KR20070103012A

KR20070103012A - 신규 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염

Info

Publication number: KR20070103012A
Application number: KR1020077017448A
Authority: KR
Inventors: 마코토 노무라; 야요이 오노
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤; 마츠다 아키라; 사사키 타쿠마
Priority date: 2005-01-31
Filing date: 2006-01-30
Publication date: 2007-10-22
Also published as: WO2006080509A1; BRPI0607287A2; US7825103B2; CN101111509A; NO20073787L; EP1845102A1; EP1845102A4; TW200637870A; JP4966186B2; RU2395517C2; MY142304A; IL184779A0; AU2006209422B2; JPWO2006080509A1; CA2596060A1; NZ560252A; US20090118222A1; CN101111509B; RU2007132737A; AU2006209422A1

Abstract

화학식 1

[화학식 1]

[화학식 중, X 및 Y는 한쪽이 시아노기, 다른 쪽이 수소원자인 것을 나타내고, R¹ 및 R²는 한쪽이 수소원자, 아미노기로 모노 치환된 알킬기를 갖는 카르보닐기, 또는 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-로 표시되는 기, 다른 쪽이 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-로 표시되는 실릴기인 것을 나타내거나, 또는 함께 식 -Si(R⁹)(R¹⁰)-기를 나타내 6원의 환상 기를 형성해도 되며, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 또는 R⁸은 알킬기, 환상 알킬기, 아릴기, 또는 아릴기가 1 또는 2개 치환된 알킬기를 나타내고, R⁹ 및 R¹⁰은 알킬기를 나타낸다.]

로 표시되는 신규 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염.

기존의 피리미딘 뉴클레오시드화합물 보다 우수한 항종양효과를 나타내는, 신규한 피리미딘 뉴클레오시드화합물을 제공한다.

Description

신규 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염{Novel pyrimidine nucleoside compound or its salt}

본 발명은 우수한 항종양효과를 갖는 2'-데옥시-2'-시아노피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.

세포의 증식 이상을 특징으로 하는 암은 현재도 치료가 어려운 질환으로, 효과적인 치료약의 개발이 요망되고 있다. 세포 증식에는 핵산 생합성이 필수이기 때문에, 지금까지 핵산대사를 저해하는 핵산대사 길항제의 개발이 정력적으로 행해져 왔다.

그 중에서, 시티딘(cytidine)계 핵산대사 길항제의 창제(創製)도 정력적으로 행해져, 예를 들면, 시타라빈(비특허문헌 1), 안시타빈(비특허문헌 2), 시타라빈오크포스파이트(비특허문헌 3) 및 게무시타빈(특허문헌 1) 등이 개발되어, 임상치료에서 사용되고 있다.

이들 화합물은 DNA 폴리머라아제 또는 리보뉴클레오티드 환원효소(ribonucleotide reductase)를 저해함으로써 DNA 합성을 저해하여 항종양활성을 나타낸다. 이들 약제의 임상치료성적은 일정한 성과를 올리고는 있지만, 시타라빈, 안시타빈 및 시타라빈오크포스파이트는 고형암에 효과를 나타내지 않는 것이 알려 져 있다(비특허문헌 4). 또한, 게무시타빈의 사용은 한정된 암종 뿐(비특허문헌 4)인 것 등으로부터, 항종양활성으로서는 아직 만족할 수 있는 것은 아니다.

이러한 문제점을 극복하기 위해, DNA 사슬 절단활성을 갖는 2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(CNDAC)이 개발되어, 지금까지의 시티딘계 화합물과는 다른 항종양활성이 기대되고 있다(특허문헌 2, 비특허문헌 5, 6). 또한, 4-N-팔미토일-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(P-CNDAC, 특허문헌 3, 비특허문헌 7, 8), 및 5'-포스파티딜 피리미딘 뉴클레오티드(특허문헌 4)가 경구제로서 개발되어 있다. 이들 CNDAC 화합물은 주목해야 할 항종양활성을 갖는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 5~8).

그러나, 이들 기존의 CNDAC 화합물은 아직 시판되고 있지 않아, 보다 우수한 항종양활성을 가지며, 또한 경구투여 가능한 시티딘계 항종양제의 개발, 시장 도입이 강하게 요망되고 있다.

특허문헌 1 : 일본국 특허공고 제(평)6-37394호 공보

특허문헌 2 : 일본국 특허 제2559917호 공보

특허문헌 3 : 일본국 특허 제2569251호 공보

특허문헌 4 : 일본국 특허공개 제(평)7-179491호 공보

비특허문헌 1 : Evance, J. S. et al. Proc. Soc. Exp. Bio. Med., 106, 350(1961)

비특허문헌 2 : Hoshi, A. et al. Gann, 67, 725(1972)

비특허문헌 3 : Kodama, K. et al. Jpn. J. Cancer Res., 80, 679-685(1989)

비특허문헌 4 : Matsuda, A., et al. Cancer Sci., 95, 105-111(2004)

비특허문헌 5 : Matsuda, A., et al. J. Med. Chem., 34, 2919-2922(1991)

비특허문헌 6 : Azuma, A., et al. J. Med. Chem., 36, 4183-4189(1993)

비특허문헌 7 : 마쯔다 아키라, 사사키 다쿠마. 단백질 핵산 효소, 43, 1981-1989(1998)

비특허문헌 8 : Katz, M. H. et al. Cancer Res., 64, 1828-1833(2004)

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명의 목적은 기존의 피리미딘 뉴클레오시드화합물 보다 우수한 항종양효과를 나타내는, 신규한 피리미딘 뉴클레오시드화합물을 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자등은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 화학식 1로 나타내어지는 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염이, 경구투여에 있어서 기존의 CNDAC 화합물 보다도 우수한 바이오어베이러빌리티를 나타내며, 또한 우수한 항종양활성을 나타내는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

즉 본 발명은 화학식 1

[화학식 중, X 및 Y는 한쪽이 시아노기, 다른 쪽이 수소원자인 것을 나타내고, R¹ 및 R²는 한쪽이 수소원자, 아미노기로 모노 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 카르보닐기, 또는 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-로 표시되는 기, 다른 쪽이 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-로 표시되는 기인 것을 나타내거나, 또는 함께 식 -Si(R⁹)(R¹⁰)-기를 나타내 6원의 환상 기를 형성해도 되며, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 또는 R⁸은 치환기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 또는 분지상 알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 6 내지 14의 아릴기, 또는 치환기를 가져도 되는 탄소수 6 내지 14의 아릴기가 1 또는 2개 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, R⁹ 및 R¹⁰은 치환기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상 알킬기를 나타낸다.]

로 표시되는 신규 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 유효량과 약학 적 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 유효량과 약학적 담체를 함유하는 항종양제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 의약 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.

또한 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 종양의 치료법을 제공하는 것이다.

발명의 효과

본 발명의 신규 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염은, 우수한 항종양활성을 나타내는 동시에, 우수한 경구 흡수성을 가져, 항종양제로서 유용하다.

도면의 간단한 설명

도 1은 인간 대장암주 KM20C에 대한 화합물 19, CNDAC 및 P-CNDAC의 등독성(等毒性) 용량에 있어서의 종양체적 변화를 나타낸 도면이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 신규 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염은 상기 화학식 1로 표시되는 3'위치, 5'위치에 실릴기를 갖는 것을 특징으로 하는 화학구조를 갖는 화합물이다.

3'위치, 5'위치에 실릴기를 갖는 CNDAC 화합물은, 전술한 CNDAC 화합물의 합성 중간체로서 몇가지 화합물이 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 2, 3). 그러나, 화학식 1에 나타내는 본 발명 화합물과 같은 CNDAC 화합물은 개시되어 있지 않다. 또한, 상기 합성 중간체에 대한 항종양활성에 대해서도 전혀 알려져 있지 않다.

화학식 1 중, R¹, R²로 나타내어지는 「아미노기로 모노 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 카르보닐기」의 「탄소수 1 내지 6의 알킬기」로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등이 예시되고, 바람직하게는 이소부틸기이다.

화학식 1 중, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 또는 R⁸으로 나타내어지는 「탄소수 1 내지 10의 직쇄상 또는 분지상 알킬기」로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, n-헥실기, n-옥틸기, 텍실기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지상 알킬기이고, 보다 바람직하게는 R³, R⁴, R⁵중 어느 하나, 또는 R⁶, R⁷, R⁸중 어느 하나, 동일 또는 상이하고 탄소수 3 내지 8의 직쇄상 또는 분지상 알킬기이며, 나머지가 동일 또는 상이하고 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지상 알킬기이다.

화학식 1 중, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 또는 R⁸으로 나타내어지는 「탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기」로서는, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이 예시되고, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로헥실기이며, 보다 바람직하게는 시클로프로필기이다.

화학식 1 중, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 또는 R⁸으로 나타내어지는 「탄소수 6 내지 14의 아릴기」로서는, 예를 들면 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.

화학식 1 중, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 또는 R⁸으로 나타내어지는 「탄소수 6 내지 14의 아릴기가 1 또는 2개 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기」의 「탄소수 6 내지 14의 아릴기」로서는 상기 탄소수 6 내지 14의 아릴기를 나타내고, 「탄소수 1 내지 6의 알킬기」로서는 상기 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내며, 예를 들면 벤질기, 페네틸기, 벤즈히드릴기, 나프틸메틸기 등을 들 수 있다.

화학식 1 중, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 또는 R¹⁰이 가져도 되는 「치환기」로서는 동일 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 3의, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 등의 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 또는 분지상 알킬기; 히드록실기; 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기 등의 탄소수 1 내지 6의 알콕시기; 아미노기; 염소, 브롬 등의 할로겐원자; 시아노기; 니트로기 등을 들 수 있다.

화학식 1 중, R¹ 및 R²로 나타내어지는 「(R³)(R⁴)(R⁵)Si-」 및 「(R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-」로서는, 예를 들면 tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 트리이소부틸실릴기, 디메틸-n-옥틸실릴기, 디메틸텍실실릴기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리-n-프로필실릴기, 트리-n-부틸실릴기, 트리-n-헥실실릴기, n-프로필디메틸실릴기, n-부틸디메틸실릴기, 이소부틸디메틸실릴기, n-펜틸디메틸실릴기, n-헥실디메틸실릴기, 디메틸-tert-헥실실릴기, n-데실디메틸실릴기, (3,3-디메틸부틸)디메틸실릴기, 2,3-디메틸프로필디메틸실릴기, 디-tert-부틸메틸실릴기, 디-n-부틸메틸실릴기, 디에틸이소프로필실릴기, n-옥틸디이소프로필실릴 기, n-옥틸디이소부틸실릴기, 시클로헥실디메틸실릴기, 디시클로헥실메틸실릴기, 이소프로필디페닐실릴기, 트리페닐실릴기, 디메틸페닐실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 메틸디페닐실릴기, 디페닐(디페닐메틸)실릴기, p-톨릴디메틸실릴기, 비페닐디메틸실릴기, m-페녹시페닐디메틸실릴기, 비페닐디이소프로필실릴기, 트리(2-비페닐)실릴기, 트리(o-톨릴)실릴기, 트리(2-메톡시페닐)실릴기, 트리벤질실릴기, 벤질디메틸실릴기, 페네틸디메틸실릴기, (3-페닐프로필)디메틸실릴기, p-(tert-부틸)페네틸디메틸실릴기, 페네틸디이소프로필실릴기, 네오필디메틸실릴기, 브로모메틸디메틸실릴기, 클로로메틸디메틸실릴기, 4-클로로부틸디메틸실릴기, (디클로로메틸)디메틸실릴기, 3-클로로프로필디메틸실릴기, 3,3,3-트리플루오로프로필디메틸실릴기, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-n-데실디메틸실릴기, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-n-옥틸디메틸실릴기, 3,3,4,4,5,5,6,6,6-나노플루오로-n-헥실디메틸실릴기, 비스(클로로메틸)메틸실릴기, 펜타플루오로페닐디메틸실릴기, 펜타플루오로페닐프로필디메틸실릴기, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐디메틸실릴기, [3-(클로로메틸)페닐에틸]디메틸실릴기, [4-(클로로메틸)페닐에틸]디메틸실릴기, 아세톡시에틸디메틸실릴기, 3-아세톡시프로필디메틸실릴기, 3-메타크릴옥시프로필디메틸실릴기, 3-시아노프로필디이소프로필실릴기, [3-(트리메틸실록시)프로필]디메틸실릴기, n-부틸디이소프로필실릴기, 디이소프로필-n-프로필실릴기, 디이소프로필(2,2-디메틸프로필)실릴기, (3-메틸부틸)디이소프로필실릴기, (2-에틸부틸)디시클로프로필실릴기, tert-아밀디에틸실릴기, tert-부틸디이소부틸실릴기, 디에틸(3-메틸펜탄-3-일)실릴기, 이소부틸디이소프로필실릴기, 디에틸(2-메틸펜탄-2-일)실릴기, 시클로프로필디이소프 로필실릴기, 디시클로프로필이소부틸실릴기, 디이소프로필(3-메톡시프로필)실릴기, (3-에톡시프로필)디이소프로필실릴기, [3-(tert-부틸옥시)프로필]디이소프로필실릴기, tert-부틸 디(3-에톡시프로필)실릴기, 또는 3-페녹시프로필디메틸실릴기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디에틸이소프로필실릴기, 시클로헥실디메틸실릴기, 트리이소부틸실릴기, 트리페닐실릴기, 트리벤질실릴기, 디메틸페닐실릴기, 디메틸-n-옥틸실릴기, 디시클로프로필(2-에틸부틸)실릴기, 디에틸(3-메틸펜탄-3-일)실릴기, tert-부틸디이소부틸실릴기, 시클로프로필디이소프로필실릴기, 또는 디메틸텍실실릴기이며, 보다 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디에틸이소프로필실릴기, 디메틸-n-옥틸실릴기, 시클로프로필디이소프로필실릴기, 또는 디메틸텍실실릴기이며, 특히 바람직하게는 트리이소프로필실릴기, 시클로프로필디이소프로필실릴기, 또는 디메틸텍실실릴기이다.

화학식 1 중, R⁹ 및 R¹⁰이 나타내는 「탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상 알킬기」로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다.

<바람직한 피리미딘 뉴클레오시드화합물>

본 발명 화합물에 있어서 바람직하게는, 화학식 1에 있어서 X 및 Y는 한쪽이 시아노기, 다른 쪽이 수소원자이고, R¹ 및 R²는 한쪽이 수소원자, 아미노기로 모노 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 카르보닐기, 또는 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-로 표시 되는 기, 다른 쪽이 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-로 표시되는 기인 것을 나타내거나, 또는 함께 식 -Si(R⁹)(R¹⁰)-기를 나타내 6원의 환상 기를 형성하는 화합물로, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸은 동일 또는 상이하고 탄소수 1 내지 6의 알콕시기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지상 알킬기, 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기이다.

보다 바람직하게는, 화학식 1에 있어서, X 및 Y는 한쪽이 시아노기, 다른 쪽이 수소원자이고, R¹이 수소원자, 발릴기, 또는 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-로 표시되는 기이며, R²가 수소원자, 또는 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-로 표시되는 기인 화합물(단, R¹이 수소원자 또는 발릴기일 때, R²는 수소원자가 아니다)이고, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸은 동일 또는 상이하고 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지상 알킬기, 또는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기이다.

더욱 바람직하게는, 화학식 1에 있어서, X 및 Y는 한쪽이 시아노기, 다른 쪽이 수소원자이고, R¹이 수소원자, L-발릴기, 또는 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-로 표시되는 기이며, R²가 수소원자, 또는 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-로 표시되는 기인 화합물(단, R¹이 수소원자 또는 L-발릴기일 때, R²는 수소원자가 아니다)이고, R³, R⁴, R⁵중 어느 하나, 또는 R⁶, R⁷, R⁸ 중 어느 하나가, 동일 또는 상이하고 탄소수 3 내지 8의 직쇄상 또는 분지상 알킬기, 또는 시클로프로필기이고, 나머지가 동일 또는 상이하고 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지상 알킬기이다.

특히 바람직하게는, 화학식 1에 있어서, X 및 Y는 한쪽이 시아노기, 다른 쪽이 수소원자이고, R¹이 수소원자, L-발릴기, 트리이소프로필실릴기, 디에틸이소프로필실릴기, 디메틸텍실실릴기, 또는 디메틸-n-옥틸실릴기이며, R²가 수소원자, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디에틸이소프로필실릴기, 시클로프로필디이소프로필실릴기, 또는 디메틸텍실실릴기인 화합물(단, R¹이 수소원자 또는 L-발릴기일 때, R²는 수소원자가 아니다)이다.

구체적인 화합물로서 바람직하게는, 이하의 (a) 내지 (k)에 기재된 피리미딘 뉴클레오시드화합물을 들 수 있다.

(a) 5'-O-트리이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(b) 5'-O-디에틸이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(c) 5'-O-디메틸텍실실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(d) 5'-O-(디메틸-n-옥틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(e) 3'-O-디메틸텍실실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(f) 3'-O-디에틸이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토 신

(g) 3'-O-(tert-부틸디메틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(h) 3'-O-트리이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(i) 3'-O-디메틸텍실실릴-5'-O-(L-발릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(j) 5'-O-(L-발릴)-3'-O-(tert-부틸디메틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(k) 3'-O-시클로프로필디이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

본 발명의 피리미딘 뉴클레오시드화합물의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 염이라면 어느 것이어도 되고, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 초산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 사과산염, 구연산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 트리플루오로초산염 등의 유기산염을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명의 피리미딘 뉴클레오시드화합물은, 치환기의 종류에 따라 광학 이성체 또는 기하 이성체를 생성시키는 경우가 있는데, 본 발명은 그 어느 것도 포함하는 것이다. 그리고, 이들 이성체는 분할해서도, 혼합물 그대로도 이용할 수 있다. 또한, 본 발명의 피리미딘 뉴클레오시드화합물은, 수화물에 대표되는 용매화물, 무정형(아모르퍼스) 또는 결정 다형도 포함한다.

본 발명의 피림딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염은, 하기 반응공정식 1~11에 따라 제조할 수 있다.

제1공정~제11공정에 있어서, X, Y, R¹ 및 R²는 상기와 동일한 정의이고, R¹¹ 및 R¹⁴은 아미노기의 보호기로, 종래 공지의 보호기라면 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 T. W. Greene, "Protective groups in Organic Synthesis", A Wiley-Interscience Publication, John-Wiley & Sons, New York, 1981, p.218-287에 기재된 보호기가 적당하고, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의 치환 옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. R¹²는 수산기의 보호기이고, 예를 들면 트리페닐메틸기, 4-메톡시트리페닐메틸기, 4,4'-디메톡시트리페닐메틸기 등을 들 수 있다. R¹³-CO₂H는 아미노기로 모노 치환된 카르복실산을 나타내고, 예를 들면 글리신, L-알라닌, β-알라닌, L-발린, L-류신, L-이소류신, L-리신, D-알라닌 등의 아미노산을 들 수 있다.

(제1공정)

본 공정에서는 화학식 2로 표시되는 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염과 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-Z 또는 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-Z(Z는 할로겐원자, 트리플루오로메탄설포닐옥시기, 아세트아미노기 등을 나타낸다)로 표시되는 트리알킬실릴 할라이드 또는 트리알킬실릴 트리플레이트, 또는 트리알킬실릴아세트아미드 등의 통상 공지의 실릴화제와 반응시키면 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응은 통상 공지의 방법에 따르면 되지만, 본 반응에 사용하는 용매로서는, 반응에 관여하지 않는 것이라면 어느 것이어도 되고, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등을 들 수 있고, 그들을 단독 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 반응시에는, 필요에 따라 염기를 사용해도 된다. 염기로서는 예를 들면 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류나 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기를 들 수 있고, 염기 만을 용매로서 사용해도 된다. 본 반응에 있어서, 화학식 2로 표시 되는 화합물 1 몰에 대해, 상기 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-Z 또는 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-Z를 1~10 몰량 정도, 바람직하게는 1~5 몰량 정도 사용하고, 염기를 1~100 몰량 정도, 바람직하게는 1~10 몰량 정도 사용한다. 반응온도는 -30~100℃, 바람직하게는 0~30℃이고, 반응시간은 0.1~100시간, 바람직하게는 1~20시간이다. 본 반응에 의해 제조되는 화학식 1a로 표시되는 화합물은, 필요에 따라 단리 정제할 수 있지만, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하는 것도 가능하다. 본 반응에서 사용하는 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-Z 또는 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-Z로 표시되는 트리알킬실릴 할라이드는, 통상 공지의 방법에 따라 조제해도 된다. 예를 들면, 트리할로게노실란, 모노알킬디할로게노실란 또는 디알킬모노할로게노실란을 대응하는 알킬리튬 또는 그리냐르시약과 반응시켜서 얻어지는 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-H 또는 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-H로 표시되는 트리알킬실란을 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드, 염소, 브롬, 요오드, 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 등과 반응시킴으로써 얻는 것도 가능하다. (R³)(R⁴)(R⁵)Si-H로 표시되는 트리알킬실란을 제조할 때는, 브롬화구리 등을 첨가물로서 첨가해도 된다. (R³)(R⁴)(R⁵)Si-H 또는 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-H로 표시되는 트리알킬실란 및 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-Z 또는 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-Z로 표시되는 트리알킬실릴 할라이드는 필요에 따라 단리 정제할 수 있지만, 정제하지 않고 본 공정에 사용하는 것도 가능하다.

(제2공정)

본 공정에서는 화학식 1a로 표시되는 피리미딘 뉴클레오시드화합물과 상기의 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-Z 또는 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-Z를 염기 존재하 반응시켜, 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조할 수 있어, 제1공정과 동일하게 하여 행할 수 있다.

(제3공정)

본 공정에서는 화학식 2로 표시되는 피리미딘 뉴클레오시드화합물과 상기 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-Z 또는 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-Z 또는 Z-Si(R⁹)(R¹⁰)-Z(Z는 상기와 동일한 정의)로 표시되는 디알킬실릴 디할라이드 또는 디알킬실릴 디트리플레이트 등을 염기 존재하 반응시켜, 제1공정과 동일하게 하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 반응온도는 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃이고, 반응시간은 0.1~100시간, 바람직하게는 1~40시간이다. 본 반응에 의해 제조되는 화학식 1b로 표시되는 화합물은 필요에 따라 단리 정제할 수 있지만, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하는 것도 가능하다.

(제4공정)

본 공정에서는 화학식 1b로 표시되는 피리미딘 뉴클레오시드화합물로부터, 산성조건하에서 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 산으로서는 R¹으로 나타내어지는 치환기를 제거할 수 있는 것이라면 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 트리플루오로초산, 초산, 프로피온산, 포름산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산을 들 수 있으며, 이들 산을 물과 혼합해도 된다. 또한, 필요에 따라 용매를 사용할 수 있고, 사용하는 용매로서는 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 물 등을 들 수 있으며, 그들을 단독 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 반응온도는 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃이고, 반응시간은 0.1~100시간, 바람직하게는 1~20시간이다.

(제5공정)

본 공정에서는 화학식 2로 표시되는 피리미딘 뉴클레오시드화합물을 아미노기의 보호화시약과 반응시켜서 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용하는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이라면 어느 것이어도 되고, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등을 들 수 있고, 그들을 단독 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 반응시에는 필요에 따라 염기를 사용해도 된다. 염기로서는 예를 들면 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류나 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기를 들 수 있고, 염기 만을 용매로서 사용해도 된다. 사용하는 아미노기의 보호화시약으로서는 그 보호기가 산성 또는 중성조건하에서 제거할 수 있는 것이라면 특별히 제한은 없고, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐 클로라이드 등의 알콕시카르보닐 할라이드류나, 디-tert-부틸디카보네이트 등의 알킬 탄산무수물이나, 벤질옥시카르보닐 클로라이드 등의 아랄킬옥시카르보닐 할라이드류 등을 들 수 있다. 반응온도는 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃이고, 반응시간은 0.1~100시간, 바람직하게는 1~40시간이다. 본 반응에 의해 제조되는 화학식 3으로 표시되는 화합물은, 필요에 따라 단리 정제할 수 있지만, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하는 것도 가능하다.

(제6공정)

본 공정에서는 화학식 3으로 표시되는 피리미딘 뉴클레오시드화합물을 염기 존재하, 수산기의 보호화시약과 반응시켜서 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 염기로서는 예를 들면 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류나 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기를 들 수 있고, 염기 만을 용매로서 사용해도 된다. 사용하는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이라면 어느 것이어도 되고, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등을 들 수 있고, 그들을 단독 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 사용되는 수산기의 보호화시약으로서는 당부 5'위치 수산기를 선택적으로 보호할 수 있고, 산성에서 중성 조건하에서 제거할 수 있는 것이라면 특별히 제한은 없고, 예를 들면 트리페닐메틸 클로라이드, 4-메톡시트리페닐메틸 클로라이드, 4,4'-디메톡시트리페닐메틸 클로라이드 등의 트리아릴메틸 할라이드를 들 수 있다. 반응온도는 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃이고, 반응시간은 0.1~100시간, 바람직하게는 1~40시간이다. 본 반응에 의해 제조되는 화학식 4로 표시되는 화합물은 필요에 따라 단리 정제할 수 있지만, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하는 것도 가능하다.

(제7공정)

본 공정에서는 화학식 4로 표시되는 피리미딘 뉴클레오시드화합물과 상기 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-Z 또는 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-Z를 염기 존재하 반응시켜서, 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 염기로서는 예를 들면 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류나 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기를 들 수 있고, 염기 만을 용매로서 사용해도 된다. 사용하는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이라면 어느 것이어도 되고, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등을 들 수 있고, 그들을 단독 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 본 반응에 의해 제조되는 화학식 5로 표시되는 화합물은 필요에 따라 단리 정제할 수 있지만, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하는 것도 가능하다.

(제8공정)

본 공정에서는 화학식 5로 표시되는 피리미딘 뉴클레오시드화합물에 탈보호화시약을 반응시켜서 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 당부 5'위 치 수산기의 보호기가 트리아릴메틸기인 경우에는, 사용되는 용매로서는 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 물 등을 들 수 있고, 그들을 단독 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 사용되는 탈보호시약으로서는 통상 사용되는 것이라면 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 당부 5'위치 수산기의 보호기가 트리아릴메틸기인 경우에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 트리플루오로초산, 초산, 프로피온산, 포름산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산을 들 수 있다. 반응온도는 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃이고, 반응시간은 0.1~100시간, 바람직하게는 1~40시간이다. 본 반응에 의해 제조되는 화학식 6으로 표시되는 화합물은 필요에 따라 단리 정제할 수 있지만, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하는 것도 가능하다.

(제9공정)

본 공정에서는 화학식 6으로 표시되는 피리미딘 뉴클레오시드화합물에 탈보호화시약을 반응시켜서 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 4번 위치 아미노기의 보호기가 tert-부톡시카르보닐기인 경우에는, 사용되는 용매로서는 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 물 등을 들 수 있고, 그들을 단독 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 사용되는 탈보호시약으로서는 통상 사용되는 것이라면 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 4번 위치 아미노기의 보호기가 tert-부톡시카르보닐기인 경우에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 트리플루오로초산, 초산, 프로피온산, 포름산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산을 들 수 있다. 반응온도는 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃이고, 반응시간은 0.1~100시간, 바람직하게는 1~40시간이다. 또한, 제8공정과 제9공정은 분할하지 않고, 한번에 실시하는 것도 가능하다.

(제10공정)

본 공정에서는 화학식 6으로 표시되는 피리미딘 뉴클레오시드화합물과 아미노기가 보호된 카르복실산을 축합반응을 사용하여 반응시키고, 화학식 7로 표시되는 카르복실산에스테르를 제조할 수 있다. 축합반응으로서는 통상 카르복실산과 알코올로부터 에스테르를 제조하는 것이라면 특별히 제한은 없고, 예를 들면 혼합 산무수물을 사용하는 방법, 축합제를 사용하는 방법 등을 이용할 수 있다. 혼합 산무수물법을 사용하는 경우, 사용하는 염기로서는 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류나 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기를 들 수 있고, 아미노기가 보호된 아미노산과의 혼합 산무수물을 형성하는 시약으로서는 클로로 탄산이소부틸, 염화 피발로일 등을 사용할 수 있다. 축합제를 사용하는 경우에는, 디시클로헥실카르보디이미드나 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등의 카르보디이미드화합물, N,N'-카르보닐디이미다졸 등이 사용된다. 축합 보조제로서는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복실산 이 미드, 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 사용하는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이라면 어느 것이어도 되고, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등을 들 수 있고, 그들을 단독 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 본 반응에 의해 제조되는 화학식 7로 표시되는 화합물은 필요에 따라 단리 정제할 수 있지만, 정제하지 않고 다음 공정에 사용하는 것도 가능하다.

(제11공정)

본 공정에서는 화학식 7로 표시되는 피리미딘 뉴클레오시드화합물에 탈보호화시약을 반응시켜서 화학식 1d로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 5' 위치 및 4번 위치 아미노기의 보호기가 tert-부톡시카르보닐기인 경우에는, 사용되는 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 물 등을 들 수 있고, 그들을 단독 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 사용되는 탈보호시약으로서는, 통상 사용되는 것이라면 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 아미노기의 보호기가 tert-부톡시카르보닐기인 경우에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 트리플루오로초산, 초산, 프로피온산, 포름산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산을 들 수 있다. 반응온도는 -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃이고, 반응시간은 0.1~100시간, 바람직하게는 1~40시간이다.

상기와 같이 얻어진 본 발명 화합물 및 그 밖의 각 화합물은 통상 공지의 방 법으로 염, 특히 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 그 밖의 화합물 또는 그의 염은, 통상 공지의 분리 정제수단, 예를 들면 농축, 용매추출, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등을 사용함으로써 단리 정제 가능하다.

본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하는데 있어서는, 약학적 담체와 배합하여, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여형태를 채용 가능하고, 상기 형태로서는 예를 들면, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 등 중 어느 것이어도 되고, 바람직하게는 경구제가 채용된다. 이들 투여형태는 각각 당업자에게 공지 관용의 제제방법에 의해 제조할 수 있다.

약학적 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체물질이 사용되고, 고형제제에 있어서의 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 제제 첨가물을 사용하는 것도 가능하다.

경구용 고형제제를 조제하는 경우는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 따라 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다. 이러한 첨가제로서는 해당 분야에서 일반적으로 사용되는 것이면 되고, 예를 들면, 부형제로서는 젖당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 규산 등을, 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 단미시럽, 포도당액, 전분액, 젤라 틴액, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 쉘락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등이 사용되고, 붕괴제로서는 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세라이드, 젖당 등을, 활택제로서는 정제 탈크, 스테아린산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을, 착색제로서는 산화티탄, 산화철 등을, 교미·교취제로서는 백당, 등피(橙皮), 구연산, 타르타르산 등을 예시할 수 있다.

경구용 액체제제를 조제하는 경우는, 본 발명 화합물에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 첨가하고 통상적인 방법에 따라 내복액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다. 이 경우 교미·교취제로서는 상기에서 예로 든 것이면 되고, 완충제로서는 구연산나트륨 등을, 안정제로서는 트래거캔스, 아라비아고무, 젤라틴 등을 들 수 있다.

주사제를 조제하는 경우는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소마취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 따라 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우의 pH 조절제 및 완충제로서는, 구연산나트륨, 초산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로서는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오유산 등을 들 수 있다. 국소마취제로서는 염산프로카인, 염산리도카인 등을 들 수 있다. 등장화제로서는 염화나트륨, 포도당 등을 예시할 수 있다.

좌제를 조제하는 경우는, 본 발명 화합물에 당업계에 있어서 공지의 제제용 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오버터, 지방산 트리글리세라이드 등을, 추가로 필요에 따라 츠인(등록상표)과 같은 계면활성제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.

연고제를 조제하는 경우는, 본 발명 화합물에 통상 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라 배합되고, 통상적인 방법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로서는, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 백납, 옥틸도데실알코올, 파라핀 등을 들 수 있다. 보존제로서는 파라옥시안식향산메틸, 파라옥식안식향산에틸, 파라옥시안식향산프로필 등을 들 수 있다.

첨부제를 조제하는 경우는, 통상의 지지체에 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상적인 방법에 의해 도포하면 된다. 지지체로서는 면, 스테이플 파이버, 화학섬유로 되는 직포, 부직포나 연질 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시트가 적당하다.

상기의 각 투여단위형태 중에 배합되어야 할 본 발명 화합물의 양은, 이것을 적용해야 하는 환자의 증상에 따라, 또는 그의 제형 등에 따라 일정하지 않지만, 일반적으로 투여단위형태당, 경구제로는 약 0.05~1000 ㎎, 주사제로서는 약 0.01~500 ㎎, 좌제로는 약 1~1000 ㎎으로 하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 투여형태를 갖는 약제의 1일당 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하여 일률적으로는 결정할 수 없지만, 통상 성인 1일당 약 0.05~5000 ㎎, 바람직하게는 0.1~1000 ㎎으로 하면 되고, 이것을 1일 1회 또는 2~4회 정도로 나눠 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명 화합물을 함유하는 약제를 투여함으로써 치료할 수 있는 질병으로서는, 예를 들면 악성 종양의 경우, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간장암, 담낭·담관암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁체암, 신장암, 방광암, 전립선암, 정소종양, 골·연부육종, 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양 등을 들 수 있다.

이하에 참고예, 비교예, 실시예, 약리시험예 및 제제예를 나타내, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

5'-O-(tert-부틸디메틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(1)

피리딘(40 mL)에 2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(이하, CNDAC)(1.02 g, 4.04 mmol)을 현탁하고, 여기에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(790 ㎎, 5.25 mmol)를 첨가하여 질소기류하, 실온에서 24시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 톨루엔으로 2회 공비한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 1(1.19 g, 80%)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 2

5'-O-트리이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(2)

CNDAC(1.01 g, 4.00 mmol)와 트리이소프로필실릴 클로라이드(1.68 mL, 8.00 mmol)를 사용하여 화합물 1과 동일하게 합성하였다. 화합물 2(720 ㎎, 44%)를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 3

5'-O-디에틸이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(3)

CNDAC(1.01 g, 4.00 mmol)와 디에틸이소프로필실릴 클로라이드(800 ㎕, 4.36 mmol)를 사용하여 화합물 1과 동일하게 합성하였다. 화합물 3(762 ㎎, 50%)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 4

5'-O-시클로헥실디메틸실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(4)

CNDAC(1.00 g, 3.96 mmol)와 시클로헥실디메틸실릴 클로라이드(808 ㎕, 4.36 mmol)를 사용하여 화합물 1과 동일하게 합성하였다. 화합물 4(1.03 g, 66%)를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 5

5'-O-(tert-부틸디페닐실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(5)

CNDAC(1.00 g, 3.96 mmol)와 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(1.42 mL, 5.54 mmol)를 사용하여 화합물 1과 동일하게 합성하였다. 화합물 5(1.68 g, 3.42 mmol, 86%)를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 6

5'-O-디메틸텍실실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(6)

CNDAC(1.00 g, 3.96 mmol)와 디메틸텍실실릴 클로라이드(1.01 mL, 5.15 mmol)를 사용하여 화합물 1과 동일하게 합성하였다. 화합물 6(905 ㎎, 58%)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 7

5'-O-트리이소부틸실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(7)

CNDAC(1.00 g, 3.96 mmol)와 트리이소부틸실릴 클로라이드(1.28 mL, 4.75 mmol)를 사용하여 화합물 1과 동일하게 합성하였다. 화합물 7(1.68 g, 94%)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 8

5'-O-트리페닐실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(8)

CNDAC(1.00 g, 3.96 mmol)와 트리페닐실릴 클로라이드(1.40 g, 4.75 mmol)를 사용하여 화합물 1과 동일하게 합성하였다. 화합물 8(1.14 g, 56%)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 9

5'-O-트리벤질실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(9)

CNDAC(1.00 g, 3.96 mmol)와 트리벤질실릴 클로라이드(1.60 g, 4.75 mmol)를 사용하여 화합물 1과 동일하게 합성하였다. 화합물 9(1.64 g, 75%)를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 10

5'-O-(디메틸-n-옥틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(10)

CNDAC(1.00 g, 3.96 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF)(40 mL)에 용해하고, 여기에 이미다졸(593 ㎎, 8.72 mmol), 디메틸-n-옥틸클로로실란(1.04 mL, 4.36 mmol)을 첨가하여 질소기류하, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5-12% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 10(940 ㎎, 56%)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 11

5'-O-디메틸페닐실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(11)

CNDAC(1.00 g, 3.96 mmol)와 디메틸페닐실릴 클로라이드(723 ㎕, 4.36 mmol)를 사용하여 화합물 10과 동일하게 합성하였다. 화합물 11(624 ㎎, 40%)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 12

5'-O-디메틸텍실실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-리보푸라노실시토신(12)

2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-리보푸라노실시토신 트리플루오로초산염(55 ㎎, 0.150 mmol)을 DMF(0.5 mL)에 용해하고, 여기에 이미다졸(41 ㎎, 0.602 mmol), 디 메틸텍실실릴 클로라이드(29.4 ㎕, 0.15 mmol)를 첨가하여, 질소기류하, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸과 물로 분배한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(7-10% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 12(59 ㎎, 100%)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 13

5'-O-디메틸텍실실릴-3'-O-(tert-부틸디메틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(13)

화합물 6(79 ㎎, 0.200 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하고, 여기에 이미다졸(54 ㎎, 0.793 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(60 ㎎, 0.40 mmol)를 첨가하여, 질소기류하, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸과 물로 분배한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2% 메탄올/클로로포름)로 정제하 였다. 화합물 13(74 ㎎, 73%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 14

3',5'-비스-O-디메틸텍실실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(14)

CNDAC 염산염(3.40 g, 11.8 mmol)을 DMF(100 mL)에 용해하고, 여기에 이미다졸(5.42 g, 94.4 mmol), 디메틸텍실실릴 클로라이드(9.27 mL, 47.2 mmol)를 첨가하여, 질소기류하 50℃에서 20시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 초산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0-10% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 14(4.80 g, 76%)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 15

3',5'-비스-O-디에틸이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실 시토신(15)

CNDAC(1.00 g, 3.96 mmol)와 디에틸이소프로필실릴 클로라이드(1.83 mL, 10.0 mmol)를 사용하여 화합물 13과 동일하게 합성하였다. 화합물 15(1.96 g, 97%)를 백상 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 16

3',5'-비스-O-트리이소부틸실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(16)

CNDAC(1.00 g, 3.96 mmol)와 트리이소부틸실릴 클로라이드(3.22 mL, 12.0 mmol)를 사용하여 화합물 14와 동일하게 합성하였다. 화합물 16(2.48 g, 96%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 17

3',5'-비스-O-(디메틸-n-옥틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실 시토신(17)

CNDAC(1.00 g, 3.96 mmol)와 디메틸-n-옥틸실릴 클로라이드(2.38 mL, 10.0 mmol)를 사용하여 화합물 14와 동일하게 합성하였다. 화합물 17(970 ㎎, 41%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.

실시예 18

3',5'-O-(디-tert-부틸실란디일)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(18)

CNDAC(504 ㎎, 2.01 mmol), 질산은(747 ㎎, 4.42 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해하고, 여기에 빙냉하, 디-tert-부틸실릴 비스(트리플루오로메탄설포네이트)(712 ㎕, 2.21 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 질소기류하, 실온에서 30분 교반한 후, 반응액에 트리에틸아민(612 ㎕, 4.42 mmol)을 첨가하고, 추가로 5분간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 초산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 물과 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 클로로포름을 첨가하여 불용물을 셀라이트 여과하였다. 용액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2-5% 메탄올/클로로포름)로 정제하고, 헥산을 첨가하여 결정화하였다. 화합물 18(712 ㎎, 91%)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 19

3'-O-디메틸텍실실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(19)

화합물 14(5.11 g, 9.52 mmol)를 테트라히드로푸란(이하, THF)(50 mL)에 용해하고, 여기에 80% 트리플루오로초산수용액(50 mL)을 첨가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 에탄올로 3회 공비한 후, 잔사에 클로로포름을 첨가하고, 석출된 백색 고체를 여과하여 모았다. 이 고체를 10% 메탄올/클로로포름 혼합용매에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 헥산을 첨가하여 결정화하였다. 화합물 19(3.04 g, 81%)를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 20

3'-O-디메틸텍실실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 메탄설폰산염(20)

실시예 14에 따라, 정제하지 않고 합성한 화합물 14(3.00 g, 5.11 mmol)를 에탄올(10 mL)에 용해하고, 여기에 메탄설폰산(800 ㎕)을 첨가하여, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸(10 mL)을 첨가하고, 석출된 백색 고체를 여과하여 모았다. 화합물 20(1.42 g, 57%)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 21

3'-O-디에틸이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(21)

화합물 15(400 ㎎, 0.786 mmol)에 80% 초산수용액(20 mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2-15% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 헥산을 첨가하고 결정화하였다. 화합물 21(116 ㎎, 39%)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 22

3'-O-트리이소부틸실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(22)

화합물 16(1.30 g, 2.00 mmol)을 THF(16 mL)에 용해하고, 여기에 80% 트리플루오로초산수용액(4 mL)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5-10% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 헥산을 첨가하고 결정화하였다. 화합물 22(270 ㎎, 30%)를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 23

3'-O-(디메틸-n-옥틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(23)

화합물 17(573 ㎎, 0.966 mmol)을 THF(5 mL)에 용해하고, 여기에 50% 초산수용액(5 mL)을 첨가하여, 빙냉하에서 20분간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2-10% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 23(111 ㎎, 27%)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 24

4-N-(tert-부톡시카르보닐)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(24a)

CNDAC(10.0 g, 39.6 mmol)를 DMF(250 mL)에 용해하고, 여기에 디-tert-부틸디카보네이트(26.0 g, 119 mmol)를 첨가하여, 질소기류하 50℃에서 28시간 교반하였다. 반응액을 방냉(放冷)한 후, 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5-10% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 24a(8.30 g, 59%)를 백색 고체로서 얻었다.

4-N-(tert-부톡시카르보닐)-5'-O-디메톡시트리틸-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라 비노푸라노실시토신(24b)

화합물 24a(4.00 g, 11.4 mmol)를 피리딘(70 mL)에 용해하고, 여기에 디메톡시트리틸 클로라이드(4.65 g, 13.7 mmol)를 첨가하여, 질소기류하 실온에서 22시간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하여 퀀칭하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 톨루엔으로 2회 공비한 후, 클로로포름에 용해하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0-2.5% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 24b(6.64 g, 89%)를 황색 거품상 물질로서 얻었다.

4-N-(tert-부톡시카르보닐)-3'-O-(tert-부틸디메틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(24c)

화합물 24b(6.58 g, 10.1 mmol)를 DMF(60 mL)에 용해하고, 여기에 이미다졸(2.73 g, 40.3 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(3.03 g, 20.1 mmol)를 첨가하여, 질소기류하, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 초산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 80% 초산수용액을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 에탄올로 3회 공비한 후, 초산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0-2% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 24c(4.11 g, 88%)를 담황색 거품상 물질로서 얻었다.

3'-O-(tert-부틸디메틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 트리플루오로초산염(24)

화합물 24c(620 ㎎, 1.33 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해하고, 여기에 빙냉하에서 트리플루오로초산(10 mL)을 첨가하여, 실온에서 90분간 교반하였다. 반응액을 에탄올로 희석한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 에탄올로 3회 공비한 후, 클로로포름을 첨가하고, 석출된 백색 고체를 여과하여 모았다. 화합물 24(560 ㎎, 88%)를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 25

4-N-(tert-부톡시카르보닐)-5'-O-디메톡시트리틸-3'-O-디메틸텍실실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(25a)

화합물 24b(1.20 g, 1.83 mmol)를 DMF(15 mL)에 용해하고, 여기에 이미다졸(1.50 g, 29.4 mmol), 디메틸텍실실릴 클로라이드(2.87 mL, 14.7 mmol)를 첨가하여, 질소기류하, 50℃에서 40시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 초산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1-1:1)로 정제하였다. 화합물 25a(1.25 g, 86%)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

3'-O-디메틸텍실실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 트리플루오로초산염(25)

화합물 25a(1.23 g, 1.54 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해하고, 여기에 빙냉하에서 트리플루오로초산(10 mL)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 에탄올로 희석한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 에탄올로 3회 공비한 후, 클로로포름을 첨가하고, 석출된 백색 고체를 여과하여 모았다. 화합물 25(613 ㎎, 78%)를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 26

3'-O-디메틸텍실실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 염산염(26)

화합물 25(720 ㎎, 1.42 mmol)를 10% 메탄올/클로로포름 혼합용매(100 mL)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨수용액(70 mL)으로 세정하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔사를 클로로포름(30 mL)에 용해하고, 여기에 4 N 염산/디옥산(354 ㎕, 1.42 mmol)을 적하하였다. 생성된 백색 침전을 여과하여 모아, 클로로포름으로 세정하고 건조하였다. 화합물 26(552 ㎎, 91%)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 27

4-N-(tert-부톡시카르보닐)-5'-O-디메톡시트리틸-3'-O-트리이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(27a)

화합물 24b(1.20 g, 1.83 mmol)와 트리이소프로필실릴 클로라이드(3.11 mL, 14.7 mmol)를 사용하여 화합물 25a와 동일하게 합성하였다. 화합물 27a(1.07 g, 72%)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

3'-O-트리이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(27)

화합물 27a(1.05 g, 1.29 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해하고, 여기에 빙냉하, 트리플루오로초산(10 mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 올려 90분간 교반하였다. 반응액을 에탄올로 희석한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 에탄올로 3회 공비한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 백색 고체를 얻었다. 이것을 10% 메탄올/클로로포름 혼합용매에 용해한 후, 포화 탄산수소나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 화합물 27(390 ㎎, 75%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 28

3',5'-비스-O-디메틸텍실실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-리보푸라노실시토신(28)

2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-리보푸라노실시토신 트리플루오로초산염(183 ㎎, 0.500 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하고, 여기에 이미다졸(204 ㎎, 3.00 mmol), 디메틸텍실실릴 클로라이드(295 ㎕, 1.50 mmol)를 첨가하여, 질소기류하 60℃에서 13시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0-5% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 28(248 ㎎, 92%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 29

3'-O-디메틸텍실실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-리보푸라노실시토신(29)

화합물 28(200 ㎎, 0.372 mmol)을 에탄올(1 mL)에 용해하고, 여기에 물(100 ㎕), 메탄설폰산(58 ㎕, 0.89 mmol)을 첨가하여, 40℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액으로 분배하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 메탄올-디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 화합물 29(95 ㎎, 65%)를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 30

3'-O-디메틸텍실실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-리보푸라노실시토신 메탄설폰산염(30)

화합물 29(52 ㎎, 0.131 mmol)를 메탄올(150 ㎕)에 용해하고, 여기에 메탄설폰산(8.5 ㎕, 0.13 mmol)을 첨가하여, 50℃에서 5분간 교반하였다. 반응액에 초산부틸(1.5 mL)을 첨가한 후 빙냉하고, 석출된 백색 고체를 여과하여 모았다. 화합물 30(56 ㎎, 88%)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 31

4-N-(tert-부톡시카르보닐)-3'-O-디메틸텍실실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라 비노푸라노실시토신(31a)

화합물 24b(3.00 g, 4.58 mmol)와 디메틸텍실실릴 클로라이드(5.38 mL, 27.4 mmol)를 사용하여 화합물 24c와 동일하게 합성하였다. 화합물 31a(1.78 g, 79%)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

4-N-(tert-부톡시카르보닐)-3'-O-디메틸텍실실릴-5'-O-[N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발릴]-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(31b)

화합물 31a(742 ㎎, 1.50 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해하고, 여기에 Boc-1-Val-OH(652 ㎎, 3.00 mmol), EDC(575 ㎎, 3.00 mmol), DMAP(9 ㎎, 0.08 mmol)를 첨가하여, 질소기류하, 0℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0-2% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 31b(1.04 g, quant.)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

3'-O-디메틸텍실실릴-5'-O-(L-발릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 이트리플루오로초산염(31)

화합물 31b(1.00 g, 1.44 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해하고, 여기에 빙냉하, 트리플루오로초산(10 mL)을 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응액을 에탄올로 희석한 후 감압하에서 농축하였다. 잔사를 에탄올로 수회 공비한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5-15% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 31(812 ㎎, 78%)을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 32

4-N-(tert-부톡시카르보닐)-5'-O-[N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발릴]-3'-O-(tert-부 틸디메틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(32a)

화합물 24c(700 ㎎, 1.50 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해하고, 여기에 Boc-1-Val-OH(652 ㎎, 3.00 mmol), EDC(575 ㎎, 3.00 mmol), DMAP(9 ㎎, 0.08 mmol)를 첨가하여, 질소기류하, 0℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0-2% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 32a(1.02 g, quant.)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

5'-O-(L-발릴)-3'-O-(tert-부틸디메틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신 이트리플루오로초산염(32)

화합물 32a(960 ㎎, 1.44 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해하고, 여기에 빙냉하, 트리플루오로초산(10 mL)을 첨가하여 90분간 교반하였다. 반응액을 에탄올로 희석한 후 감압하에서 농축하였다. 잔사를 에탄올로 수회 공비한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5-15% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 32(682 ㎎, 68%)를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 33

5'-O-(디-tert-부틸메틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(33)

디클로로메탄(25 mL)에 디-tert-부틸메틸실란(2.00 g, 12.6 mmol)을 용해하고, 여기에 N-브로모숙신이미드(2.14 g, 12.0 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 1시간 30분 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 DMF(6.3 mL)에 용해하여, CNDAC 염산염(1.45 g, 5.04 mmol)과 이미다졸(2.06 g, 30.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 초산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0-9% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 메탄올을 첨가하여 결정화하고, 화합물 34(350 ㎎, 17%)를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 34, 35

tert-아밀디에틸실란(34a)

THF(20 mL)에 마그네슘(2.43 g, 100 mmol)과 촉매량의 요오드를 첨가하고, 여기에 질소분위기하 tert-아밀 클로라이드(12.3 mL, 100 mmol)를 20분에 걸쳐 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 발열반응이 종식된 후, 추가로 50℃에서 5시간 교반하고, tert-아밀마그네슘 클로라이드 THF 용액을 조제하였다.

THF(100 mL)에 트리클로로실란(9.70 mL, 96.1 mmol)을 용해하고, 여기에 에틸마그네슘 클로라이드 THF 용액(0.93 M, 200 mL, 186 mmol)을 질소분위기하, 0℃에서 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 그 혼합액에 브롬화 제1동(286 ㎎, 2.00 mmol)을 첨가하고, 앞서 조제한 tert-아밀마그네슘 클로라이드 THF 용액(100 mL)을 30분에 걸쳐 적하하여, 70℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 포화 염화암모늄수용액과 n-펜탄을 첨가하고 유기층을 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 감압하 증류에 의해 정제하여, 화합물 34a(비점 30 mmHg, 95℃ 유분(溜分), 4.53 g, 30%)를 무색 액체로서 얻었다.

5'-O-(tert-아밀디에틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(34)

3',5'-비스-O-(tert-아밀디에틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(35)

디클로로메탄(25 mL)에 화합물 34a(2.00 g, 12.6 mmol)를 용해하고, 여기에 N-브로모숙신이미드(2.90 g, 12.3 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 DMF(5 mL)에 용해하여, CNDAC 염산염(1.11 g, 3.87 mmol)과 이미다졸(1.72 g, 32.0 mmol)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 초산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0-9% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 화합물 34(494 ㎎, 31%)와 화합물 35(600 ㎎, 27%)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

화합물 34

화합물 35

실시예 36, 37

tert-부틸디이소부틸실란(36a)

THF(100 mL)에 디이소부틸클로로실란(18.0 mL, 100 mmol)을 용해하고, 여기에 질소기류하, tert-부틸마그네슘 클로라이드 THF 용액(1.0 M, 100 mL)을 30분에 걸쳐 적하하였다. 그 혼합액에 브롬화 제1동(286 ㎎, 2.00 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 포화 염화암모늄수용액과 n-펜탄을 첨가하고, 유기층을 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 감압하 증류에 의해 정제하여, 화합물 36a(비점 27 mmHg, 100℃ 유분, 13.6 g, 68%)를 무색 액체로서 얻었다.

5'-O-(tert-부틸디이소부틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(36)

3',5'-비스-O-(tert-부틸디이소부틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(37)

디클로로메탄(13.8 mL)에 화합물 36a(1.39 g, 6.92 mmol)를 용해하고, 여기에 N-브로모숙신이미드(1.20 g, 6.75 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 DMF(2.3 mL)에 용해하여, CNDAC 염산염(500 ㎎, 1.73 mmol)과 이미다졸(770 ㎎, 11.3 mmol)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 초산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0-9% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 화합물 36(425 ㎎, 0.94 mmol, 54%)과 화합물 37(450 ㎎, 40%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

화합물 36

화합물 37

실시예 38

디에틸(3-메틸펜탄-3-일)실란(38a)

마그네슘(2.43 g, 100 mmol)과 3-클로로-3-메틸펜탄(13.6 mL, 100 mmol)으로부터 조제한 3-메틸펜탄-3-일 마그네슘 클로라이드 THF 용액(100 mL), 트리클로로실란(10.0 mL, 99.1 mmol)과 에틸마그네슘 클로라이드 THF 용액(0.93 M, 200 mL, 190 mmol)을 사용하여 화합물 34a와 동일하게 합성하였다. 화합물 38a(비점 39-42 mmHg, 94-97℃ 유분, 8.86 g, 51%)를 무색 액체로서 얻었다.

5'-O-[디에틸(3-메틸펜탄-3-일)실릴]-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(38)

화합물 38a(3.44 g, 20.0 mmol), N-브로모숙신이미드(3.38 g, 19.0 mmol), CNDAC 염산염(2.30 g, 7.97 mmol)과 이미다졸(1.30 g, 19.0 mmol)을 사용하여 화합물 34와 동일하게 합성해, 화합물 38(300 ㎎, 0.71 mmol, 9%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 39

3'-O-(tert-아밀디에틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비오푸라노실시토신(39)

화합물 35(600 ㎎, 1.06 mmol)를 메탄올(1.8 mL)에 용해하고, 여기에 메탄설폰산(137 ㎕)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하고, 유기층을 물과 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(9% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 39(147 ㎎, 34%)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 40

이소부틸디이소프로필실란(40a)

THF(100 mL)에 디이소프로필클로로실란(16.4 mL, 96.1 mmol)을 용해하고, 여기에 질소기류하, 이소부틸마그네슘 브로마이드 THF 용액(1.0 M, 100 mL)을 30분에 걸쳐 적하하였다. 그 혼합액에 브롬화 제1동(286 ㎎, 2.00 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 포화 염화암모늄수용액과 n-펜탄을 첨 가하고, 유기층을 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 감압하 증류에 의해 정제하여, 화합물 40a(비점 70 mmHg, 102-106℃ 유분, 8.26 g, 50%)를 무색 액체로서 얻었다.

3',5'-비스-O-이소부틸디이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(40)

디클로로메탄(25 mL)에 화합물 40a(1.53 g, 8.90 mmol)를 용해하고, 여기에 N-브로모숙신이미드(1.54 g, 8.68 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 DMF(2.3 mL)에 용해하여, CNDAC 염산염(500 ㎎, 1.73 mmol)과 이미다졸(770 ㎎, 11.3 mmol)을 첨가하고, 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 화합물 40(910 ㎎, 88%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 41

3'-O-이소부틸디이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(41)

화합물 40(400 ㎎, 0.675 mmol)과 메탄설폰산(87 ㎕, 1.3 mmol)을 사용하여 화합물 39과 동일하게 합성하였다. 화합물 41(263 ㎎, 93%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 42

디에틸(2-메틸펜탄-2-일)실란(42a)

마그네슘(2.43 g, 100 mmol)과 2-클로로-2-메틸펜탄(12.0 g, 99.0 mmol)으로부터 조제한 2-메틸펜탄-2-일 마그네슘 클로라이드 THF 용액(100 mL), 트리클로로실란(9.70 mL, 96.1 mmol)과 에틸마그네슘 클로라이드 THF 용액(0.93 M, 200 mL, 1.86 mmol)을 사용하여 화합물 34a와 동일하게 합성하였다. 화합물 42a(비점 40 mmHg, 100-103℃ 유분, 6.62 g, 40%)를 무색 액체로서 얻었다.

3',5'-비스-O-[디에틸(2-메틸펜탄-2-일)실릴]-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비 노푸라노실시토신(42)

화합물 42a(2.76 g, 16.0 mmol), N-브로모숙신이미드(2.77 g, 15.6 mmol), CNDAC 염산염(1.41 g, 4.90 mmol)과 이미다졸(2.18 g, 32.0 mmol)을 사용하여 화합물 40과 동일하게 합성하였다. 화합물 42(1.67 g, 57%)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 43

3'-O-[디에틸(2-메틸펜탄-2-일)실릴]-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(43)

화합물 42(360 ㎎, 0.607 mmol)와 메탄설폰산(80 ㎕, 1.2 mmol)을 사용하여 화합물 39와 동일하게 합성하였다. 화합물 43(55 ㎎, 11%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 44

시클로프로필디이소프로필실란(44a)

디이소프로필클로로실란(4.10 mL, 96.0 mmol)과 시클로프로필마그네슘 브로마이드 THF 용액(1.0 M, 100 mL)을 사용하여 화합물 40a와 동일하게 합성하고, 화합물 44a(비점 35 mmHg, 86-89℃ 유분, 1.84 g, 50%)를 무색 액체로서 얻었다.

3',5'-비스-O-시클로프로필디이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(44)

시클로프로필디이소프로필실란(1.05 g, 6.92 mmol), N-브로모숙신이미드(1.20 g, 6.75 mmol), CNDAC 염산염(500 ㎎, 1.73 mmol)과 이미다졸(770 ㎎, 11.3 mmol)을 사용하여 화합물 40과 동일하게 합성하고, 화합물 44(880 ㎎, 91%)를 담황색 액체로서 얻었다.

실시예 45

3'-O-시클로프로필디이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(45)

화합물 44(880 ㎎, 1.57 mmol)와 메탄설폰산(203 ㎕, 3.14 mmol)을 사용하여 화합물 39와 동일하게 합성하였다. 화합물 45(240 ㎎, 38%)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 46

3'-O-(tert-부틸디이소부틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(46)

화합물 37(250 ㎎, 0.39 mmol)과 메탄설폰산(25 ㎕, 0.39 mmol)을 사용하여 화합물 39와 동일하게 합성하였다. 화합물 46(50 ㎎, 29%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 47

n-부틸디이소프로필실란(47a)

THF(75 mL)에 디이소프로필클로로실란(13.1 mL, 76.8 mmol)을 용해하고, 여기에 질소분위기하, n-부틸마그네슘 클로라이드 THF 용액(0.84 M, 100 mL, 84 mmol)을 10분에 걸쳐 적하하였다. 그 혼합용액에 브롬화 제1동(286 ㎎, 2.00 mmol)을 첨가하고, 65℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 포화 염화암모늄수용액과 n-펜탄을 첨가하고, 유기층을 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 감압하 증류에 의해 정제하여, 화합물 47a(비점 50 mmHg, 93.2-95.5℃ 유분, 8.43 g, 64%)를 무색 액체로서 얻었다.

3',5'-비스-O-(n-부틸디이소프로필실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(47)

디클로로메탄(25 mL)에 47a(2.17 g, 12.6 mmol)를 용해하고, 여기에 N-브로모숙신이미드(2.19 g, 12.3 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 DMF(5 mL)에 용해하고, CNDAC 염산염(1.11 g, 3.84 mmol)과 이미다졸(1.72 g, 25.2 mmol)을 첨가하여, 60℃에서 7시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0-9% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 화합물 47(522 ㎎, 23%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 48

3'-O-(n-부틸디이소프로필실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(48)

화합물 47(522 ㎎, 0.880 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 여기에 메탄설폰산(0.10 mL)을 첨가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하고, 유기층을 물과 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(11% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 48(179 ㎎, 48%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 49

디이소프로필-n-프로필실란(49a)

n-프로필마그네슘 브로마이드 THF 용액(1.04 M, 100 mL, 104 mmol)을 사용하여, 화합물 47a와 동일하게 합성하였다. 화합물 49a(비점 60 mmHg, 99.5-103.0℃ 유분, 9.38 g, 62%)를 무색 액체로서 얻었다.

3',5'-비스-O-(디이소프로필-n-프로필실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(49)

CNDAC 염산염(2.22 g, 7.69 mmol)과 화합물 49a(3.99 g, 25.2 mmol)를 사용하여, 화합물 47과 동일하게 합성하였다. 화합물 49(1.82 g, 42%)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 50

3'-O-(디이소프로필-n-프로필실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(50)

화합물 49(1.17 g, 2.07 mmol)를 사용하여 화합물 48과 동일하게 합성하였 다. 화합물 50(381 ㎎, 45%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 51

디이소프로필(2,2-디메틸프로필)실란(51a)

THF(100 mL)에 마그네슘(2.43 g, 100 mmol)과 촉매량의 요오드를 첨가하고, 여기에 1-브로모-2,2-디메틸프로판(10.7 mL, 100 mmol)을 20분에 걸쳐 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 발열반응이 종식된 후, 추가로 50℃에서 5시간 교반하고, 2,2-디메틸프로필마그네슘 브로마이드 THF 용액을 조제하여, 화합물 47a와 동일하게 합성하였다. 화합물 51a(비점 40 mmHg, 120.0-122.5℃ 유분, 7.65 g, 45%)를 무색 액체로서 얻었다.

3',5'-비스-O-[디이소프로필(2,2-디메틸프로필)실릴]-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(51)

CNDAC 염산염(550 ㎎, 1.92 mmol)과 화합물 51a(2.35 g, 12.6 mmol)를 사용하여, 화합물 47과 동일하게 합성하였다. 화합물 51(532 ㎎, 45%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 52

3'-O-[디이소프로필(2,2-디메틸프로필)실릴]-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(52)

화합물 51(512 ㎎, 0.824 mmol)을 사용하여 화합물 48과 동일하게 합성하였다. 화합물 52(166 ㎎, 46%)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 53

(3-메틸부틸)디이소프로필실란(53a)

1-브로모-3-메틸부탄(12.6 mL, 100 mmol)을 사용하여 화합물 51a와 동일하게 화합물 53a(12.6 g, 73%)를 무색 액체로서 얻었다.

3',5'-비스-O-[(3-메틸부틸)디이소프로필실릴]-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(53)

CNDAC 염산염(520 ㎎, 1.80 mmol)과 화합물 53a(2.35 g, 12.6 mmol)를 사용하여 화합물 47과 동일하게 합성하였다. 화합물 53(515 ㎎, 46%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 54

3'-O-[(3-메틸부틸)디이소프로필실릴]-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(54)

화합물 53(500 ㎎, 0.805 mmol)을 사용하여 화합물 48과 동일하게 합성하였다. 화합물 54(166 ㎎, 50%)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 55

5'-O-(n-부틸디이소프로필실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(55)

디클로로메탄(5.8 mL)에 47a(500 ㎎, 2.90 mmol)를 용해하고, 여기에 N-브로모숙신이미드(463 ㎎, 2.60 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 DMF(2.5 mL)에 용해하고, CNDAC 염산염(500 ㎎, 1.73 mmol)과 이미다졸(531 ㎎, 7.80 mmol)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 초산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0-9% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 화합물 55(351 ㎎, 48%)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 56

5'-O-[(3-메틸부틸)디이소프로필실릴]-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(56)

CNDAC 염산염(491 ㎎, 1.70 mmol)과 화합물 53a(541 ㎎, 2.90 mmol)를 사용하여 화합물 55와 동일하게 합성하였다. 화합물 56(379 ㎎, 51%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 57

(2-에틸부틸)디시클로프로필실란(57a)

THF(100 mL)에 마그네슘(2.43 g, 100 mmol)과 촉매량의 요오드를 첨가하고, 여기에 질소분위기하 1-브로모-2-에틸부탄(13.8 mL, 100 mmol)을 20분에 걸쳐 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 발연반응이 종식된 후, 추가로 50℃에서 5시간 교반하고, 2-에틸부틸마그네슘 브로마이드 THF 용액을 조제하였다. THF(26 mL)에 트리클로로실란(2.52 mL, 25.0 mmol)을 용해하고, 여기에 시클로프로필마그네슘 브로마이드 THF 용액(0.50 M, 100 mL, 50 mmol)을 질소분위기하, 0℃에서 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 그 혼합액에 브롬화 제1동(286 ㎎, 2.00 mmol)을 첨가하고, 앞서 조제한 2-에틸부틸마그네슘 브로마이드 THF 용액(25.0 mL)을 30분에 걸쳐 적하하고, 70℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 포화 염화암모늄수용액과 n-펜탄을 첨가하고, 유기층을 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하여 화합물 57a(510 ㎎, 10%)를 갈색 액체로서 얻었다.

5'-O-[(2-에틸부틸)디시클로프로필실릴]-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(57)

CNDAC 염산염(500 ㎎, 1.73 mmol)과 화합물 57a(510 ㎎, 2.60 mmol)를 사용하여 화합물 55와 동일하게 합성하였다. 화합물 57(309 ㎎, 40%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 58

디시클로프로필이소부틸실란(58a)

THF(26 mL)에 트리클로로실란(2.52 mL, 25.0 mmol)을 용해하고, 여기에 시클로프로필마그네슘 브로마이드 THF 용액(0.50 M, 100 mL, 50 mmol)을 질소분위기하, 0℃에서 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 그 혼합액에 브롬화 제1동(286 ㎎, 2.00 mmol)을 첨가하고, 이소부틸마그네슘 브로마이드(1.00 M, 25.0 mL, 25.0 mmol)를 30분에 걸쳐 적하하여, 70℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 포화 염화암모늄수용액과 n-펜탄을 첨가하고, 유기층을 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 감압하 증류에 의해 정제하여, 화합물 58a(비점 20 mmHg, 95-100℃ 유분, 1.46 g, 35%)를 무색 액체로서 얻었다.

5'-O-디시클로프로필이소부틸실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시 토신(58)

CNDAC 염산염(500 ㎎, 1.73 mmol)과 화합물 58a(438 ㎎, 2.60 mmol)를 사용하여 화합물 55와 동일하게 합성하였다. 화합물 58(247 ㎎, 34%)을 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 59

[3-(tert-부톡시)프로필]디이소프로필실란(59a)

1-브로모-3-(tert-부톡시)프로판(5.40 g, 27.7 mmol)을 사용하여 화합물 51a와 동일하게 합성하였다. 화합물 59a(3.10 g, 49%)를 갈색 액체로서 얻었다.

5'-O-{[3-(tert-부톡시)프로필]디이소프로필실릴}-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(59)

CNDAC 염산염(1.11 g, 3.84 mmol)과 화합물 59a(2.90 g, 12.6 mmol)를 사용하여 화합물 55와 동일하게 합성하였다. 화합물 59(425 ㎎, 23%)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 60

디이소프로필(3-메톡시프로필)실란(60a)

THF(55 mL)에 1-브로모-3-메톡시프로판(9.18 g, 60.0 mmol)을 용해하고, 여기에 마그네슘(1.53 g, 62.9 mmol)과 촉매량의 요오드를 첨가하여, 실온에서 20분, 55℃에서 5분 교반하였다. 이것을 디이소프로필클로로실란(8.88 mL, 52.0 mmol)의 THF(65 mL)용액에 5분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 발열반응이 종식된 후, 추가로 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 포화 염화암모늄수용액을 첨가한 후, 펜탄으로 추출하여, 물로 6회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 화합물 60a(10.1 g, 89%)를 황색 액체로서 얻었다.

5'-O-[디이소프로필(3-메톡시프로필)실릴]-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(60)

디클로로메탄(6 mL)에 화합물 60a(565 ㎎, 3.00 mmol)를 용해하고, 여기에 N-브로모숙신이미드(534 ㎎, 3.00 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 5분 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 DMF(4.5 mL)에 용해하고, CNDAC 염산염(866 ㎎, 3.00 mmol)과 이미다졸(511 ㎎, 7.51 mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 메탄올 0.1 mL를 첨가한 후, 초산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 t-부틸메틸에테르를 첨가하여 결정화시켜서, 화합물 60(820 ㎎, 62%)을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 61

(3-에톡시프로필)디이소프로필실란(61a)

THF(30 mL)에 1-브로모-3-에톡시프로판(5.85 g, 35.0 mmol)을 용해하고, 여기에 마그네슘(900 ㎎, 37.0 mmol)과 촉매량의 요오드를 첨가하여, 실온에서 30분, 60℃에서 10분 교반하였다. 이것을 디이소프로필클로로실란(5.12 mL, 30.0 mmol)의 THF(40 mL)용액에 적하하고, 실온에서 15분, 추가로 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 포화 염화암모늄수용액을 첨가한 후, 펜탄으로 추출하여, 물로 6회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 화합물 61a(6.52 g, 92%)를 황색 액체로서 얻었다.

5'-O-[(3-에톡시프로필)디이소프로필실릴]-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(61)

디클로로메탄(8 mL)에 화합물 61a(809 ㎎, 4.00 mmol)를 용해하고, 여기에 N-브로모숙신이미드(712 ㎎, 4.00 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 10분 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 DMF(4.5 mL)에 용해하고, CNDAC 염산염(1.26 g, 4.36 mmol)과 이미다졸(681 ㎎, 10.0 mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가한 후, 초산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화식염수로 6회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하여 제거하고, 잔사에 t-부틸메틸에테르를 첨가하여 결정화시켜서, 화합물 61(1.10 g, 68%)을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 62

3'-O-[(3-에톡시프로필)디이소프로필실릴]-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(62)

디클로로메탄(18 mL)에 화합물 61a(1.82 g, 8.99 mmol)를 용해하고, 여기에 N-브로모숙신이미드(1.60 g, 8.99 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 10분 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 DMF(5 mL)에 용해하고, CNDAC 염산염(866 ㎎, 3.00 mmol)과 이미다졸(1.23 g, 18.1 mmol)을 첨가하여, 실온에서 20분, 추가로 55℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가한 후, 초산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화식염수로 6회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올(5 mL)에 용해하여, 메탄설폰산(0.33 mL, 4.5 mmol)을 첨가하고 0℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하고, 유기층을 물과 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(6%-10% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 62(310 ㎎, 23%)를 백색 거품상 물질로서 얻었다.

실시예 63

5'-O-[tert-부틸 디(3-에톡시프로필)실릴]-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신(63)

THF(13.5 mL)에 마그네슘(330 ㎎, 13.5 mmol)과 촉매량의 요오드를 첨가하고, 여기에 질소분위기하 1-브로모-3-에톡시프로판(2.25 g, 13.5 mmol)을 20분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 발열반응이 종식된 후, 추가로 50℃에서 4시간 교반하였다. 이것을 tert-부틸디클로로실란(1.06 g, 6.75 mmol)과 브롬화 제1동(20 ㎎, 0.14 mmol)의 THF(6.75 mL)용액에 질소분위기하, 0℃에서 적하하고, 70℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 포화 염화암모늄수용액과 n-펜탄을 첨가하고, 유기층을 물로 3회, 포화식염수로 1회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 황색 액체를 디클로로메탄(7.4 mL)에 용해하고, 여기에 N-브로모숙신이미드(642 ㎎, 3.61 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 10분 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 DMF(3.3 mL)에 용해하고, CNDAC 염산염(530 ㎎, 1.85 mmol)과 이미다졸(378 ㎎, 5.55 mmol)을 첨가하여, 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가한 후, 초산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(0%-5% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 화합물 63(310 ㎎, 23%)을 황색 거품상 물질로서 얻었다.

이하의 표 1~표 11에 의해, 상기 실시예에서 얻은 화합물 1~63의 구조식을 나타낸다.

[약리시험예 1]

누드 마우스 피하 종양이식계, 경구투여에 있어서의 CNDAC 화합물의 항종양시험

BALB/cA Jcl-nu 마우스(닛폰 클레아(주))에 피하 계대(繼代)한 인간 대장암주 KM20C를 한변이 2 ㎜인 프래그먼트로 하고, 6주령의 BALB/cA Jcl-nu 마우스의 배부(背部) 피하에 이식하였다. 이식으로부터 14일 후에, 종양의 장경(長徑) 및 단경(短徑)을 측정하고, 하기의 수학식 1로 종양 체적을 산출 후, 각 군의 종양체적에 편차가 없도록 군을 나누었다(1군당 6마리).

[수학식 중, Vt는 종양체적을 나타내고, Vl은 종양 장경을, Vs는 종양 단경을 나타낸다.]

100 mM 구연산완충액(pH 6.0)으로 조제한 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스용액에 각 CNDAC 화합물을 각각 용해 또는 현탁하고, 군을 나눈 다음날부터 1일 1회 14일간 연일 경구투여하였다. 투여량은 CNDAC 18 ㎎/㎏/day로 등몰수가 되는 투여량으로 설정하였다.

군 나누기로부터 29일 후에, 각 군의 마우스의 피하이식 종양의 장경 및 단경을 측정하고, 종양체적비(relative tumor volume, RTV), 종양증식 억제율(inhibition rate, IR)을 하기의 수학식 2로부터 산출하여, 항종양효과를 판정하였다. 시험결과를 표 12에 나타내었다.

[수학식 중, RTV는 종양체적비를 나타내고, Vt1은 판정일의 종양체적, Vt2는 군 나누기 한 날의 종양체적을 나타낸다.]

[수학식 중, IR은 종양증식 억제율을 나타내고, RTVtest는 약제투여군의 평균 RTV값, RTVcont는 무처치군의 평균 RTV값을 나타낸다.]

표 12의 결과로부터, 본 발명 화합물이 CNDAC와 비교하여 우수한 항종양효과를 갖는 것이 명확해졌다.

[약리시험예 2]

Donryu 랫트에 있어서의 CNDAC 화합물의 약물동태시험

Donryu 랫트(닛폰 찰스리버, 5주령)에 대해 CNDAC 화합물을 경구투여시의 혈중 CNDAC 농도로부터, 경구 흡수성 및 생체내에서의 CNDAC로의 활성화가 우수한 화합물의 선발을 행하였다.

Donryu 랫트에 대해 시험 전날 저녁부터 절식하였다. 시험일은 오전중부터 CNDAC 화합물(CNDAC 30 ㎎/㎏ 등몰 용량, 100 mM 구연산완충액(pH 5.0)으로 조정한 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스용액으로 용해 또는 현탁)을 경구투여하고, 15, 30분, 1, 2, 4 및 8시간 후에 후대정맥으로부터 채혈하여 혈청을 얻었다(1포인트당 3마리). 얻어진 혈청 중의 화합물농도 및 CNDAC 농도를 HPLC로 측정하고, 0~8시간에 있어서의 혈중 CNDAC의 혈중농도하 면적(area under concentration, AUC)을 산출하여, 하기의 수학식 4로부터 CNDAC 화합물의 혈중 CNDAC 방출량으로서의 바이오어베이러빌리티(bioavalability, BA)를 산출하였다. 시험결과를 표 13에 나타내었다.

[수학식 중, BA는 바이오어베이러빌리티를 나타내고, AUCtest는 CNDAC 화합물(CNDAC 30 ㎎/㎏ 등몰 용량) 경구투여시의 혈중 CNDAC의 AUC를, AUCcont는 CNDAC 30 ㎎/㎏ 꼬리정맥내 투여시의 혈중 CNDAC의 AUC를 나타낸다.]

표 13의 결과로부터, 본 발명 화합물은 기지의 경구 CNDAC 화합물인 P-CNDAC와 비교해도, 우수한 바이오어베이러빌리티를 나타내는 것이 명확해졌다.

[약리시험예 3]

SD(IGS) 랫트에 있어서의 CNDAC 화합물의 약물동태시험

SD(IGS) 랫트(닛폰 찰스리버, 8주령)에 대해 CNDAC 화합물을 경구투여시의 혈중 CNDAC 농도로부터, 경구 흡수성 및 생체내에서의 CNDAC로의 활성화가 우수한 화합물의 선발을 행하였다.

시험일은 오전중부터 CNDAC 화합물(CNDAC 10 ㎎/㎏ 등몰 용량, 100 mM 구연산완충액(pH 5.0)으로 조제한 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스용액으로 용해 또는 현탁)을 경구투여하고, 30분, 1, 2, 4, 6 및 8시간 후에 경정맥으로부터 채혈하여 혈청을 얻었다(1포인트당 2~3마리). 얻어진 혈청 중의 화합물농도 및 CNDAC 농도를 LC/MS로 측정하여, 0~8시간에 있어서의 혈중 CNDAC의 혈중농도하 면적(area under concentration, AUC)을 산출하였다. 시험결과를 표 14에 나타내었다.

표 14의 결과로부터, 본 발명 화합물은 기지의 경구 CNDAC 화합물인 P-CNDAC와 비교해도, 높은 AUC를 나타내는 것이 명확해졌다.

[약리시험예 4]

누드 마우스 피하 종양이식계, 경구투여에 있어서의 CNDAC, P-CNDAC, 및 화합물 19의 등독성 용량에 있어서의 항종양시험

BALB/cA Jcl-nu 마우스(닛폰 클레아(주))에 피하 계대한 인간 대장암주 K M20C를 한변이 2 ㎜인 프래그먼트로 하고, 6주령의 BALB/cA Jcl-nu 마우스의 배부 피하에 이식하였다. 이식으로부터 15일 후에, 종양의 장경 및 단경을 측정하고, 하기의 수학식 5로 종양 체적을 산출 후, 각 군의 종양체적에 편차가 없도록 군을 나누었다(1군당 6마리).

100 mM의 구연산완충액(pH 5.0)으로 조제한 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스용액에 CNDAC, P-CNDAC 및 화합물 19를 각각 용해 또는 현탁하고, 군을 나눈 다음날부터 각 화합물의 등독성 용량을 1일 1회 14일간 연일 경구투여하였다.

주에 2회, 각 군의 마우스의 피하 이식종양의 장경 및 단경을 측정하고, 종양증식의 지표로서 종양체적비(relative tumor volume, RTV)를 하기의 수학식 6으로부터 산출하여, 항종양효과를 판정하였다. 시험결과를 도 1에 나타내었다.

도 1의 결과로부터, 등독성 용량에 있어서 화합물 19는 CNDAC, P-CNDAC와 비교하여, 강한 종양체적의 축소가 인정되었다. 또한, CNDAC, P-CNDAC가 종양소실이 인정되지 않은 것에 대해, 화합물 19에서는 6예 중 3예에서 종양소실을 확인되어, 본 발명 화합물의 우수한 항종양효과가 명확해졌다.

제제예 1 정제

상기 배합비율로, 통상적인 방법에 따라 1정당 250 ㎎의 정제를 조제하였다.

제제예 2 과립제

상기 배합비율로, 통상적인 방법에 따라 1포당 1000 ㎎의 과립제를 조제하였다.

제제예 3 캡슐제

상기 배합비율로, 통상적인 방법에 따라 1캡슐당 193 ㎎의 캡슐제를 조제하였다.

제제예 4 주사제

상기 배합비율로, 통상적인 방법에 따라 주사제를 조제하였다.

제제예 5 시럽제

상기 배합비율로, 통상적인 방법에 따라 시럽제를 조제하였다.

제제예 6 좌제

상기 배합비율로, 통상적인 방법에 따라 좌제를 조제하였다.

Claims

하기 화학식 1

[화학식 1]

[화학식 중, X 및 Y는 한쪽이 시아노기, 다른 쪽이 수소원자인 것을 나타내고, R¹ 및 R²는 한쪽이 수소원자, 아미노기로 모노 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 카르보닐기, 또는 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-로 표시되는 기, 다른 쪽이 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-로 표시되는 기인 것을 나타내거나, 또는 함께 식 -Si(R⁹)(R¹⁰)-기를 나타내 6원의 환상 기를 형성해도 되며, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 또는 R⁸은 치환기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 또는 분지상 알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 6 내지 14의 아릴기, 또는 치환기를 가져도 되는 탄소수 6 내지 14의 아릴기가 1 또는 2개 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고, R⁹ 및 R¹⁰은 치환기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또 는 분지상 알킬기를 나타낸다.]

로 표시되는 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서, X 및 Y는 한쪽이 시아노기, 다른 쪽이 수소원자이고, R¹ 및 R²는 한쪽이 수소원자, 아미노기로 모노 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 카르보닐기, 또는 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-로 표시되는 기, 다른 쪽이 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-로 표시되는 기인 것을 나타내거나, 또는 함께 식 -Si(R⁹)(R¹⁰)-기를 나타내 6원의 환상 기를 형성하는 화합물로, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸은 동일 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상 알콕시기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지상 알킬기, 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기인 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, X 및 Y는 한쪽이 시아노기, 다른 쪽이 수소원자이고, R¹이 수소원자, 발릴기, 또는 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-로 표시되는 기이며, R²가 수소원자, 또는 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-로 표시되는 기인 화합물(단, R¹이 수소원자 또는 발릴기일 때, R²는 수소원자가 아니다)이고, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸은 동일 또는 상이하고 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지상 알킬기, 또는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬 기인 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y는 한쪽이 시아노기, 다른 쪽이 수소원자이고, R¹이 수소원자, L-발릴기, 또는 (R³)(R⁴)(R⁵)Si-로 표시되는 기이며, R²가 수소원자, 또는 (R⁶)(R⁷)(R⁸)Si-로 표시되는 기인 화합물(단, R¹이 수소원자 또는 L-발릴기일 때, R²는 수소원자가 아니다)이고, R³, R⁴, R⁵중 어느 하나, 또는 R⁶, R⁷, R⁸ 중 어느 하나가, 동일 또는 상이하고 탄소수 3 내지 8의 직쇄상 또는 분지상 알킬기, 또는 시클로프로필기이며, 나머지가 동일 또는 상이하고 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지상 알킬기인 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y는 한쪽이 시아노기, 다른 쪽이 수소원자이고, R¹이 수소원자, L-발릴기, 트리이소프로필실릴기, 디에틸이소프로필실릴기, 디메틸텍실실릴기, 또는 디메틸-n-옥틸실릴기이며, R²가 수소원자, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디에틸이소프로필실릴기, 시클로프로필디이소프로필실릴기, 또는 디메틸텍실실릴기인 화합물(단, R¹이 수소원자 또는 L-발릴기일 때, R²는 수소원자가 아니다)인 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염.
다음의 (a) 내지 (k) 중 어느 하나에 기재된 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염:

(a) 5'-O-트리이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(b) 5'-O-디에틸이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(c) 5'-O-디메틸텍실실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(d) 5'-O-(디메틸-n-옥틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(e) 3'-O-디메틸텍실실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(f) 3'-O-디에틸이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(g) 3'-O-(tert-부틸디메틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(h) 3'-O-트리이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(i) 3'-O-디메틸텍실실릴-5'-O-(L-발릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(j) 5'-O-(L-발릴)-3'-O-(tert-부틸디메틸실릴)-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신

(k) 3'-O-시클로프로필디이소프로필실릴-2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실시토신
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염의 유효량과 약학적 담체를 함유하는 의약 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염의 유효량과 약학적 담체를 함유하는 항종양제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염의, 의약 제조를 위한 사용.
제항에 있어서, 의약이 항종양제인 사용.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 피리미딘 뉴클레오시드화합물 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 종양의 치료법.