JP2002540117A

JP2002540117A - ２’−置換ｒｎａ調製

Info

Publication number: JP2002540117A
Application number: JP2000606608A
Authority: JP
Inventors: リーセ，コリン・バーナード; ソング，クアンライ
Original assignee: アベシア・リミテッド
Priority date: 1999-03-19
Filing date: 2000-03-15
Publication date: 2002-11-26
Also published as: EP1165584B1; KR20020013511A; ES2215032T3; DK1165584T3; AU3181600A; WO2000056747A1; GB9906328D0; CA2362714A1; ATE258187T1; EP1165584A1; DE60007848T2; US6884881B1; DE60007848D1

Abstract

(57)【要約】式 (1): 【化１】（ここで、X及びX¹は、それぞれ独立にH又は保護基であり、Bは塩基であり、Rは、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であり、それぞれ場合によっては置換されていてもよく、Lは脱離基である）の化合物の調製方法を提供する。この方法は、式 (2): 【化２】の化合物を式 Al(OR)₃（ここでRは上記定義の通りである）と実質的に無水条件下で反応させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、2'-O-置換ヌクレオシドの調製方法に関し、特に、2'-O-置換ウリ
ジン及びシチジンの調製方法に関する。

【０００２】合成オリゴヌクレオシドが遺伝子発現の有効な阻害剤となり、化学療法薬剤と
して使用できる可能性が、最近、多くの研究を刺激している。合成オリゴヌクレ
オシドの細胞性ヌクレアーゼによる分解を避けるために、かようなオリゴヌクレ
オシドを修飾することが必要である。修飾は、インターヌクレオシド結合（link
ages）、塩基残基（the base residues）及び糖残基に対してなすことができる
。特に非結合硫黄原子を有するホスホロチオ酸としてインターヌクレオシド結合
が修飾された多数のオリゴヌクレオシド類似体が記載されている。これらのホス
ホロチオ酸類似体の数種は、現在、臨床試験を受けている薬品候補である。しか
し、ホスホロチオ酸は、幾つかの欠点を有する。つまり、ホスホロチオ酸は、最
適なRNA-結合特性を示さず、さらに非特異的な態様でタンパク質と結合する傾向
を有する。可能な塩基修飾は、ハイブリッド化特性を大幅に減少させてはならな
いので、明らかに制限されている。最近では、糖残基の修飾にかなりの興味が向
けられている。修飾の典型的なタイプの一つは、2'-(-アルコキシ基 (2'-O-アル
キル-オリゴリボヌクレオシドにあるものとして)の導入を含む。一方、一般的に
は、小さいアルコキシ基(メトキシなど)が、相補的リボ核酸 (RNA)での良好なハ
イブリッド化特性を促進し、ヌクレアーゼ耐性は、アルコキシ基のサイズの増加
と共に増加する傾向にある。2-メトキシエトキシは、良好なハイブリッド化特性
及び高いヌクレアーゼ耐性の両者を授けるアルコキシ基であることがわかってい
る。したがって、2'-O-(2-メトキシエチル)-リボヌクレオシドが潜在的なオリゴ
ヌクレオシド化学療法薬剤の二次世代に組み込まれるであろうと思われている。

【０００３】このため、2'-O-(2-メトキシエチル)-リボヌクレオシド類の利便な調製方法の
開発は、より重要な事項になってきている。 D-リボースから開始する2'-O-(2-メトキシエチル)-リボヌクレオシド類の調製
は、すでに記載されている。これらの調製は、保護基の使用を含み、比較的多数
の工程を必要とする。例えば、2'-O-(2-メトキシエチル)-5-メチルウリジンは、
D-リボースから10工程で全体の収率33%で調製された（Martin, P. Helv. Chim.
Acta 1995, 78, 486-504）。より最近の報告（McGee and Zhai in Abstracts o
f American Chemical Society National Meeting, Division of Organic Chemis
try, March 1996 paper 253）は、主ピリミジンリボヌクレオシドの2'-O-アルキ
ル誘導体に対するより簡便な手法を明らかにした。すなわち、5'-O-(4,4'-ジメ
トキシトリチル)-2,2'-アンヒドラド-1-(-D-アラビノフラノシルウラシルをマグ
ネシウムメトキシドと一緒に、N,N-ジメチルホルムアミド (DMF)中で、100℃で
加熱したところ、5'-O-(4,4'-ジメトキシトリチル)-2'-O-メチルウリジンが収率
94%で得られた。同じ物質及び適当なマグネシウムアルコキシドの間の反応で、
対応する5'-O-エチル-, 5'-O-(n-プロピル)-及び 5'-O-アリル-ウリジン誘導体
が幾らか低い収率で得られた。マグネシウムアルコキシドをカルシウムアルコキ
シドによって置換してもよいことも報告されている。

【０００４】 Rossらは、Nucleosides and Nucleotides, 1997, 16, 1641-3において、非保
護2,2'-アンヒドラド-1-(-D-アラビノフラノシルウラシルを２倍（twofold exce
ss）のトリメチルボレート及び化学量論量（stoichiometric quantity）のトリ
メチルオルソフォルメート（orthoformate）と一緒に、メタノール中で、150℃
で、圧力下、42時間、加熱すると、2'-O-メチルウリジンが単離収率（isolated
yield）86%で得られると報告している。2'-O-メチル-5-メチルウリジンも同様に
、2,2'-アンヒドラド-5-メチル-(1-(-D-アラビノフラノシルウラシル) からホウ
酸エステル手順で得られる。ただし、実験データは提供されていない。2'-O-メ
チルシチジンの調製もまた報告されている。2'-O-アルキル-ウリジンの収率は
、アルコールサイズの増加と共に減少し始める。

【０００５】また、2'-O-置換ヌクレオシドの追加のルート又は代替ルートを識別すること
が望ましい。本発明によれば、式 (1)

【０００６】

【化５】

【０００７】（ここで、X及びX¹は、それぞれ独立にH又は保護基であり；Bは、塩基であり；
及びRは、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基
であり、それぞれ場合によっては置換されていてもよい。）の化合物の調製方法
が提供される。この方法は、式 (2)

【０００８】

【化６】

【０００９】（ここで、Lは、脱離基であり；及びB, X及びX¹は、上記定義のものである。）
の化合物を式 Al(OR)₃ （ここで、Rは上記定義のものである）の化合物と、実質
的に無水条件下で反応させる工程を含む。

【００１０】 Rがアルケニルである場合には、アルケニル基は、C_1-4 アルケニル基であるこ
とが多く、特にアリル基又はクロチル（crotyl）基である。Rがアルキルである
ときは、アルキル基は、C_1-4アルキルであることが好ましく、最も好ましくは
メチル基又はエチル基である。Rがアルコキシアルキルであるときは、アルコキ
シアルキル基は、C_1-4アルキオキシC_1-4アルキル基であることが多く、好ましく
はメトキシエチル基である。Rがアルキニルであるときは、アルキニル基はC_1-4
アルキニル基であることが多く、特にプロパギル基である。アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基及びアルコキシアルキル基は、それ自身、１種以上の置換
基、特にハロゲン、特にF、Cl又は Br及びアミノ置換基により置換されていても
よい。

【００１１】 X 及びX¹で表される保護基の例は、酸不安定性（labile）保護基、特に、ジメ
トキシトリチルなどのトリチル基及び置換トリチル基、9-フェニルキサンテン-9
-イル基；酸-不安定性（labile）アセタール保護基、特に1-(2-フルオロフェニ
ル)-4-メトキシピペリジン-4-イル (Fpmp)；及び通常は炭素原子が16までのアシ
ル基などの塩基不安定性（labile）-保護基、例えばエタノイル基又は部分的に
直鎖又は分枝C_6-16アルカノイル基を含む脂肪族アルカノイル基、例えばラウロ
イル基；ベンゾイル及び置換ベンゾイル基、例えば通常はC_1-4 アルキル-であ
るアルキル置換ベンゾイル基及び通常はクロロ又はフルオロであるハロ置換ベン
ゾイル基などを含む。

【００１２】他の適当な保護基は、ガンマケト酸、例えばレブリノイル（levulinoyl）基及
び置換レブリノイル（levulinoyl）基などから誘導された保護基を含む。置換レ
ブリノイル基は、5-ハロ-レブリノイル（5-halo-levulinoyl）、例えば,5,5,5-
トリフルオロレブリノイル及びベンゾイルプロピオニル基；シリル及びシロキサ
ンエーテル、例えば通常はC_1-4アルキルであるアルキル、及び通常はフェニルで
あるアリール、シリルエーテル、特にトリアルキルシリル基、しばしばトリ(C_1- ₄ -アルキル)シリル基、例えばターシャリブチルジメチルシリル及びターシャリ
ブチルジフェニルシリル基を含む。

【００１３】 Bで表され得る塩基は、核塩基（nucleobases）、特にプリン類、特にアデニン
(A) 及びグアニン(G)；ピリミジン類、特にチミン(T)、シトシン(C)及びウラシ
ル(U)；及びこれらの置換誘導体を含む。塩基を置換し得る置換基の例は、保護
基に加えて、アルキル、特にC_1-4-アルキル類、特にメチル；ハロゲン、特にCl
又はBr、アミノ；アルケニル、特にC_1-4-アルケニル及び特にアリル；アルコキ
シアルキル、特にC_1-4アルコキシC_1-4アルキル、特にメトキシアルキル；及びア
ルキニル、特にプロパギル置換基を含む。アルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基及びアルコキシアルキル基は、それ自身、１種以上の置換基、特にハロゲン
、特にF、Cl又はBr及びアミノ置換基で置換されていてもよい。

【００１４】保護基X及びX¹の存在に加えて、本発明において用いられる塩基もまた、適当
な保護基によって必要な部位が保護されていてもよい。用いられる保護基は、塩
基などの保護の分野で公知のものである。例えば、A及び／又はCを置換ベンゾイ
ル、例えばアルキル- 又はアルコキシ-、しばしばC_1-4アルキル-又はC_1-4アルコ
キシ-、ベンゾイルを含むベンゾイル；ピバロイル（pivaloyl）；及びアミジン
（amidine）、特にジアルキルアミノメチレン、好ましくはジ(C_1-4-アルキル)ア
ミノメチレン、例えばジメチル又はジブチルアミノメチレンなどで保護してもよ
い。Gを置換フェニル、例えば2,5-ジクロロフェニルを含むフェニル基及びイソ
ブチリル基で保護してもよい。T及びUは、一般的に保護されていないが、ある実
施形態においては、これらも保護されることが有利である。例えば、O4にて、置
換フェニル、例えば2,4-ジメチルフェニルを含むフェニル基により、又は、N3に
てピバロイルオキシメチル（pivaloyloxymethyl）、ベンゾイル、アルキル又は
アルコキシ置換ベンゾイル、例えばC_1-4アルキル-又は C_1-4 アルコキシベンゾ
イルにより保護され得る。

【００１５】ある実施形態において、X及びX¹は、3'位及び5'位の両者を保護する単一の保
護基を含む。かような基の例は、ジシロキサン類、特にテトラアルキルジシロキ
サン、例えばテトライソプロピルジシロキサンを含む。

【００１６】 Lにより表され得る脱離基は、式 RO^-の求核性（nucleophile）により示され得
るこれらの脱離基を含む。好ましい脱離基の例は、式 -OSO₂CH₃, -OSO₂CF₃, Cl,
Br, I,O-メシル（O-Mesyl）基、O-ブロシル（O-Brosyl）基及びO-トシル（O-To
syl）基を含む。

【００１７】ある好ましい実施形態において、脱離基は、通常は酸素原子又は硫黄原子を介
して2'位に化学的に結合した塩基B又は式 -NR^x-（ここでR^xはH若しくはC_1-6 ア
ルキル基又はアリール基、例えばフェニル基である）を含む。最も好ましくは、
塩基は、酸素原子を介して2'-位に結合したウラシルである。

【００１８】したがって、本発明の第２の側面は、式 (3):

【００１９】

【化７】

【００２０】（ここで、X及びX¹は上記定義の通りであり；R¹及びR²はそれぞれ独立にH、アル
キル、アルケニル、アルキニル又はハロゲンであり；Rはアルキル、アルコキシ
アルキル、アルケニル又はアルキニル基であり、それぞれ場合によっては置換さ
れていてもよい。）の化合物の調製方法を提供する。この調製方法は、式 (4)

【００２１】

【化８】

【００２２】（ここで、X、X¹、R¹ びR² 上記定義の通りである）の化合物をAl(OR)₃ （ここでR は上記定義の通りである）の化合物と、実質的に
無水条件下で反応させる工程を含む。

【００２３】 R¹及びR² いずれかがアルケニルである場合、アルケニル基は、しばしばC_1-4
アルケニル基であり、特にアリル基又はクロチル（crotyl）基である。R¹ 及び
R² のいずれかがアルキルを表す場合、アルキル基は好ましくはC_1-4 アルキル
であり、より好ましくはメチル基又はエチル基である。R¹ 及びR² のいずれかが
アルコキシアルキルを表す場合、アルコキシアルキル基はしばしばC_1-4アルキオ
キシC_1-4 アルキル基であり、好ましくはメトキシエチル基である。R¹ 及びR²
のいずれかがアルキニルである場合、アルキニル基はしばしばC_1-4 アルキニル
基であり、特にプロパギル基である。R¹ 又はR²で表されるアルキル基、アルケ
ニル基及びアルキニル基は、１種以上の置換基、特にハロゲン、特にF、Cl又はB
r、及びアミノ置換基で置換されていてもよい。R¹ 及びR² のいずれかがハロゲ
ンである場合、ハロゲンは好ましくはCl、Br又はIである。最も好ましくは、R¹
及びR² の両者がHであるか、又はR¹ がC_1-4 アルキルを表し且つR² がHを表す。

【００２４】本発明による方法は、適切な実質的に無水溶媒の存在下で行われる。適切な溶
媒の例は、ハロカーボン類、例えばクロロフォルム、1,2-ジクロロエタン及びク
ロロベンゼン；エステル類、特にアルキルエステル類、例えばエチルアセテー
ト及びメチル又はエチルプロピオネート；アミド類、例えばN-メチルピロリジノ
ン、ジメチルホルムアミド及び特にジメチルアセトアミド；低級アルキル、例え
ば C_2-4 ニトリル類、例えばアセトニトリル；エーテル類、例えばグリメ（gly
me）及びジグリメ（diglyme）及び環式エーテル類、例えばテトラヒドロフラン
及びジオキサン；第三アミン類、例えばN-メチルピロリジン及び複素環式芳香族
アミン類、例えばピリジン；アルコール類、最も一般的には例えばメタノール、
エタノール、メトキシエタノール、アリルアルコール又はプロパギルアルコール
などの基Rに対応するアルコールを含む。

【００２５】本発明の方法は、しばしば、室温、例えば約25℃乃至用いられる溶媒の還流温
度（reflux temperature）で実施される。例えば密閉された反応容器内など、過
大気圧下で実施することが望ましい場合には、用いられる溶媒の通常の沸点（no
rmal boiiling point）を越える温度を用いてもよい。一般的には、温度は50〜1
50℃の範囲である。

【００２６】方法は、一般的には、用いられる反応試薬及び反応条件に応じて、数時間、例
えば4〜12時間から数日、例えば1〜2日の期間で行われる。式(1)の化合物が塩基ウラシルを含む場合、ウラシル部位（moiety）は、シト
シン部位（moiety）に変換されてもよい。同様に、式(3)の化合物に含まれるウ
ラシル部位（moiety）もシトシン部位（moiety）に変換されてもよい。当業者は
、多くの異なる技術を用いることを認識するであろう。かような技術の例として
は、以下のものがある。 a) ニトロフェニルルート(Miahら, Nucleosides and Nucletides, 1997, 16, pp
53-65参照)；ここで、例えば、ウラシル含有化合物は、アセトニトリル/1-メチ
ルピロリジン内でクロロトリメチルシランと反応し、次いで無水トリフルオロ酢
酸と反応し、さらに4-ニトロフェノールと反応する。4-ニトロフェノール部位（
moiety）は、次いで、水性ジオキサン中でアンモニアで置換され、シトシン-含
有化合物を得る。 b)トリアゾレート化方法（triazolation procedure）(Divakarら, J. Chem. Soc
. Perkin Trans. 1, 1982, 1171-6参照)；ここで、例えば、ウラシル含有化合物
は、ピリジン中で無水酢酸と反応し、その後（after work up）、アセトニトリ
ル中で塩化ホスホリル、1,2,4-トリアゾール及びトリエチルアミンと反応して、
4-トリアゾールピリミジンを与える。次いで、トリアゾール部位（moiety）は
、水性ジオキサン中でアンモニアと置換され、アセチル基が除かれて、シトシン
-含有化合物を得る。

【００２７】特定の保護基及び官能基の技術分野で公知の方法を用いて、保護基を取り除い
ても良い。例えば、エタノイルやベンゾイル基などのアシル保護基を、エタノー
ル等のアルコール中アンモニア溶液で処理することによって取り除いてもよい。

【００２８】ベンゾイル基、ピバロイル（pivaloyl）基及びアミジン（amidine）基を、濃
アンモニア水で処理することによって取り除いてもよい。存在するトリチル基を、酸処理、例えば、ジクロロ酢酸ジクロロメタン溶液な
どによる処理で取り除いてもよい。全体的な非ブロッキング戦略に関して、重要
なことは、塩基Ｂがプリン特にアデニンを表す場合に、汚染物質デプリネイショ
ン（depurination）なしに、しばしばDMTr であるトリチル保護基の除去（脱ト
リチル化：detritylation)が進行すべきであるということである。かようなデプ
リネイションを、低い温度での塩化水素の希釈溶液による効果的な脱トリチル化
（detritylation）、特に、-50℃でのジオキサン-ジクロロメタン(1:8v/v)中0.4
5 M塩化水素溶液での脱トリチル化（detritylation）により抑止することができ
る。これらの反応条件下で、脱トリチル化（detritylation）は、迅速に、ある
場合には５分以内に完了し得る。

【００２９】シリル保護基をフッ素化処理により、例えばテトラブチルアンモニウムフルオ
ライドなどのテトラアルキルアンモニウムフルオライド塩溶液によるフッ素化に
より取り除くことができる。

【００３０】 Fpmp保護基を緩やかな条件下での酸性加水分解により取り除いてもよい。本発明により製造される化合物は、他のヌクレオシド類又はオリゴヌクレオシ
ド類 (これら自身も本発明を用いて調製されている)との結合によって、所望の
オリゴヌクレオシドの組立に取り込まれてもよい。これらの方法もまた本発明の
さらなる側面を形成する。用いられる結合プロセスは、オリゴヌクレオシド類の
調製技術分野において知られている。

【００３１】以下、実施例を参照しながら本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。一般的な実施例の説明 Mpsを修正しない。Bruker AM 360分光器を用いて、テトラメチルシランを内標
準として用いて、¹H及び¹³C NMRスペクトルを、それぞれ360.1MHz及び90.6 MHz
で測定した。TLCを、溶媒系A [CHCl₃-MeOH (85:15 v/v)] 内で展開したMerck シ
リカゲル 60 F₂₅₄ プレコートプレート(Art 5715)で実施した。ショートカラム
クロマトグラフィー（Short column chromotography）をシリカゲル(Merck Art
7729)上で実施した。アセトニトリル及び1-メチルピロリジンを水素化カルシウ
ムと一緒に還流下で加熱することによって乾燥させ、次いで蒸留した。N,N-ジチ
ルアセトアミド(DMA)を、減圧下で、水素化カルシウムを蒸留することによって
乾燥させた。2-メトキシエタノールを、還流下で、アルミニウム箔(1g/250ml)と
一緒に加熱することによって乾燥させ、次いで蒸留した。ジエチルエーテルをナ
トリウムワイヤで乾燥させた。2,2'-無水-1- (-D-アラビノフラノシルウラシルの調製ウリジン（Uridine）(12.21g, 50mmol)、炭酸ジフェニル(11.79g, 55mmol)、
炭酸水素ナトリウム(0.21g, 2.5mmol)及び乾燥DMA (10ml)を一緒に、撹拌しなが
ら、100℃で加熱した。５時間後、生成物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(
100ml)を撹拌しながら添加した。２時間後、無色粒子(11.70g)をろ過により集め
て、エーテル(2 × 50ml)で洗浄した。真正な物質（authentic material）と比
較することによって、沈殿した物質のヌクレオシド成分だけを、2,2'-アンヒド
ラド-1-(-D-アラビノフラノシルウラシル(量的収率計算値：11.31g)として同定
した。2'-O-(2-メトキシエチル)ウリジンの調製アルミニウム箔(3.64g, 0.135 mol) 及び乾燥2-メトキシエタノール(135ml)
を、還流下で、全アルミニウムが消費されるまで、１時間、加熱した。粗2,2'-
アンヒドラド-1-(-D-アラビノフラノシルウラシル (10.18g, ca. 43.5 mmol)（
上記参照）を添加して、反応物質を還流下で、48時間、加熱した。無水エタノー
ル(200ml)、続いて水(7.3ml, 0.405mol) 及びセライト（Celite）を冷却した生
成物に添加した。得られた混合物を還流下で、10分間、加熱し、次いでろ過した
。残留物をエタノール (3 × 100ml)で洗浄した。ろ過物と洗浄物との組合せを
減圧下で蒸発させて、薄黄色固体を得た。物質をシリカゲル (70g)上でショート
カラムクロマトグラフィー（short column chromatography）により精製した：
ジクロロメタン-メタノール (90:10 v/v)で溶出された適当な分画を減圧蒸留し
て、無色固体(12.05g, ca. 91%)として本発明の化合物を得た。2'-O-(2-メトキシエチル)シチジンの調製 2'-O-(2-メトキシエチル)ウリジン(6.05g, 20.0mmol)、1-メチルピロリジン(2
0ml, 0.192mol)、クロロトリメチルシラン(7.6ml, 59.9mmol)及び乾燥アセトニ
トリル(100ml)を一緒に室温にて撹拌した。１時間後、反応物質を0℃(氷水浴)ま
で冷却し、無水トリフルオロ酢酸 (7.1ml, 50.3 mmol)を５分間かけて滴下添加
した。０℃にてさらに30分後、4-ニトロフェノール(8.35g, 60mmol)を、０℃に
維持されている撹拌した反応物質に添加した。３時間後、生成物を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液(200ml)に注入し、得られる混合物をジクロロメタン(3 × 100
ml)で抽出した。組合せられた有機物層を乾燥させ (MgSO₄)、減圧下で蒸発させ
た。濃アンモニア水(d 0.88, 20ml)を撹拌された残留物のジオキサン溶液(100ml
)に添加して、密閉されたフラスコ内で55℃ で24時間、加熱した。得られた黄色
い溶液を減圧下で凝縮し、残留物を無水エタノール(3 x 50ml)で蒸発させた。生
成物をシリカゲル上のショートカラムクロマトグラフィー（short column chrom
atography）で分画させた。ジクロロメタン-メタノール-トリエチルアミン (93:
7:0.5 〜90:10:0.5 v/v) で溶出された適当な分画を減圧下で蒸発させて、オフ
ホワイト固体 (5.07g 84%)として本発明の化合物を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C057 BB02 DD03 LL10 LL17 LL18 MM02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式 (1)：【化１】（ここで、X及びX¹はそれぞれ独立にH又は保護基であり；Bは塩基であり；Rはア
ルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であり、それ
ぞれ場合によっては置換されていてもよい）の化合物の調製方法であって、式 (2)：【化２】（ここで、Lは脱離基であり；B、X及びX¹は上記定義の通りである）の化合物を
式 Al(OR)₃（ここで、Rは上記定義の通りである）の化合物と、実質的に無水条
件下で反応させる工程を含む方法。
【請求項２】請求項１に記載の方法であって、脱離基は、-OSO₂CH₃、-OSO₂CF₃ 、Cl、Br、I、O-メシル（ O-Mesyl）、O-ブロシル（O-Brosyl）、O-トシル（O-T
osyl）、及び酸素原子又は硫黄原子あるいは式-NR^x-（ここで、R^x はH又はC_1-6
アルキル基あるいはアリール基である）の部位を介して2'-位に化学的に結合し
た塩基Bからなる群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項３】式(3)：【化３】（ここで、X及びX¹はそれぞれ独立にH又は保護基であり；R¹ 及び R² はそれぞ
れ独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロゲンであり；R はア
ルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であり、それ
ぞれ場合によっては置換されていてもよい）の化合物の調製方法であって、式 (4)：【化４】（ここで、X、X¹、R¹ 及びR²は上記定義の通りである）の化合物と、式 Al(OR)₃ （ここで、Rは上記定義の通りである）の化合物との、実質的に無水条件下での
反応を含む方法。
【請求項４】請求項３に記載の方法であって、R¹ 及び R² は両者ともHである
か、又はR¹ がC_1-4アルキルでありR² がHであることを特徴とする方法。
【請求項５】請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、RがC_1-4ア
ルケニル基、C_1-4アルキル基、C_1-4アルキオキシC_1-4アルキル基又はC_1-4アル
キニル基であることを特徴とする方法。
【請求項６】請求項５に記載の方法であって、Rがメトキシエチル基であるこ
とを特徴とする方法。
【請求項７】式 (1)（ここで、Bは、シトシン又はその置換誘導体である）の
化合物の調製方法であって、 a)請求項１に記載の方法で、式 (1)（ここで、Bは、ウラシル又はその置換誘導
体）の化合物を調製し；及び b)ウラシル部位を等価シトシン部位に変換し；又は c)請求項２に記載の方法によって、式 (3)の化合物を調製し；及び d)その中のウラシル部位をシトシン部位に変換する工程を含む方法。
【請求項８】生成物オリゴヌクレオシドの調製方法であって、請求項１〜請求
項７記載のいずれか１の方法により調製された化合物のヌクレオシド又はオリゴ
ヌクレオシドを結合させる工程を含む方法。