';
u) déprotection des hydroxyles et des azotes hétérocycliques.
Le procédé de préparation des composés de formule générale (la) ou (Ib) à partir du D-glucose conforme à la présente invention est illustré par le schéma réactionnel
(schéma A) donné ci-après. Dans ce schéma, Bz désigne le benzyle, Ac l'acétyle et Tr le trityle.
Lors de l'étape (a), la protection se fait de préférence par une cétone R-CO-R' ou un aldéhyde RCHO en milieu acide.
Les groupements R et R' représentent notamment des radicaux alkyles saturés ou non, substitués ou non par des groupements carbonés ou des hétéroatomes, ou encore un cycle insaturé ou non, comportant ou non des hétéroatomes.
L'acide peut être minéral ou organique.
L'acide minéral peut être choisi notamment parmi HCl, HBr, HBF4, H2SO4.
L'acide organique peut être choisi notamment parmi CH3COOH, CCI3COOH, CF3COOH, p-CH3C6H4SO3H.
Lors de l'étape (b), le goupe OH peut être notamment soit remplacé par un halogénure, par action d'un halogène en présence de phosphine et de base azotée, soit transformé en ester soufré. Chaque réaction doit être conduite dans un solvant approprié.
L'halogénure peut être choisi notamment parmi: chlore, brome ou iode.
La phosphine peut être notamment la triphénylphosphine ou la tributylphosphine.
La base azotée peut être choisie notamment parmi: imidazole, pyridine, pyrimidine.
L'ester soufré peut être choisi notamment parmi: triflate, mésylate, tosylate, brosylate, nosylate, thiocarbonate, thiocarbamate, dithiocarbamate.
Le solvant peut être choisi notamment parmi les solvants organiques, tels: HMPA (hexaméthylphosphoramide), DMF (diméthylformamide), DMSO (diméthylsulfoxyde), pyridine,CHCl3, ClCH2CH2Cl, CH2Cl2, CH3CN, acétate d'éthyle, éther aliphatique, cétone aliphatique, hydrocarbure aromatique ou aliphatique, alcool aliphatique, seuls ou en association de solvants ou encore d'autres solvants organiques.
Lors de l'étape (c), l'hydrogénolyse peut être réalisée soit par un hydrure dans un solvant anhydre non protique, soit par l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur. Les solvants utilisés peuvent être choisis parmi ceux définis en (b).
L'hydrure peut être choisi notamment parmi LiAlH4, NaBH4, Et3SiH, Bu3SnH.
Le catalyseur peut être choisi notamment parmi: nickel de Raney, palladium, rhodium, noir de platine.
Lors de l'étape (d), la déprotection des groupes hydroxyles en 5 et 6 se fait de préférence en présence d'acide minéral ou organique ou encore de résines acides, dans un solvant approprié.
Les acides peuvent être choisis parmi ceux définis en (a).
Le solvant peut être choisi parmi ceux définis en (b) et éventuellement mélangé à de l'eau.
Lors de l'étape (e), la protection de l'hydroxyle en
5 est réalisée de préférence par estérification par un chlorure d'acide RCOCl ou un anhydride (RCO)2O en présence de base organique dans un solvant approprié.
Le radical R représente notamment un groupe défini dans l'étape (a).
La base peut être une aminé aromatique ou non.
Le solvant peut être choisi parmi ceux définis en (b).
Lors de l'étape (f), l'activation du groupe hydroxyleest réalisée de préférence par estérification par un chlorure d'acide sulfonique RSO2Cl ou un anhydride (RSO2)2 en présence de base organique dans un solvant approprié.
Pour la synthèse d'esters sulfoniques, R peut être choisi notamment parmi: CH3, CF3, C6H5, p-CH3C6H4, p-BrC6H4, p-NO2C6H4, imidazole.
Le solvant peut être choisi parmi ceux définis en (b). La base peut être une aminé aromatique ou non.
Lors de l'étape (g), la formation d'époxyde en 5,6 a lieu de préférence en présence d'une base minérale telle qu'un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux dans un solvant approprié, ou bien en présence d'un alcoolate alcalin dans un solvant approprié.
Les solvants sont choisis notamment parmi ceux définis en (b) et éventuellement mélangés à de l'eau.
Lors de l'étape (h), la formation d'épisulfure en 5,6 peut être réalisée en présence d'un composé soufré tel: le thioaσétamide, un thiocyanate alcalin ou la thiourée.
Cette réaction a lieu dans un solvant approprié, choisi notamment parmi ceux définis en (b).
Lors de l'étape (i), l'ouverture de l'épisulfure en 5,6 peut être réalisée en présence de carboxylate (RCOO-) alcalin et d'anhydride de l'acide correspondant dans un solvant approprié.
Le radical R représente notamment un groupe défini dans l'étape (a) et le solvant peut être choisi parmi ceux définis également à l'étape (b).
Lors de l'étape (j), la déprotection des hydroxyles en 1,2 peut être réalisée dans les conditions déjà décrites en (d).
Lors de l'étape (k), l'oxydation peut être notamment réalisée par un periodate alcalin ou l'acide périodique, dans un solvant approprié.
Le solvant peut être choisi parmi ceux définis en (b), éventuellement mélangé à de l'eau.
Lors de l'étape (l), la transformation peut notamment être réalisée en présence d'un acide minéral ou organique tel que ceux définis en (a), dans un solvant approprié choisi parmi ceux définis en (b). Lors de l'étape (m), la protection des hydroxyles en 3 et 5 peut être réalisée notamment dans les conditions définies en (d).
L'étape (n) de condensation avec une base purique ou pyrimidinique peut être réalisée notamment en présence d'acide de Lewis dans un solvant approprié. La base peut être éventuellement protégée sous forme d'éther silylé ou non.
L'acide de Lewis peut être choisi notamment parmi: AlCl3, AlBr3, AlF3, complexe de BF3, triflate de métal de transition, triflate de triméthylsilyle.
Le solvant peut être choisi parmi ceux définis pour l'étape (b) .
La séparation des anomères α et β (rapport α/β voisin de 1) est réalisée par chromatographie sur silice en utilisant un solvant ou un mélange de solvants parmi ceux définis pour l'étape (b).
L'étape (o) de déprotection des hydroxyles 3' et 5' peut être réalisée soit en milieu acide, soit en milieu basique, dans un solvant approprié.
En milieu acide, la réaction peut avoir lieu en milieu homogène ou en milieu hétérogène.
En milieu homogène, on peut utiliser des conditions telles que celles décrites aux étapes (d) et (j).
En milieu hétérogène, la déprotection peut se faire notamment en présence de résine échangeuse d'ions, sous forme acide, dans des solvants tels que ceux définis en (b) et éventuellement mélangés à de l'eau.
L'étape (p) de protection de l'hydroxyle en 5' peut être réalisée notamment soit en utilisant un chlorure du type ArAr'Ar"CCI, soit en utilisant un chlorosilane du type RR'R"SiCl. Les substituants Ar, Ar' et Ar" représentent notamment des groupements aromatiques. Les radicaux R, R' et R" représentent notamment des groupements tels que ceux définis en (a).
Les deux types de réaction s'effectuent dans un solvant approprié tel que ceux définis en (b), en présence éventuelle d'une base azotée.
L'étape (q) d'activation de l'hydroxyle en 3' peut être réalisée dans les conditions définies pour (b).
L'étape (r) peut être réalisée dans les conditions définies pour (g).
L'étape (s) d'activation de l'hydroxyle s'effectue de préférence dans les mêmes conditions que pour (b).
L'étape (t) d'introduction du groupement Y avec inversion de configuration du carbone-3 peut se faire notamment par action d'un sel alcalin de l'ion Y- lorsque Y = N3, Me2CSS ou Et2CSS, par action d'un sel d'ammonium quaternaire ou d'un complexe d'acide fluorhydrique lorsque Y = F, enfin dans les conditions déjà définies en (c) lorsque Y = H.
Pour toutes ces réactions, le solvant peut être choisi parmi ceux définis en (b).
L'étape (u) de déprotection finale peut être réalisée soit en milieu acide, soit en milieu basique, dans un solvant approprié.
En milieu acide, la réaction peut avoir lieu en mi l i eu homogène ou en mi l i eu hétérogène .
En milieu homogène, on peut utiliser des conditions telles que celles décrites aux étapes (d) et (j).
En milieu hétérogène, la déprotection peut se faire en présence de résine échangeuse d'ions, sous forme acide, dans un solvant tel que ceux définis en (b) et éventuellement mélangé à de l'eau.
En milieu basique, on peut utiliser un alcoolate alcalin en solution dans l'alcool correspondant. L'alcool peut être choisi notamment parmi: méthanol, éthanol, isopropanol, isobutanol, alcool benzylique.
Deuxième voie: utilisation du D-xylose.
De préférence, la transformation en composé désiré est réalisée selon les étapes suivantes:
a ' ) protect i on du groupe aldéhydi que en pos i ti on 1; b') protection des groupes hydroxyles en 2, 3, 4 et
5 ;
c') déshydratation en 1,2 et déprotection en 3; d') hydrogénation en 1,2;
e') activâtion de la position 3;
f) introduction du groupe Y en position 3;
g') déprotection des groupes hydroxyles en 4 et 5; h') protection du groupe hydroxyle en 5;
i') activation de la position 4;
j') changement de groupe protecteur de la fonction aldéhydique;
k') formation d'époxyde en 4,5;
l') formation d'épisulfure en 4,5;
m') ouverture de l'épisulfure;
n') déprotection de l'aldéhyde et cyclisation; o') condensation d'une base purique ou
pyrimidinique en position anomérique;
p') déprotection des hydroxyles et des azotes hétérocycliques et éventuellement séparation des anomères α et β.
Le procédé de préparation des composés de formule générale (la) ou (Ib) à partir du D-xylose, conforme à l'invention, est illustré par le schéma réactionnel (schéma B) donné ci-après. Dans ce schéma, Ms désigne le mésyle, Bz le benzyle, Me le méthyle et Ac l'acétyle.
Lors de l'étape (a'), la protection de la fonction aldéhydique est réalisée de préférence par un thiol RSH en présence d'acide, dans un solvant approprié.
Le radical R représente notamment un groupe défini dans l'étape (a).
Le solvant peut être choisi parmi ceux définis à l'étape (b).
L'étape (b' ) peut être réalisée dans des conditions définies pour l'étape (a).
Lors de l'étape (c'), la transformation se fait de préférence sous l'action d'une base forte dans un solvant approprié.
La base peut être un alcoolate de métal alcalin.
L'alcoolate peut être notamment préparé à partir d'un alcool primaire ROH, secondaire RCHOHR' ou tertiaire (R)R'COHR" où R, R' et R" sont des radicaux analogues au radical R décrit en (a).
Le solvant utilisé peut être un ou des solvants tels que ceux définis en (b).
L'étape (d') est réalisée de préférence par action de l'aluminohydrure de lithium dans un solvant non hydroxyle et anhydre.
Le solvant peut être choisi notamment parmi les solvants organiques tels: un éther, le THF, le dioxane, le HMPA.
L'étape (e') peut être réalisée dans les conditions définies pour l'étape (b).
L'étape (f) peut être effectuée dans les conditions définies pour l'étape (t).
L'étape (g') peut être effectuée dans les conditions définies pour l'étape (d).
L'étape (h') peut être réalisée dans les conditions définies pour l'étape (e).
Lors de l'étape (i'), la transformation est réalisée de préférence dans les conditions déjà décrites à l'étape (f).
Lors de l'étape (j'), le changement de groupe protecteur de la fonction aldéhydique peut être réalisé notamment par l'action d'un alcool ROH en présence d'oxyde et de chlorure mercurique.
Le radical R représente notamment un groupe défini dans l'étape (a).
Lors de l'étape (k'), la formation d'époxyde en 4,5 a lieu de préférence dans les conditions définies en (g).
Lors de l'étape (l'), la formation d'épisulfure en
4,5 est réalisée de préférence dans les conditions défônies en (h).
Lors de l'étape (m'), l'ouverture de l'épi sulfure en 4,5 est réalisée de préférence dans les conditions définies en (i).
L'étape (n') de déprotection-cyclisation peut être réalisée notamment en présence d'un mélange d'acide organique RCOOH et de l'anhydride correspondant, en présence d'une trace d'acide fort.
Le groupement R représente notamment un groupe défini dans l'étape (a).
L'acide peut être notamment choisi parmi: HCl, H2SO4, p-CH3C6H4SO3H.
L'étape (o') peut être réalisée dans les conditions définies en (n).
L'étape (p') de déprotection finale peut être réalisée dans des conditions définies en (u). La séparation des anomères α et β (rapport α /β voisin de 1) est réalisée par chromatographie sur silice en utilisant un solvant ou un mélange de solvants parmi ceux définis pour l'étape (b).
Troisième voie: utilisation du L-arabinose.
De préférence, l'obtention du produit désiré est réalisée selon les étapes suivantes:
a") protection de la fonction aldéhydique;.
b") protection des groupes hydroxyles en 2, 3, 4 et 5 ;
c") déshydratation en 1,2 et déprotection en 3; d") hydrogénation en 1,2;
e") introduction du groupe Y en position 3;
f") déprotection des groupes hydroxyles en 4 et 5; g") protection du groupe hydroxyle en 5;
h") activation de l'hydroxyle en 4;
i") changement de groupe protecteur de la
fonction aldéhydique;
j") introduction d'un atome de soufre en position 4; k") déprotection de l'aldéhyde et cyclisation; l") condensation avec une base purique ou
pyrimidinique en position anomérique;
m") déprotection des hydroxyles et des azotes hétérocycl iques et éventuellement séparation des anomères α et β.
Le procédé de préparation des composés de formule générale (la) ou (Ib) à partir du L-arabinose, conforme à la présente invention, est illustré par le schéma réactionnel
(schéma C) donné ci-après. Dans ce schéma, Bz désigne le benzyle, Ms le mésyle et Ac l'acétyle.
L'étape (a") peut être réalisée dans les mêmes conditions que (a').
L'étape (b") peut être réalisée dans les mêmes conditions que (b').
L'étape (c") peut être réalisée dans les mêmes conditions que (c').
L'étape (d") peut être réalisée dans les mêmes conditions que (d').
L'étape (e") d'introduction du groupe Y avec inversion de configuration du carbone-3 peut être notamment réalisée, lorsque Y = N3, en présence d'acide azothydrique ou d'azoture de zinc, de triphénylphosphine ou de tributylphosphine, et d'azodicarboxylate de diéthyle ou de diisopropyle dans un solvant approprié.
Lorsque Y = F, la réaction peut être réalisée notamment en une seule étape en utilisant le trifluorure de diéthylaminosoufre (DAST), dans un solvant approprié.
Pour les autres substituants Y, la transformation doit être réalisée en 2 étapes dans les conditions définies en (b) et (c) lorsque Y = H, ou en utilisant les conditions définies en (o) et (p) pour les autres substituants.
Dans tous les cas, le solvant peut être choisi parmi ceux définis en (b).
L'étape (f") peut être réalisée dans les mêmes conditions que l'étape (d).
L'étape (g") peut être réalisée dans les mêmes conditions que l'étape (e).
L'étape (h") peut être réalisée dans les mêmes conditions que l'étape (f).
L'étape (i") peut être réalisée dans les mêmes conditions que l'étape (j').
L'étape (j") d'indroduction du soufre ptsut être réalisée par exemple en utilisant le thiolacetate de sodium dans un solvant approprié choisi parmi ceux définis en (b).
L'étape (k") de déprotection-cyclisation peut être réalisée dans les mêmes conditions que l'étape (n').
L'étape d") de condensation de la base purique ou pyrimidinique peut être réalisée dans les mêmes conditions que l'étape (n).
L'étape (m") de déprotection finale peut être réalisée dans les mêmes conditions que l'étape (u).
La séparation des anomère α et β (rapport a/β voisin de 1) est réalisée par chromatographie sur silice en utilisant un solvant ou un mélange de solvants parmi ceux définis pour l'étape (b).
Cette troisième voie est préférée pour son nombre d'étapes réduit par rapport notamment à la première voie.
L'invention a encore pour objet un médicament pouvant être, notamment, utilisé comme agent antibiotique, antiviral et antitumoral et comprenant, à titre de principe actif, un composé tel que défini ci-dessus.
L'invention va être maintenant décrite plus en détail à l'aide d'exemples d'application de chacun des procédés décrits précédemment et illustrés par les schémas réactionnels A, B et C. Pour les différents produits obtenus, la pureté a été contrôlée par chromatographie et la structure vérifiée par R.M.N.
Premier exemple: utilisation du D-glucose.
Etape (a): 100 g de glucose monohydraté sont dissous dans 2 1 d'acétone, puis on ajoute 60 g d'acide sulfurique concentré. Le mélange est laissé à la température ambiante durant 7 h, puis neutralisé par de la soude concentrée. Après filtration du sel formé, l'acétone est évaporée et le résidu est extrait au toluène qui peut dissoudre le 1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-glucofuranose A à raison de 100 g/l. Le rendement est de 64% et les constantes physiques sont en accord avec celles de la littérature.
Etape (b) : 75 g du produit A sont dissous dans 1,5 1 de toluène en même temps que 82,5 g de triphénylphosphine et 39 g d'imidazole. Le tout est porté à 80ºC, puis on ajoute 79,5 g d'iode finement broyé. Le mélange réactionnel est maintenu 3 h à reflux, sous agitation, puis versé dans 1 1 de solution saturée en NaHCO3. La phase organique est décantée, séchée sur Na2SO4, filtrée, puis évaporée. Le résidu est repris avec 400 ml d'un mélange hexane-éther pour éliminer l'oxyde de triphénylphosphine, qui est filtré. Après évaporation du filtrat, le produit brut est purifié sur colonne de silice (éluant hexane). Le rendement en 3-désoxy-1,2:5,6-di-O-isopropylidène-3-iodo-α-D-allo- furanose B pur est de 70%. Les constantes physiques sont identiques à celles données dans la littérature.
Etape (c): 14,2 g du produit B sont dissous dans 350 ml d'éthanol à 95%, puis on ajoute 30 g de nickel de Raney et 3 g d'acétate de sodium. L'ensemble est placé dans un appareil à hydrogener. Après l'arrêt de la consommation d'hydrogène, la solution est évaporée à sec. Le résidu est soumis à une partition eau-chloroforme. Après décantation, la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée, puis évaporée. On isole le 3-désoxy-1,2:5,6-di-O-iso- propylidène-ribo-hexofuranose C avec un rendement de 82%. Les constantes physiques sont en accord avec celles données dans la littérature.
Etape (d): 5,6 g du produit C sont dissous dans 100 ml d'un mélange eau-acétone 1:1 v/v auquel on ajoute 1,7 ml d'acide tétrafluoroborique à 50%. Au bout de 5 h, la solution est neutralisée par la triéthylamine, puis filtrée. Après évaporation, le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle, puis trituré avec du pentane. On isole le 3-désoxy-1,2-O-isopropylidène-α-D-ribo-hexofuranose
D pur avec un rendement de 92%. F = 68-70°C; = -13,22°
Figure imgf000019_0001
(c = 1,1; chloroforme).
Etape (e): 40,8 g du produit D sont dissous dans 400 ml de pyridine maintenue à -15ºC. On ajoute alors 31 g de chlorure de benzoyle dans 32 ml de chloroforme, puis on agite durant 4 h à 0ºC et 16 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau. La phase organique est lavée 2 fois à l'eau, séchée sur Na2SO4, filtrée, puis évaporée. Le résidu est recristallisé dans un mélange éther-chloroforme. On obtient le 6-O-benzoyl-3-désoxy- 1,2-O-isopropylidène-α-D-ribo-hexofuranose E pur avec un rendement de 78%. F = 136-137ºC; = -4,7º (c = 5;
Figure imgf000019_0002
chloroforme).
Etape (f): 28,75 g du produit obtenu E sont dissous dans 35 ml de pyridine, puis on ajoute 44,8 g de chlorure de mésyle en solution dans 170 ml de chloroforme. On maintient sous agitation durant 18 h à 40°C. Le mélange est versé dans de l'eau. La phase organique est lavée 2 fois à l'eau, séchée sur Na2SO4, filtrée, puis évaporée. Le produit brut est recristallisé dans un mélange pentane-chloroforme. On obtient le 6-O-benzoyl-3-désoxy-1,2-O-isopropylidène-5-O-mésyl-α-D-ribo-hexofuranose F avec un rendement de 90%. F = 120- 122ºC;
Figure imgf000019_0003
= 18,6° (c = 1; chloroforme).
Etape ( g ) : 38 g du composé F sont di ssous dans 280 ml de di chlorométhane. On ajoute alors goutte à goutte une solution contenant 5 g de méthanolate de sodium dans 80 ml de méthanol, puis on laisse sous agitation 24 h à 0ºC. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié sur colonne de silice (gradient pentane-CH2Cl2). On obtient le 5,6-anhydro-3-désoxy-1,2-O-isopropylidène-L-lyxo- hexofuranose G avec un rendement de 96%. = -24º
Figure imgf000020_0001
(c = 1,4; chloroforme).
Etape (h): 14 g du produit G sont dissous dans 600 ml de méthanol, puis on ajoute 7 g de thiourée et on maintient l'agitation durant 48 h à la température ambiante. Le solvant est alors évaporé et le résidu obtenu est dissous dans du dichloromethane. Cette solution est lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4, filtrée, puis évaporée. Le 5,6-thioépoxy- 3,5,6,-tridésoxy-1,2-O-isopropylidène-α-D-ribo-hexofuranose H pur est obtenu avec un rendement de 90%. = -51,79º
Figure imgf000020_0003
Ce = 1,6; chloroforme).
Etape (i): 11,6 g du produit H sont dissous dans un mélange contenant 11,8 g d'acétate de sodium et 20 ml d'anhydride acétique dans 100 ml d'acide acétique. Le mélange est porté à reflux pendant 16 h. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée, puis extrait au dichloromethane. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCO3, puis à l'eau. Après séchage sur Na2SO4, filtration et évaporation, le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant dichloromethane). On isole le 6-O-acétyl-5-S-acétyl-5-désoxy-1,2-O-isopropylidène-5-thio- α-D-ribo-hexofuranose I avec un rendement de 74%. =
Figure imgf000020_0002
12,6º (c = 1,4; chloroforme).
Etape (j): 10 g de produit I sont dissous dans
440 ml d'une solution d'acide acétique à 50% dans l'eau. On agite alors pendant 24 h à 50°C, sous atmosphère d'azote. Après évaporation du solvant, le résidu est dissous dans du dichloromethane. La phase organique est neutralisée, lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée, puis évaporée. Le produit brut est purifié sur colonne de silice (gradient pentane-acétate d'éthyle). On obtient le 6-O-acétyl- 5-S-acétyl-3,5-didésoxy-5-thio-ribohexofuranose J avec un rendement de 80%;
Figure imgf000021_0001
= -21,24° (c = 1,2; chloroforme).
Etape (k): 6,4 g du produit J sont dissous dans 100 ml de méthanol. On ajoute alors une solution de 5,16 g de NaIO4 dans 100 ml d'eau. On agite durant 1 h à 10°C. On extrait le mélange au dichloromethane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à basse température. Le 5-O-acétyl-4-S-acétyl-2,4-didésoxy- 4-thio-aldéhydo-D-érythro-pentose K brut est utilisé directement pour l'étape suivante.
Etape (l): le produit K est dissous dans 125 ml de solution de méthanol à 0,25% d'HCl. On laisse sous agitation durant 24 h à la température ambiante. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié sur silice (gradient pentane-acétate d'éthyle). Le rendement en 2,4-didésoxy-4-thio-D-érythro-pentofuranoside de méthyle L est de 60% par rapport au produit J. ! ] = -52º (c = 1,1;
Figure imgf000021_0002
chloroforme).
Etape (m): 5 g du produit J sont dissous dans 80 ml de pyridine à 0°C. On ajoute alors 12 g de chlorure de paraméthylbenzoyle et le tout est conservé 16 h à la température ambiante. Au bout de ce temps, le mélange est versé dans l'eau, puis extrait au chloroforme. La réaction est ensuite conduite comme à l'étape (e). Le rendement en 2,4-didésoxy-3,5-di-O-(paraméthylbenzoyl)
-4-thio-D-érythro-pentofuranoside de méthyle M est de 70%. F = 72-74 °C.
Etape (n): 1,3 g du produit M, 0,43 g de thymine, 1,6 ml de triflate de triméthylsilyle, 1,3 ml de chlorotriméthylsilane, 0,5 ml d'héxaméthyldisilazane sont dissous dans 35 ml d'acétonitrile et portés à reflux durant
12 h. Au bout de ce temps, on ajoute 20 ml de dichloromethane et on lave avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3. Après séchage sur MgSO4 et filtration, la phase organique est évaporée et le résidu est purifié sur colonne de silice (gradient dichlorométhane-acétate d'éthyle). Le rendement en 4'-désoxy-3',5'-di-O-(paraméthylbenzoyle)-4
-thio-thymidine N est de 40%.
On peut effectuer, si on le désire, la séparation des anomères α et β (rapport α/β voisin de 1) par chromatographie sur silice en utilisant un solvant ou un mélange de solvants parmi ceux définis pour l'étape (b).
Etape (o) : 1,3 g du produit N est dissous dans une solution obtenue par réaction de 0,02 g de sodium dans 100 ml de méthanol. Après 5 h à la température ambiante, la solution est neutralisée par ajout de résine acide DOWEX 50W-X8. Après filtration, la solution est évaporée sous vide poussé et le résidu est recristallisé dans un mélange acétone-toluène. Le rendement en 4'-désoxy-4'-thio-thymidine O est de 90%.
Etape (p) : 6,9 g du produit O et 9 g de chlorure de trityle sont dissous dans 50 ml de pyridine contenant 0,1 g de diméthylaminopyridine. Le mélange est chauffé à 80°C durant 30 mn, puis refroidi à 0°C.
Etape (q) : à la solution obtenue en (p), on ajoute 3,6 g de chlorure de méthanesulfonyle et le tout est
-conservé 12 h à 5°C. Au bout de ce temps, le mélange est versé dans de l'eau et le solide qui précipite est essoré.
La 4'-désoxy-3'-O-mésyl-4'-thio-5'-O-trityl-thymidine Q brute est utilisée directement pour la suite des réactions.
Etape (r): le produit Q est dissous dans 110 ml d'éthanol à 90% contenant 2,12 g de soude. Le mélange est porté à reflux durant 2 h, puis, après refroidissement, le milieu est acidifié par de l'acide acétique à 80%. Le précipité formé est essoré, puis lavé à l'eau et séché à l'étuve. Après purification sur colonne de silice (gradient hexane-acétate d'éthyle), le rendement en 1-(2',4'-di- désoxy-4'-thio-5'-O-trityl-β-D-lyxofuranosyl)thymine R est de 58% par rapport au produit 0. F = 146-148°C.
Etape (s): à une solution de 3 g du produit R dans 30 ml de pyridine, on ajoute 1,14 g de chlorure de méthanesulfonyle, puis on laisse le tout 12 h à 5°C. Au bout de ce temps, le mélange est traité comme dans l'étape (q). Le rendement en 1-(2',4'-didésoxy-3'-O-mésyl-4'-thio- 5'-O-trityl-β-D-lyxofuranosyl)thymine S est de 83%. F = 170-171°C.
Etape (t): le produit brut S est dissous dans 50 ml de DMF anhydre, puis on ajoute 0,7 g de LiN3 et l'on chauffe 1 h à 80°C. Le solvant est ensuite évaporé sous vide poussé et la 3'-azido-3',4'-didésoxy-4'-thio-5'-O-trityl-thymidine T brute est utilisée directement pour l'étape suivante.
Etape (u) : Le produit T est chauffé avec 20 ml d'acide acétique à 80% pendant 20 mn. Après évaporation du solvant et purification sur colonne de silice (gradient hexane-acétate d'éthyle), on obtient la 3'-azido- 3',4'-didésoxy-4'-thio-thymidine U pure avec un rendement de 14% par rapport au produit O. F = 134-135°C; I ] = 87º (c
Figure imgf000023_0001
= 0,5; eau). Dans cette étape, seul le produit β a pu être isolé pur. Spectre de masse ionisation chimique (NH3) - M/Z : 301 (M + 1) ; 284 (M + 1).
Remarques:
1) A l'étape (t), en remplaçant l'azoture de lithium par le fluorure de tétrabutylammonium, on obtient la
3'-fluoro-3',4'-didésoxy-4'-thio-5'-O-trityl-thymidine T1.
Après un traitement dans les conditions de (u), on isole la 3'-fluoro-3',4'-didésoxy-4'-thio-thymidine U1 avec un rendement de 17% par rapport au produit O.
2) A l'étape (n) en remplaçant la thymine par le 5-fluorouracile, on obtient, après les étapes (o) à (u), la 3'-azido-2', 3', 4'-tridésoxy -5-fluoro-4-thiouridine U2 avec un rendement de 38 % par rapport au produit O.
Le fractionnement sur silice avec comme solvant un gradient acétate d'éthyle-hexane conduit aux anomères purs a et β dans le rapport 15/18.
U2 (α) : = 21,6° (c = 0,16 ; MeOH)
Figure imgf000024_0001
F = 162-163°C
U2 (β) :
Figure imgf000024_0002
= 67,3° ( c = 0,33 ; DMSO)
3) A l'étape (t), en remplaçant l'azoture de lithium par le diméthyldithiocarbamate de lithium, on obtient la 3'-(N-diméthyldithiocarbamoyl)-3',4'-didésoxy-4'-thio-5'-O- trityl-thymidine T3. Après un traitement dans les conditions de (u), on isole la 3'-(N-diméthyldithiocarbamoyl)-3',4'- didésoxy-4'-thio-thymidine U3 avec un rendement de 15% par rappport au produit O.
4) A l'étape (t), en remplaçant l'azoture de lithium par le diéthyldithiocarbamate de lithium, on obtient la 3'-(N-diéthyldithio-carbamoyl)-3',4'-didésoxy-4'-thio- 5'-O-trityl-thymidine T4. Après un traitement dans les conditions de (u), on isole la 3'-(N-diéthyldithio- carbamoyl)-3',4'-didésoxy-4'-thio-thymidine U4 avec un rendement de 14% par rapport au produit O.
5) A l'étape (t), en traitant le composé S par l'hydrure de tributyletain en présence d'AIBN (azobisisobutyronitrile), on obtient la
3',4'-didésoxy-4'-thio-5-O'-tritylthymidine T5. Après un traitement dans les conditions de (u), on isole la 3',4'-didésoxy-4'-thio-thymidine U5 avec un rendement de 12% par rapport au produit O.
Deuxième exemple: utilisation du D-xylose.
Etape (a'): 30 g de D-xylose sont dissous dans 45 ml d' isobutanethiol à 0°C, puis on ajoute 40 ml d'acide chlorhydrique concentré et l'on agite 30 mn à la température ambiante. Au bout de ce temps, le solvant est évaporé au maximum et la phase aqueuse est extraite au dichloromethane.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée, puis évaporée. On obtient un sirop incolore qui ne nécessite pas de purification. Le rendement en di-isobutyldithioacetal du D-xylose A' est de 92%;
Figure imgf000025_0001
64,6° (c = 1,2; chloroforme).
Etape (b'): 30 g du produit A' sont dissous dans 300 ml d'acétone à 0ºC, puis on ajoute 4,5 ml de H2SO4 concentré. On poursuit alors l'agitation durant 16 h à la température ambiante. Au bout de ce temps, le mélange est versé dans de l'eau et extrait au dichloromethane. La phase organique est lavée
plusieurs fois à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée, puis évaporée. On isole le di-isobutyldithioacétal du
2,3:4,5-di-O-isopropylidène-D-xylose B' pur avec 70% de rendement; = -22,94° (c = 1,2; chloroforme).
Figure imgf000025_0002
Etape (c'): 7 g du produit B' sont dissous dans 60 ml de THF anhydre et la solution est ajoutée à un mélange de 3 g de t-butanolate de potassium en solution dans 150 ml de THF et 50 ml de DMSO. Le mélange est agité 3 h à la température ambiante. Au bout de ce temps, la solution est concentrée et le produit désiré est extrait au pentane. Après filtration sur silice, le solvant est évaporé. Le rendement en di-isobutyldithioacétal du
2-désoxy-1,2-didéshydro-1-en-4,5-O-iso-propylidène-D-xylose C' est de 65%;
Figure imgf000026_0001
= -6,33° (c =1,3; chloroforme).
Etape (d'): à une suspension de 3,77 g de LiAlH4 dans 250 ml d'éther éthylique anhydre est ajoutée une solution de 7,31 g du produit C' dans 80 ml d'éther éthylique. Le mélange est agité durant 3 h, puis versé dans une solution d'acide chlorhydrique dilué. La phase organique est décantée, séchée sur MgSO4, filtrée, puis évaporée. On isole le di-isobutyldithioacétal du 2-désoxy-4,5-O-iso- propylidène-D-thréo-pentose D' pur avec 90% de rendement.
Figure imgf000026_0002
= 10 , 6 1º (c = 1 , 1 ; chloroforme).
Etape (e'): 31 g du produit D' sont dissous dans 60 ml de pyridine à 0°C, puis on ajoute 12 g de chlorure de méthanesulfonyle. On poursuit l'agitation durant 2 h à la température ambiante. Le mélange est ensuite versé dans l'eau et extrait au dichloromethane. Après lavage de la phase organique par une solution d'HCl diluée, puis à l'eau jusqu'à pH neutre, on sèche sur MgSO4. Après filtration et évaporation, le résidu est purifié sur silice (gradient pentane-acétate d'éthyle). On obtient le
di-isobutγl-di thioacétal du 2-désoxy-3-O-mésyl-4,5-
O-isopropyl-idène-D-thréo-pentose E' avec un rendement de 80%; 8 = 1 , 7° (c = 1,4; chloroforme).
Figure imgf000026_0003
Etape (f): 30 g du produit préparé en E' sont dissous dans une solution de 31 g d'azoture de lithium dans 250 ml de DMF anhydre. Le tout est chauffé à 100°C durant 12 h. Au bout de ce temps, le mélange est versé dans de l'eau, puis extrait au dichloromethane. Après séchage de la phase organique sur MgSO4, filtration et évaporation, le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (gradient pentane-acétate d'éthyle). Le rendement en di-isobutyl-dithioacétal du
3-azido-2,3-didésoxy-4,5-O-isopropyl-idène-D-érythro-pentose F' est de 84%. = -9,47º (c = 1,2; chloroforme).
Figure imgf000027_0001
Etape (g'): 26 g du produit F' sont dissous dans 60 ml d'éthanol à 95%, puis la solution est passée pendant 4 h sur jaquette thermostatée de 250 ml à 50°C remplie de 140 g de résine acide en suspension dans 180 ml du même solvant. Après évaporation du solvant, on isole le di-isobutyl-dithioacétal du
3-azido-2,3-didésoxy-D-érythro-pentose G' avec 86% de rendement.
Figure imgf000027_0002
= 2, 5º (c = 3, 6 ; CHCl3).
Etape (h'): 20 g du produit G' sont dissous dans 125 ml de pyridine à -10°C, puis on ajoute 8,8 g de chlorure de benzoyle en solution dans 10 ml de chloroforme. Le mélange est agité 4 h à 0°C, puis 16 h à la température ambiante. Au bout de ce temps, le tout est versé dans de l'eau puis extrait au dichloromethane. La phase organique est ensuite l avée à l ' acide chl orhydr ique di l ué , pui s à l ' eau jusqu ' à pH neutre. Après séchage sur MgSO4, filtration, puis évaporation, le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (gradient pentane-éther éthylique). Le rendement en di-isobutyldithioacétal du 3-azido-5-O-benzoyl-
2,3-didésoxy-D-érythro-pentose H' est de 51%; = 10,6º
Figure imgf000027_0003
(c = 0,8; chloroforme).
Etape (i'): 15 g du produit H' sont dissous dans 30 ml de pyridine à 0°C, puis, après avoir ajouté 5 g de chlorure de méthanesulfonyle, la réaction est menée comme en (e'). On obtient le di-isobutyldithioacétal du 3-azido- 5-O-benzoyl-2,3-didésoxy-4-O-mésyl-D-érythro-pentose I' désiré avec un rendement de 85%. = 25° (c = 1,3;
Figure imgf000027_0004
chloroforme).
Etape (j'): 15 g du I' sont dissous dans 150 ml de méthanol, puis on ajoute 36 g d'oxyde mercurique et 22,6 g de chlorure mercurique. Le mélange est agité 2 h à 60°C, puis filtré sur célite. Le résidu est lavé au méthanol, puis les filtrats sont combinés et concentrés avant l'adjonction de chloroforme. Cette phase organique est successivement lavée avec une solution de Kl à 1 mole/l, séchée sur MgSO4 et enfin évaporée. Le diméthylacétal du 3-azido-5-O-benzoyl- 2,3-didésoxy-4-O-mésyl-D-érythro-pentose J' désiré est obtenu avec un rendement de 70%.
Etape (k'): à une solution de 10 g du produit J' dans 90 ml de chloroforme à 0°C est ajoutée une solution de 1,6 g de méthanolate de sodium dans 25 ml de méthanol. Le mélange est maintenu durant 24 h à 0°C, puis traité comme dans l'étape (g). Le diméthylacétal du 4, 5-anhydro-3-azido- 2,3-didésoxy-L-thréo-pentose K' est obtenu avec un rendement de 75%; = -0,11° (c = 1,2; chloroforme)
Figure imgf000028_0001
Etape (1'): un mélange de 4 g du produit K' et de 1,63 g de thiourée dans 50 ml sont traités comme lors de l'étape (h). On obtient le diméthylacétal du 3-azido-
2,3,4,5-tétradésoxy-4,5-thioépoxy-D-érythropentose L' attendu avec un rendement de 90%.
Figure imgf000028_0002
= + 11,3° (c=1,7 ;
CHCl3).
Etape (m'): Un mélange de 3 g du produit L' et de 2,4 g d'acétate de sodium est dissous dans 5,5 ml d'acide acétique et 28 ml d'anhydride acétique. La réaction estensui te menée comme lors de l ' étape ( i ) . Après puri f i cat i on , on isole le diméthylacétal du 3-azido-5-O-acétyl- 4-S-acétyl-2,3,4-tridésoxy-4-thio-D-érythro-pentose M' avec un rendement de 76%. = 6,6° (c = 1,7 ; CHCl3).
Figure imgf000028_0003
Etape (n'): 0,5 g du produit M' est dissous dans une solution contenant 3 ml d'acide acétique, 3 ml d'anhydride acétique et 0,1 ml d'acide sulfurique. Le tout est maintenu 1 h à 0°C. Au bout de ce temps, le mélange est versé dans l'eau puis extrait au chloroforme. Après avoir été successivement lavée par une solution de NaHCO3 à 1 mole/l, puis à l'eau, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, puis évaporée. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (gradient pentane-acétate d'éthyle). Le 3-azido-1,5-di-O-acétyl-4-thio-2,3,4-tridésoxy- D-érythro-pentofuranose N' est isolé avec un rendement de 70%.
Etape (o'): 0,6 g du produit N', 0,31 g de 2-thiouracile, 0,2 ml de chlorotrimethylsi lane, 0,35 ml de HMDS et 0,45 ml de triflate de triméthylsi lyle sont dissous dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane. Le mélange est chauffé 3 h à 60°C sous atmosphère d'azote. On ajoute alors 20 ml de dichloromethane, puis on lave avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3. Après décantation, séchage sur MgSO4 et filtration, la phase organique est évaporée. Le résidu est purifié sur colonne de silice (gradient pentane-acétate d'éthyle). Le rendement en 5'-O-acétyl-3'-azido-2',3',4'- tridésoxy-2,4'-dithio-uridine O' (α + β) est de 40%.
Etape (p'): le produit O' est traité dans des conditions identiques à celles décrites en (u). On isole après réaction le mélange α , β de 3'-azido-2',3',4'-tridésoxy- 2,4'-dithio-uridine P' désirée avec un rendement de 88%. F = 127-129°C;
Figure imgf000029_0001
= 91° (c = 0,4; eau).
La séparation des anomères α et β peut se faire comme précédemment. Spectre de masse ionisation chimique (NH3) M/Z : 286 (M + 1).
Remarques:
1) A l'étape (f'), en remplaçant l'azoture de lithium par le fluorure de tétrabutylammonium, on obtient le di-isobutyldithioacétal du 3-fluoro-2,3-didésoxy-4,5-0- isopropylidène-D-érythro-pentose Après traitement dans
Figure imgf000030_0001
les conditions des étapes (g') à (p'), on isole la 3 '-fluoro-2',3',4'-tridésoxy-2,4'-dithio-uridine
Figure imgf000030_0002
2) A l'étape (f'), en remplaçant l'azoture de lithium par le diméthyldithiocarbamate de lithium, on obtient le di-isobutyldithioacétal du 3-(N-diméthyldithiocarbamoyl)- 2,3-didésoxy-4,5-O-isopropylidène-D-érythro-pentose
Figure imgf000030_0004
Après traitement dans les conditions des étapes (g') à (p'), on isole la 3'-(N-diméthyldithio-carbamoyl)-2',3',4'- tridésoxy-2,4'-dithio-uridine
Figure imgf000030_0003
3) A l'étape (f'), en remplaçant l'azoture de lithium par le diéthyldithiocarbamate de lithium, on obtient le di-isobutyldithioacétal du 3-(N-diéthyldithiocarbamoyl)- 2,3-didésoxy-4,5-O-isopropylidène-D-érythro-pentose
Figure imgf000030_0005
Après traitement dans les conditions des étapes (g') à (p'), on isole la 3'-(N-diéthyldithio-carbamoyl)-2',3',4'- tridésoxy-2,4'-dithio-uridine
Figure imgf000030_0006
4) A l'étape (f'), en traitant le composé E' par l'aluminohydrure de lithium, on obtient le di-isobutyldithio acétal du 2,3-didésoxy-4,5-O-isopropylidène-D-érythro- pentose Après traitement dans les conditions des étapes
Figure imgf000030_0007
(g') à (p'), on isole la 2',3',4'-tridésoxy-2,4'-dithio- uridine
5) A l'étape (o') en remplaçant le 2-thiouraci le parle 5-chlorouraci le, on obtient, après l'étape (p'), la 3'-azido-5-chloro-2',3',4'-tridésoxy-4-thiouridine P'5 avec un rendement de 30 % par rapport au produit N'.
Le fractionnement sur silice avec comme solvant un gradient acétate d'éthyle-hexane conduit aux anomères purs α et β dans le rapport 15/20.
P'5 (α ) : = -43,9º (c = 0,24 ; MeOH)
Figure imgf000030_0008
T = 166 - 167°C P ' 5 ( β) : = 7 , 2 ° ( c = 0 , 23 ; DMSO ) .
Figure imgf000031_0001
6) A l'étape (o') en remplaçant le 2-thiouracile par l'uracile, on obtient, après l'étape (p'), la 3'-azido-2', 3', 4'-tridésoxy-4-thiouridine P'6, avec un rendement de 28% par rapport au produit N'.
P'6 (α) : F = 88 - 90°C
p'6 ( β) : = 157º (c = 0,12 ; MeOH)
Figure imgf000031_0002
F = 129 - 130°C.
7) Le produit P'6 dissous dans la pyridine, traité successivement par le chlorure de para-toluènesulfonyle et le chlorhydrate de méthoxylamine, conduit à la 3'-azido-2', 3', 4'-tridésoxy -4-N-(O-méthyl)4'-thiocytidine P'7 avec un rendement de 62 %.
Le fractionnement sur silice avec comme solvant un gradient acétate d'éthyle-hexane conduit aux anomères purs α et β dans le rapport 15/18.
p'7 ( β) : = 91,7° (c = 0,12 ; MeOH)
Figure imgf000031_0003
F = 86 - 88°C
Spectre de masse ionisation chimique (NH3)
M/Z : P'7 (α) = 299 (M + 1)
P'7 ( β) = 299 (M + 1).
Troisième exemple: utilisation du L-arabinose.
Etape (a"): 20 g de L-arabinose sont dissous dans 18 ml d'éthanethiol à 0°C puis on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est conservé 1 h à 0°C puis la réaction est traitée dans les mêmes conditions qu'à l'étape (a'). Le diéthyldithioacétal du L-arabinose A" est obtenu avec 90% de rendement. F = 102-104 ºC; = 11,21°
Figure imgf000031_0004
(c = 1,2; méthanol).
Etape (b"): à une solution de 25 g du produit A" dans 300 ml d'acétone à 0°C sont ajoutés 3,8 ml de H2SO4. La réaction est ensuite poursuivie dans les conditions de l'étape (b'). On obtient le diéthyldithioacétal du
2,3:4,5-di-O-isopropylidène-L-arabinose B" avec 61% de rendement. = -72,36° (c = 1,2; chloroforme).
Figure imgf000032_0001
Etape (c"): à 9 g du produit B" dissous dans 90 ml de THF est ajoutée une solution de 4,5 g de t-butanolate de potassium en solution dans 225 ml de THF et 75 ml de DMSO. La réaction est alors poursuivie dans les conditions de l'étape (c'). Le rendement en diéthyldithioacétal du
1,2-didésoxy-1,2-didéshydro-1-en-4,5-O-iso-propylidène- L-arabinose C" est de 65%. = -22,9° (c = 1,7 ;
Figure imgf000032_0002
CHCl3)
Etape (d"): à une suspension de 3,8 g de LiAlH4 dans 250 ml d'éther éthylique anhydre est ajoutée une solution de 6 g du produit C" dans 80 ml d'éther éthylique anhydre. Après 4 h d'agitation à la température ambiante, la réaction est poursuivie dans les conditions de l'étape (d'). Le rendement en diéthyldithioacétal du 2-désoxy- 4,5-O-isopropylidène-L-érythro-pentose D" est de 82%. [αl
Figure imgf000032_0003
= -11,76° (c = 1,6; chloroforme).
Etape (e"): un mélange de 5,6 g du produit D", de 4,6 g d'azoture de zinc et de 10,5 g de triphénylphosphine est placé dans 100 ml de benzène. On ajoute alors goutte à goutte, sous agitation, 8 ml d'azodicarboxylate de
diisopropyle. L'agitation est poursuivie durant 12 h à température ambiante. Au bout de ce temps, la solution est filtrée sur célite, puis évaporée et le résidu est purifié sur colonne de silice (gradient pentane
-éther). Le rendement en diéthyldithioacétal du
3-azido-2,3-didésoxy-4,5-O-isopropyl-idène-L-thréo-pentose E" est de 75%; = -6,66° (c = 1,2; chloroforme).
Figure imgf000032_0004
Etape (f"): 14 g du produit E" sont dissous dans 100 ml d'éthanol à 95% puis la réaction est poursuivie comme à l'étape (g'). Le rendement en diéthyldithioacétal du 3-azido-2,3-didésoxy- L-thréo-pentose F" est de 96%.
= 5,7º (c = 1,2 ; CHCl3)
Figure imgf000033_0001
Etape (g"): 10 g du produit F" sont dissous dans 80 ml de pyridine à 0ºC. On ajoute alors une solution de 5,4 g de chlorure de benzoyle dans 8 ml de chloroforme. La réaction est ensuite poursuivie dans les conditions définies à l'étape (h'). On isole le diéthyldithioacétal du 3-azido-5-O-benzoyl-2,3-didésoxy-L-thréo- pentose G" désiré avec 60% de rendement.
Figure imgf000033_0002
= 5,77° (c = 1,3; chloroforme).
Etape (h"): 5 g du produit G" sont dissous dans un mélange de 1,5 g de triéthylamine et 10 ml de dichloromethane à 0°C. On ajoute alors 2 g de chlorure de méthanesulfonyle puis on continue l'agitation durant 2 h à la température ambiante. La réaction est ensuite poursuivie dans les conditions de l'étape (e'). Le rendement en diéthylditiioacétal du 3-azido-5-O-benzoyl-2,3- didésoxy-4-O-mésyl-L-thréo-pentose H" est de 96 %; =
Figure imgf000033_0003
-16,9° (c = 1,2; chloroforme).
Etape (i"): 5,9 g du produit précédent sont dissous dans 80 ml de méthanol, puis on ajoute 13,2 g d'oxyde mercurique et 11,3 g de chlorure mercurique. La réaction estalors poursuivie dans les conditions de l'étape (j'). Le rendement en diméthylacétal du 3-azido-5-O-benzoyl-2,3- didésoxy-4-O-mésyl-L-thréo-pentose I" est de 95%.
Etape (j"): 0,5 g du produit I" sont dissous dans une solution de 0,8 g de thiolacetate de sodium dans 10 ml de DMF. Le tout est chauffé à 100ºC durant 2 h. La réaction est alors poursuivie dans les conditions de l'étape (f). Le rendement en diméthylacétal du 3-azido-5-O-benzoyl-4-S- acétyl-4-thio-2,3,4-tridésoxy-D-érythro-pentose J" est de 64%.
Etape (k"): 0,5 g du produit J" est traité dans les conditions de l'étape (n'). Le 1-O-acétyl-3-azido-5-O- benzoyl-2,3,4-tridésoxy-4-thio-érythro-pentofuranose désiré est obtenu avec un rendement de 68%. Il peut être utilisé pour les étapes (1") et (m") dans les mêmes conditions que le produit obtenu en (n') est utilisé pour les étapes (o') et (p').
Remarques:
1) A l'étape (e"), en traitant le composé D" par le trifluorure de diéthylaminosoufre (DAST), on obtient le diéthyldithioacétal du 2,3-didésoxy-3-fluoro-4,5-O- isopropylène-L-thréo-pentose avec un rendement de 55 %.
Figure imgf000034_0001
2) A l'étape (e"), en traitant successivemtnt le composé D" par le chlorure de méthanesulfonyle, puis par le diméthyldithiocarbamate de lithium dans les conditions de (h"), on obtient le diéthyldithioacétal du 2,3-didésoxy-3- (N-diméthyldithio-carbamoyl)-4,5-O-isopropylidène-L- thréo-pentose avec un rendement de 46% par rapport au
Figure imgf000034_0002
produit D".
3) A l'étape (e"), en traitant le composé D" successivement par le chlorure de méthanesulfonyle, puis par le diéthyldithiocarbamate de lithium dans les conditions de (h"), on obtient le diéthyldithioacétal du 2,3-didésoxy-3- (N-diéthyldithiocarbamoyl)-4,5-O-isopropylidène-L- thréo-pentose avec un rendement de 47% par rapport au
Figure imgf000034_0003
produit D".
4) A l'étape (e"), en traitant le composé D" successivement dans les conditions de (b) et (c), on obtient le diéthyldithioacétal du 2,3-di- désoxy-4,5-O-isopropylidène-L-thréo-pentose avec un
Figure imgf000035_0001
rendement de 50% par rapport au composé D".
Les composés selon l'invention sont de préférence conditionnés en doses de 100 à 1000 mg environ, de préférence de l'ordre de 500 mg, notamment sous forme de gélules pour voie orale.
Figure imgf000036_0001
E V α
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule générale (la) ou (lb) :
Figure imgf000040_0001
dans laquelle Y représente un groupe ou un atome choisi parmi H, F, N3, diméthyldithiocarbamoyl (Me2NCSS) et diéthyldithiocarbamoyl (Et2NCSS) et B représente une base de nature purique ou pyrimidinique, naturelle ou modifiée, à l'exclusion de la 4'-thio-2',3'-didésoxy-2,6-diamino purine riboside et de la 4'-thio-2',3'-didésoxy cytidine, ainsi que des composés répondant à la formule générale (la) ou (Ib) dans laquelle lorsque Y représente un atome de fluor, B représente la pyrimidine.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que B est choisi parmi les bases suivantes :
uracile,
thymine,
adénine,
guanine,
cytosine,
4-N-(O-méthyl)cytosine,
5-fluorouracile,
2-thiouracile, 4-thiouracile,
hypoxanthine,
5-iodouracile
5-bromouracile,
5-chlorouracile, et
5-(2-bromovinyl)uracile.
3. Procédé de préparation de composés de formule générale (la) ou (Ib) dans laquelle Y et B ont les significations données dans la revendications 1, caractérisé en ce que l'on part du L-arabinose, du D-xylose ou du D-glucose.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, partant du L-arabinose, on effectue les étapes suivantes :
a") protection de la fonction aldéhydique ;
b") protection des groupes hydroxyles en 2, 3, 4 et 5; c") déshydratation en 1,2 et déprotection en 3 ; d") hydrogénation en 1,2 ;
e") introduction du groupe Y, défini à la revendication 1, en position 3 ;
f") déprotection des groupes hydroxyles en 4 et 5 ; g") protection du groupe hydroxyle en 5 ;
h") activation de l'hydroxyle en 4 ;
i") changement de groupe protecteur de la fonction
aldéhyde ;
j") introduction d'un atome de soufre en position 4 ; k") déprotection de l'aldéhyde et cyclisation ;
l") condensation avec une base purique ou
pyrimidinique en position anomérique ;
m") déprotection des hydroxyles et des azotes
hétérocycl iques et éventuellement séparation des anomères α et β.
5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, partant du D-xylose, on effectue les étapes suivantes :
a') protection du groupe aldéhydique en position 1 ; b') protection des groupes hydroxyles en 2, 3, 4 et 5 ;
c') déshydratation en 1, 2 et déprotection en 3 ; d') hydrogénation en 1, 2 ;
e') activation de la position 3 ;
f') introduction du groupe Y, défini à la
revendication 1, en position 3 ;
g') déprotection des groupes hydroxyles en 4 et 5 ; h' ) protection du groupe hydroxyle en 5 ;
i') activation de la position 4 ;
j' ) changement de groupe protecteur de la fonction aldéhydique ;
k') formation d'époxyde en 4, 5 ;
l' ) formation d'épisulfure en 4, 5 ;
m') ouverture de l'épisulfure ;
n') déprotection de l'aldéhyde et cyclisation ; condensation d'une base purique ou pyrimidinique en position anomérique ;
p') déprotection des hydroxyles et des azotes hétérocycl iques, et éventuellement séparation des anomères α et β.
6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, partant du D-glucose, on effectue les étapes suivantes :
a) protection des groupes hydroxyles en 1, 2, 5 et 6; b) activation de l'hydroxyle en 3 ;
c) hydrogénolyse du substituant en 3 ;
d) déprotection sélective des hydroxyles en 5 et 6 ; e) protection du groupe hydroxyle en 6 ;
f) activation de l'hydroxyle en 5 ;
g) formation d'époxyde en 5, 6 ;
h) formation d'épi sulfure en 5, 6 ;
i) ouverture de l'épi sulfure ;
j) déprotection des hydroxyles en 1, 2 ;
k) oxydation ;
l) déprotection, cyclisation ;
m) protection des hydroxyles en 3 et 5 ;
n) condensation d'une base purique ou
pyrimidinique en position anomérique , et
éventuellement séparation des anomères α et β ; o) déprotection des hydroxyles en 3' et 5' ; p) protection de l'hydroxyle en 5' ;
q) activation de l'hydroxyle en 3' ;
r) inversion de configuration de l'hydroxyle en 3'; s) activation de l'hydroxyle en 3' ;
t) introduction du groupe Y en 3' ;
u) déprotection des hydroxyles et des azotes hétérocycl iques.
7. Nouveaux composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6.
8. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3'-azido-3',4'-didésoxy-4'-thio-thymidine et de ses anomères a et β.
9. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en de qu'il s'agit de la 3'-azido-2',3,4'-tri- désoxy-5-fluoro-4'-thiouridine et de ses anomères a et β .
10. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce que qu'il s'agit de la 3'-(N-diméthyldithiocarbamoyl)-3'-4'-didésoxy-4'-thio- thymidine et de ses anomères a et β.
11. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3'-(N-diéthyldithiocarbamoyl)-3',4'-didésoxy-4'-thio- thymidine et de ses anomères a et β.
12. Composé selon l'une des revendications 1,
2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3',4'-didésoxy-4'-thio-thymidine et de ses anomères a et β.
13. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la
3'-azido-2',3',4'-tridésoxy-2,4'-dithio-uridine et de ses anomères α et β.
14. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3'-(N-diméthyldithio-carbamoyl)-2',3',4'-tridésoxy-2,4'- dithio-uridine et de ses anomères α et β.
15. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la
3'-(N-diéthyldithio-carbamoyl)-2',3',4'-tridésoxy-2,4'- dithio-uridine et de ses anomères α et β.
16. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 2',3',4'-tridésoxy-2,4'-dithio-uridine et de ses anomères α et β .
17. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3'-azido-5-chloro-2', 3', 4'-tridésoxy-4'-thiouridine et de ses anomères α et β.
18. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3'-azido-2',3',4'
-tridésoxy-4'-thiouridine et de ses anomères a et β.
19. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3'-azido-2',3',4' -tridésoxy-4-N-(O-méthyl)-4'-thi our i di ne et de ses anomères α et β .
20. Médicament pouvant être, notamment, utilisé comme agent antibiotique, antiviral et antitumoral, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé défini dans l'une des revendications 1, 2 et 7 à 19.
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