JPH0656866A - アルファ−アノマーに富む２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシルスルホネートの低温製造法 - Google Patents
アルファ−アノマーに富む２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシルスルホネートの低温製造法Info
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- JPH0656866A JPH0656866A JP5149166A JP14916693A JPH0656866A JP H0656866 A JPH0656866 A JP H0656866A JP 5149166 A JP5149166 A JP 5149166A JP 14916693 A JP14916693 A JP 14916693A JP H0656866 A JPH0656866 A JP H0656866A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（Ｉ）
［式中、Ｘはヒドロキシ保護基、Ｙは（置換）アルキル
スルホニルオキシまたは（置換）アリールスルホニルオ
キシ］で表されるアルファ-アノマーに富むリボフラノ
シル誘導体を製造するための低温立体選択的製造法であ
って、下記式（II） で表されるラクトールを不活性溶媒中で塩基と接触さ
せ、温度を調節し、スルホネート化試薬を添加すること
からなる方法。 【効果】 上記の方法で、アルファ-アノマーが立体選
択的に生成する。
スルホニルオキシまたは（置換）アリールスルホニルオ
キシ］で表されるアルファ-アノマーに富むリボフラノ
シル誘導体を製造するための低温立体選択的製造法であ
って、下記式（II） で表されるラクトールを不活性溶媒中で塩基と接触さ
せ、温度を調節し、スルホネート化試薬を添加すること
からなる方法。 【効果】 上記の方法で、アルファ-アノマーが立体選
択的に生成する。
Description
【０００１】本発明は抗新生物物質および抗ウイルス物
質を製造する際の中間体として使用するための２-デオ
キシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-α-スル
ホネートび低温製造法に関する。
質を製造する際の中間体として使用するための２-デオ
キシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-α-スル
ホネートび低温製造法に関する。
【０００２】フッ素置換はヌクレオシドの生物学的活性
を増強し、化学的または代謝的安定性を増大させる手段
として、薬物研究および生化学の分野で詳細に研究され
てきた。生物活性分子の水素をフッ素で置換すること
は、その分子の受容体または酵素に対する結合様式に関
して最小限度の立体的変動をもたらし、ヌクレオシドの
化学的および酵素的不安定性の問題を克服する助けにな
ると期待される。ジフルオロデオキシヌクレオシドは典
型的には、２-デオキシ-２,２-Ｄ-リボフラノシルスル
ホネートをプリンまたはピリミジン核酸塩基とカップリ
ングさせることによって合成される。
を増強し、化学的または代謝的安定性を増大させる手段
として、薬物研究および生化学の分野で詳細に研究され
てきた。生物活性分子の水素をフッ素で置換すること
は、その分子の受容体または酵素に対する結合様式に関
して最小限度の立体的変動をもたらし、ヌクレオシドの
化学的および酵素的不安定性の問題を克服する助けにな
ると期待される。ジフルオロデオキシヌクレオシドは典
型的には、２-デオキシ-２,２-Ｄ-リボフラノシルスル
ホネートをプリンまたはピリミジン核酸塩基とカップリ
ングさせることによって合成される。
【０００３】米国特許第４５２６９８８号は、ジクロロ
メタンに溶解した３,５-ビス(ｔ-ブチルジメチルシリル
オキシ)ヒドロキシ保護-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ−リボフラノースを等モル量の適当な酸補集剤（ト
リエチルアミンなど)中で塩化メタンスルホニルと約２
５℃で３時間反応させることによって、ヒドロキシ保護
-１-メタンスルホニル-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-
Ｄ-リボフラノシル誘導体を製造する方法について記述
している。得られた化合物をプリンまたはピリミジン塩
基と結合させてヌクレオシドのアノマー混合物を形成さ
せる。
メタンに溶解した３,５-ビス(ｔ-ブチルジメチルシリル
オキシ)ヒドロキシ保護-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ−リボフラノースを等モル量の適当な酸補集剤（ト
リエチルアミンなど)中で塩化メタンスルホニルと約２
５℃で３時間反応させることによって、ヒドロキシ保護
-１-メタンスルホニル-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-
Ｄ-リボフラノシル誘導体を製造する方法について記述
している。得られた化合物をプリンまたはピリミジン塩
基と結合させてヌクレオシドのアノマー混合物を形成さ
せる。
【０００４】しかし、ＳN２置換によってベータ-アノマ
ーヌクレオシドを立体選択的に製造するためには、ヌク
レオシド合成に使用するためのアルファ-アノマーに富
むリボフラノシルスルホネート中間体を製造する方法が
必要である。
ーヌクレオシドを立体選択的に製造するためには、ヌク
レオシド合成に使用するためのアルファ-アノマーに富
むリボフラノシルスルホネート中間体を製造する方法が
必要である。
【０００５】したがって、本発明の１つの目的はアルフ
ァ-アノマーに富むリボフラノシルスルホネート中間体
を製造するための立体選択的方法を提供することであ
る。
ァ-アノマーに富むリボフラノシルスルホネート中間体
を製造するための立体選択的方法を提供することであ
る。
【０００６】本発明のもう１つの目的はアルファ-アノ
マーに富むリボフラノシルスルホネートを高収率で製造
するための立体選択的方法を提供することである。
マーに富むリボフラノシルスルホネートを高収率で製造
するための立体選択的方法を提供することである。
【０００７】本発明によれば、式：
【化４】 ［式中、各Ｘはヒドロキシ保護基から独立に選択され、
Ｙはアルキルスルホニルオキシおよび置換アルキルスル
ホニルオキシからなる群から選択される］で表されるア
ルファ-アノマーに富むリボフラノシル誘導体を製造す
るための低温立体選択的製造法であって、式：
Ｙはアルキルスルホニルオキシおよび置換アルキルスル
ホニルオキシからなる群から選択される］で表されるア
ルファ-アノマーに富むリボフラノシル誘導体を製造す
るための低温立体選択的製造法であって、式：
【化５】 ［式中、Ｘは上記と同意義である］で表されるラクトー
ルを不活性溶媒中で塩基と接触させ、温度を調節し、ス
ルホネート化試薬を添加することからなる方法が提供さ
れる。
ルを不活性溶媒中で塩基と接触させ、温度を調節し、ス
ルホネート化試薬を添加することからなる方法が提供さ
れる。
【０００８】特に明記する場合を除いて、本明細書を通
して、すべての温度を摂氏温度で表し、すべての比率、
百分率などを重量単位で表し、すべての混合物を体積単
位で表す。アノマー混合物は重量／重量比または百分率
として表す。用語「キシレン」はキシレンのすべての異
性体とそれらの混合物を表す。用語「ラクトール」は単
独で、あるいは組み合わされて、２-デオキシ-２,２-ジ
フルオロ-Ｄ-リボフラノースを表す。用語「ハロ」は単
独で、あるいは組み合わされて、フルオロ、クロロ、ブ
ロモおよびヨードを表す。用語「アルキル」は単独で、
あるいは組み合わされて、好ましくは７炭素原子までを
含有する直鎖および分枝鎖脂肪族炭化水素基、例えばメ
チル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチ
ル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、３-メチル
ペンチル基など、もしくは置換された直鎖および分枝鎖
脂肪族炭化水素、例えばクロロエタン、１,２-ジクロロ
エタン、トリフルオロメタンなどを表す。用語「アルコ
キシ」は単独で、あるいは組み合わされて一般式ＡＯ
(ここにＡは上に定義したアルキルを表す)で表される化
合物を意味する。用語「アリール」は単独で、あるいは
組み合わされて、フェニルおよびその置換誘導体を意味
する。用語「芳香族」は単独で、あるいは組み合わされ
て、(４ｎ＋２)非極在化π電子を含有するベンゼン様構
造を意味する。用語「スルホネート」または「スルホニ
ルオキシ」は単独で、あるいは組み合わされて、一般式
ＢＳＯ3(ここにＢは上に定義したアルキルまたはアリー
ル基を意味する)で表される化合物を意味する。用語
「置換(された)」は単独で、あるいは組み合わされて、
水素または一般的部分が、シアノ、ハロ、カルボアルコ
キシ、トルオイル、ニトロ、アルコキシ、アルキル、ジ
アルキルアミンおよび電子吸引基(ハロまたニトロ基な
ど)から選択される１またはそれ以上の基で置き換えら
れていることを意味する。「アノマーに富む」という表
現は単独で、あるいは組み合わされて、特定のアノマー
の比率が１：１より大きいアノマー混合物を意味し、実
質上純粋なアノマーを包含する。
して、すべての温度を摂氏温度で表し、すべての比率、
百分率などを重量単位で表し、すべての混合物を体積単
位で表す。アノマー混合物は重量／重量比または百分率
として表す。用語「キシレン」はキシレンのすべての異
性体とそれらの混合物を表す。用語「ラクトール」は単
独で、あるいは組み合わされて、２-デオキシ-２,２-ジ
フルオロ-Ｄ-リボフラノースを表す。用語「ハロ」は単
独で、あるいは組み合わされて、フルオロ、クロロ、ブ
ロモおよびヨードを表す。用語「アルキル」は単独で、
あるいは組み合わされて、好ましくは７炭素原子までを
含有する直鎖および分枝鎖脂肪族炭化水素基、例えばメ
チル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチ
ル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、３-メチル
ペンチル基など、もしくは置換された直鎖および分枝鎖
脂肪族炭化水素、例えばクロロエタン、１,２-ジクロロ
エタン、トリフルオロメタンなどを表す。用語「アルコ
キシ」は単独で、あるいは組み合わされて一般式ＡＯ
(ここにＡは上に定義したアルキルを表す)で表される化
合物を意味する。用語「アリール」は単独で、あるいは
組み合わされて、フェニルおよびその置換誘導体を意味
する。用語「芳香族」は単独で、あるいは組み合わされ
て、(４ｎ＋２)非極在化π電子を含有するベンゼン様構
造を意味する。用語「スルホネート」または「スルホニ
ルオキシ」は単独で、あるいは組み合わされて、一般式
ＢＳＯ3(ここにＢは上に定義したアルキルまたはアリー
ル基を意味する)で表される化合物を意味する。用語
「置換(された)」は単独で、あるいは組み合わされて、
水素または一般的部分が、シアノ、ハロ、カルボアルコ
キシ、トルオイル、ニトロ、アルコキシ、アルキル、ジ
アルキルアミンおよび電子吸引基(ハロまたニトロ基な
ど)から選択される１またはそれ以上の基で置き換えら
れていることを意味する。「アノマーに富む」という表
現は単独で、あるいは組み合わされて、特定のアノマー
の比率が１：１より大きいアノマー混合物を意味し、実
質上純粋なアノマーを包含する。
【０００９】好適なラクトール出発物質の製造について
は、米国特許第４９６５３７４号に記述されている。ラ
クトールを不活性溶媒中室温で塩基で処理する。
は、米国特許第４９６５３７４号に記述されている。ラ
クトールを不活性溶媒中室温で塩基で処理する。
【００１０】好適な塩基はトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン(Ｅｔ3Ｎ)、トリプロピルアミン、トリブチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルエチル
アミン、ジエチルメチルアミン、Ｎ-メチルモルホリ
ン、Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジルアミン、１,８-ジアザビシ
クロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン、１,５-ジアザビシ
クロ［４.３.０］ノナ-５-エンおよびそれらの混合物か
らなる群から選択されるアミンである。アミン塩基は好
ましくは約８から約２０までのｐＫａを有し、使用する
ラクトールの量に対して等モル量使用し、より好ましく
は約１.２モル等量ないし約２モル等量使用する。
ルアミン(Ｅｔ3Ｎ)、トリプロピルアミン、トリブチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルエチル
アミン、ジエチルメチルアミン、Ｎ-メチルモルホリ
ン、Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジルアミン、１,８-ジアザビシ
クロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン、１,５-ジアザビシ
クロ［４.３.０］ノナ-５-エンおよびそれらの混合物か
らなる群から選択されるアミンである。アミン塩基は好
ましくは約８から約２０までのｐＫａを有し、使用する
ラクトールの量に対して等モル量使用し、より好ましく
は約１.２モル等量ないし約２モル等量使用する。
【００１１】使用する溶媒は好ましくは約−７８℃未満
の融点を有し、トルエン、アセトン、ジクロロメタン、
グライム、テトラヒドロフラン、１-ニトロプロパン、
２-ニトロプロパン、ジクロロフルオロメタン、ニトロ
エタン、クロロホルム、フレオンおよびそれらの混合物
からなる群から選択され、より好ましいものはジクロロ
メタンである。
の融点を有し、トルエン、アセトン、ジクロロメタン、
グライム、テトラヒドロフラン、１-ニトロプロパン、
２-ニトロプロパン、ジクロロフルオロメタン、ニトロ
エタン、クロロホルム、フレオンおよびそれらの混合物
からなる群から選択され、より好ましいものはジクロロ
メタンである。
【００１２】次に、混合物の温度を選択した溶媒の融点
より数度高い程度にまで低下させる。より好ましくは温
度を０℃未満の温度に低下させ、より好ましくは約−４
０℃ないし約−１２０℃に低下させる。理論によって制
約されることは望まないが、低温が、塩基中のラクトー
ルのベータに対するアルファの比率を、アルファ対ベー
タが約２：１から約４：１までの範囲でアルファ-アノ
マーに有利に移行させると考えられる。この理論の裏付
けとして、Ｘがベンゾイルである式ＩＩの化合物をジク
ロロメタンに溶解した。トリエチルアミンを添加し室温
で３０分間撹拌した後、その反応混合物の温度を低下さ
せた。様々な温度で行った19Ｆ ＮＭＲ分析は温度を低
下させるにつれてベータに対するアルファの比率が増大
することを示した。
より数度高い程度にまで低下させる。より好ましくは温
度を０℃未満の温度に低下させ、より好ましくは約−４
０℃ないし約−１２０℃に低下させる。理論によって制
約されることは望まないが、低温が、塩基中のラクトー
ルのベータに対するアルファの比率を、アルファ対ベー
タが約２：１から約４：１までの範囲でアルファ-アノ
マーに有利に移行させると考えられる。この理論の裏付
けとして、Ｘがベンゾイルである式ＩＩの化合物をジク
ロロメタンに溶解した。トリエチルアミンを添加し室温
で３０分間撹拌した後、その反応混合物の温度を低下さ
せた。様々な温度で行った19Ｆ ＮＭＲ分析は温度を低
下させるにつれてベータに対するアルファの比率が増大
することを示した。
【表１】
【００１３】スルホネート化試薬をその溶媒混合物に添
加し、式Ｉで表されるアルファ-アノマーに富むリボフ
ラノシル誘導体を形成させることによって、イオン化し
たラクトールを低温の溶液中でより高いアルファ-アノ
マー比で捕捉する。
加し、式Ｉで表されるアルファ-アノマーに富むリボフ
ラノシル誘導体を形成させることによって、イオン化し
たラクトールを低温の溶液中でより高いアルファ-アノ
マー比で捕捉する。
【００１４】スルホネート化試薬は、ハロゲン化アルキ
ルスルホニル、ハロゲン化置換アルキルスルホニル、ア
ルキルスルホニル無水物および置換アルキルスルホニル
無水物からなる群から選択される。好ましいハロゲン化
アルキルスルホニルはハロゲン化メタンスルホニル、ハ
ロゲン化エタンスルホニル、ハロゲン化２-クロロエタ
ンスルホニルからなる群から選択される。
ルスルホニル、ハロゲン化置換アルキルスルホニル、ア
ルキルスルホニル無水物および置換アルキルスルホニル
無水物からなる群から選択される。好ましいハロゲン化
アルキルスルホニルはハロゲン化メタンスルホニル、ハ
ロゲン化エタンスルホニル、ハロゲン化２-クロロエタ
ンスルホニルからなる群から選択される。
【００１５】ヒドロキシ保護基(Ｘ)は当該技術分野公知
であり、「Protective Groups in Organic Chemistr
y」，McOmie編，Plenum Press，ニューヨーク(1973)の
第３章および「Protective Groups in Organic Synthes
is」，Green，John，J.Wiley andSons，ニューヨーク(1
981)の第２章に記述されている。好ましいものはホルミ
ル、アセチル、置換アセチル、プロピオニル、ブチニ
ル、ピバルアミド、２-クロロアセチル、ベンゾイル、
置換ベンゾイル、フェノキシカルボニル、メトキシアセ
チルなどのエステル形成基、フェノキシカルボニル、ｔ
-ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ビニルオ
キシカルボニル、２,２,２-トリクロロエトキシカルボ
ニルおよびベンジルオキシカルボニルなどのカーボネー
ト誘導体、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニル
メチル、ｔ-ブチル、メトキシメチル、テトラヒドロピ
ラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、２-メトキシ
エトキシメチルなどのアルキルエーテル形成基、トリア
ルキルシリル、トリメチルシリル、イソプロピルジアル
キルシリル、アルキルジイソプロピルシリル、トリイソ
プロピルシリル、ｔ-ブチルジアルキルシリルおよび１,
１,３,３-テトライソプロピルジスロキサニルなどのシ
リルエーテル形成基、Ｎ-フェニルカルバメートおよび
Ｎ-イミダゾイルカルバメートなどのカルバメートであ
るが、より好ましいものはベンゾイル、モノ置換ベンゾ
イルおよびジ置換ベンゾイル、アセチル、ピバルアミ
ド、トリフェニルメチルエーテル、およびシリルエーテ
ル形成基、特にｔ-ブチルジメチルシリルであり、最も
好ましいものはベンゾイルである。
であり、「Protective Groups in Organic Chemistr
y」，McOmie編，Plenum Press，ニューヨーク(1973)の
第３章および「Protective Groups in Organic Synthes
is」，Green，John，J.Wiley andSons，ニューヨーク(1
981)の第２章に記述されている。好ましいものはホルミ
ル、アセチル、置換アセチル、プロピオニル、ブチニ
ル、ピバルアミド、２-クロロアセチル、ベンゾイル、
置換ベンゾイル、フェノキシカルボニル、メトキシアセ
チルなどのエステル形成基、フェノキシカルボニル、ｔ
-ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ビニルオ
キシカルボニル、２,２,２-トリクロロエトキシカルボ
ニルおよびベンジルオキシカルボニルなどのカーボネー
ト誘導体、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニル
メチル、ｔ-ブチル、メトキシメチル、テトラヒドロピ
ラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、２-メトキシ
エトキシメチルなどのアルキルエーテル形成基、トリア
ルキルシリル、トリメチルシリル、イソプロピルジアル
キルシリル、アルキルジイソプロピルシリル、トリイソ
プロピルシリル、ｔ-ブチルジアルキルシリルおよび１,
１,３,３-テトライソプロピルジスロキサニルなどのシ
リルエーテル形成基、Ｎ-フェニルカルバメートおよび
Ｎ-イミダゾイルカルバメートなどのカルバメートであ
るが、より好ましいものはベンゾイル、モノ置換ベンゾ
イルおよびジ置換ベンゾイル、アセチル、ピバルアミ
ド、トリフェニルメチルエーテル、およびシリルエーテ
ル形成基、特にｔ-ブチルジメチルシリルであり、最も
好ましいものはベンゾイルである。
【００１６】もう１つの側面では、本発明は、嵩高いア
リールスルホネート化試薬とスルホネート化触媒を用い
て式Ｉで表されるアルファ-アノマーに富むリボフラノ
シル誘導体を製造する立体選択的方法である。ハロゲン
化置換アリールスルホニルまたは置換アリールスルホニ
ル無水物を使用する場合、４-ジメチルアミノピリジン
(ＤＭＡＰ)、４-ピロリジノピリジンまたはそれらの混
合物などの触媒をスルホネート化試薬と組み合わせて使
用しなければならない。スルホネート化触媒を酸補集剤
として単独で用いることができるし、あるいはトリエチ
ルアミンなどのアミン塩基と組み合わせて使用すること
もできる。好適なスルホネート化触媒は例えば４-ジメ
チルアミノピリジンおよび４-ピロリジノピリジンであ
る。好ましいハロゲン化アリールスルホニルはハロゲン
化ニトロベンゼンスルホニル、ハロゲン化ジニトロベン
ゼンスルホニル、ハロゲン化ブロモベンゼンスルホニル
およびハロゲン化ジブロモベンゼンスルホニルからなる
群から選択される。
リールスルホネート化試薬とスルホネート化触媒を用い
て式Ｉで表されるアルファ-アノマーに富むリボフラノ
シル誘導体を製造する立体選択的方法である。ハロゲン
化置換アリールスルホニルまたは置換アリールスルホニ
ル無水物を使用する場合、４-ジメチルアミノピリジン
(ＤＭＡＰ)、４-ピロリジノピリジンまたはそれらの混
合物などの触媒をスルホネート化試薬と組み合わせて使
用しなければならない。スルホネート化触媒を酸補集剤
として単独で用いることができるし、あるいはトリエチ
ルアミンなどのアミン塩基と組み合わせて使用すること
もできる。好適なスルホネート化触媒は例えば４-ジメ
チルアミノピリジンおよび４-ピロリジノピリジンであ
る。好ましいハロゲン化アリールスルホニルはハロゲン
化ニトロベンゼンスルホニル、ハロゲン化ジニトロベン
ゼンスルホニル、ハロゲン化ブロモベンゼンスルホニル
およびハロゲン化ジブロモベンゼンスルホニルからなる
群から選択される。
【００１７】本方法は好ましくは不活性雰囲気下周囲条
件で行われ、実質上約３０分ないし約２４時間で完結す
る。
件で行われ、実質上約３０分ないし約２４時間で完結す
る。
【００１８】本方法の進行は高圧液体クロマトグラフィ
ー(ＨＰＬＣ)またはＮＭＲ分光法を用いて追跡すること
ができる。
ー(ＨＰＬＣ)またはＮＭＲ分光法を用いて追跡すること
ができる。
【００１９】以下の実施例は本発明の特定の側面を例示
するものであって、本発明の範囲の限定を意図するもの
ではなく、またそのように見なすべきでもない。
するものであって、本発明の範囲の限定を意図するもの
ではなく、またそのように見なすべきでもない。
【００２０】実施例１：アルファ-アノマーに富む２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネートの製造 ＣＤ2Ｃｌ2(０.５ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフル
オロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾエート(４０ｍ
ｇ)の溶液にトリエチルアミン(０.０２５ｍｌ)を加え
た。室温で３０分間撹拌した後、全混合物を−７８℃に
冷却し、次いで塩化メタンスルホニル(０.０１ｍｌ)を
加えた。反応温度を３０分間−７８℃と−８０℃の間に
維持した後、室温に温めた。ＨＰＬＣ分析は反応が完結
したことを示した。19Ｆ ＮＭＲ分析で決定した標記化
合物のアノマー比はアルファ対ベータが４：１であっ
た。
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネートの製造 ＣＤ2Ｃｌ2(０.５ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフル
オロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾエート(４０ｍ
ｇ)の溶液にトリエチルアミン(０.０２５ｍｌ)を加え
た。室温で３０分間撹拌した後、全混合物を−７８℃に
冷却し、次いで塩化メタンスルホニル(０.０１ｍｌ)を
加えた。反応温度を３０分間−７８℃と−８０℃の間に
維持した後、室温に温めた。ＨＰＬＣ分析は反応が完結
したことを示した。19Ｆ ＮＭＲ分析で決定した標記化
合物のアノマー比はアルファ対ベータが４：１であっ
た。
【００２１】実施例２：アルファ-アノマー２-デオキシ
-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベ
ンゾイル-１-メタンスルホネートの製造 ジクロロメタン(６００ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジ
フルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾエート(６
０ｇ，純度９５％)の溶液にトリエチルアミン(３１.５
ｍｌ，１.５等量)を加えた。室温で３０分間撹拌した
後、その混合物を−７８℃に冷却した。５分後、ジクロ
ロメタン(１４０ｍｌ)中の塩化メタンスルホニル(１４
ｍｌ，１.２等量)をその混合物に加えた。窒素下で反応
温度を−７８℃と−８０℃の間に１時間維持した。ＨＰ
ＬＣ分析は反応が完結したことを示した。ＨＰＬＣ分析
によって決定した標記化合物のアノマー比は３.５３：
１(アルファ対ベータ)であった。
-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベ
ンゾイル-１-メタンスルホネートの製造 ジクロロメタン(６００ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジ
フルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾエート(６
０ｇ，純度９５％)の溶液にトリエチルアミン(３１.５
ｍｌ，１.５等量)を加えた。室温で３０分間撹拌した
後、その混合物を−７８℃に冷却した。５分後、ジクロ
ロメタン(１４０ｍｌ)中の塩化メタンスルホニル(１４
ｍｌ，１.２等量)をその混合物に加えた。窒素下で反応
温度を−７８℃と−８０℃の間に１時間維持した。ＨＰ
ＬＣ分析は反応が完結したことを示した。ＨＰＬＣ分析
によって決定した標記化合物のアノマー比は３.５３：
１(アルファ対ベータ)であった。
【００２２】標記化合物を単離するために、反応混合物
を水、１Ｎ ＨＣｌ溶液および５％重炭酸ナトリウム溶
液(各３００ｍｌ)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。標記生成物(３１.５ｇ)が
４６％の収率で得られた。融点８８〜８９℃。［α］
D(ｃ １.０１，ＣＨＣｌ3) ＋８４.２°。［α］365nm
＋３０２.０°。元素分析(Ｃ20Ｈ18Ｏ8ＳＦ2)(計算
値)：Ｃ ５２.６３；Ｈ ３.９８；Ｆ ８.３３；Ｓ
７.０２(４５６.４)，(実測値)：Ｃ ５２.９２；Ｈ３.
８２；Ｆ ８.３３；Ｓ ７.３０；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ3)：δ＝３.１７(ＣＨ3)，４.６６および４.７６(Ｃ-
５Ｈ)，４.８４(Ｃ-４Ｈ)，５.５７(Ｃ-３Ｈ)，６.１３
(Ｃ-１Ｈ)。13Ｃ ＮＭＲ：δ＝４０.２２(ＣＨ3)，６
２.５１(Ｃ-５Ｈ)．７１.０３(Ｃ-３Ｈ；ＪC,F＝１８.
３，３８.５Ｈｚ)，８２.７５(Ｃ-４Ｈ)，９９.５９(Ｃ
-１Ｈ；ＪC,F＝２５.５，４８.３Ｈｚ)，１２２.２４
(Ｃ-２Ｈ；ＪC,F＝２５９，２８６Ｈｚ)。
を水、１Ｎ ＨＣｌ溶液および５％重炭酸ナトリウム溶
液(各３００ｍｌ)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。標記生成物(３１.５ｇ)が
４６％の収率で得られた。融点８８〜８９℃。［α］
D(ｃ １.０１，ＣＨＣｌ3) ＋８４.２°。［α］365nm
＋３０２.０°。元素分析(Ｃ20Ｈ18Ｏ8ＳＦ2)(計算
値)：Ｃ ５２.６３；Ｈ ３.９８；Ｆ ８.３３；Ｓ
７.０２(４５６.４)，(実測値)：Ｃ ５２.９２；Ｈ３.
８２；Ｆ ８.３３；Ｓ ７.３０；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ3)：δ＝３.１７(ＣＨ3)，４.６６および４.７６(Ｃ-
５Ｈ)，４.８４(Ｃ-４Ｈ)，５.５７(Ｃ-３Ｈ)，６.１３
(Ｃ-１Ｈ)。13Ｃ ＮＭＲ：δ＝４０.２２(ＣＨ3)，６
２.５１(Ｃ-５Ｈ)．７１.０３(Ｃ-３Ｈ；ＪC,F＝１８.
３，３８.５Ｈｚ)，８２.７５(Ｃ-４Ｈ)，９９.５９(Ｃ
-１Ｈ；ＪC,F＝２５.５，４８.３Ｈｚ)，１２２.２４
(Ｃ-２Ｈ；ＪC,F＝２５９，２８６Ｈｚ)。
【００２３】実施例３：アルファ-アノマー２-デオキシ
-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベ
ンゾイル-１-メタンスルホネートの製造 ジクロロメタン(１３１５ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-
ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾエート
(１７２ｇ．純度９５％)の溶液にトリエチルアミン(６
９.１ｇ，１.５等量)を加えた。室温で３０分間撹拌し
た後、その混合物を−７８℃に冷却した。ジクロロメタ
ン(５０４ｍｌ)中の塩化メタンスルホニル(６３.０ｇ、
１.２等量)の別個の溶液を−２０℃に冷却し、窒素下で
反応混合物の温度を−７８℃と−８５℃の間に維持する
ように３ないし５分間かけて加えた。その反応混合物を
５０分間撹拌した後、ゆっくりと０℃に温めた。ＨＰＬ
Ｃ分析は反応が完結したことを示した。ＨＰＬＣ分析に
よって決定した標記生成物のアノマー比は３.７６：１
(アルファ対ベータ)であった。
-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベ
ンゾイル-１-メタンスルホネートの製造 ジクロロメタン(１３１５ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-
ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾエート
(１７２ｇ．純度９５％)の溶液にトリエチルアミン(６
９.１ｇ，１.５等量)を加えた。室温で３０分間撹拌し
た後、その混合物を−７８℃に冷却した。ジクロロメタ
ン(５０４ｍｌ)中の塩化メタンスルホニル(６３.０ｇ、
１.２等量)の別個の溶液を−２０℃に冷却し、窒素下で
反応混合物の温度を−７８℃と−８５℃の間に維持する
ように３ないし５分間かけて加えた。その反応混合物を
５０分間撹拌した後、ゆっくりと０℃に温めた。ＨＰＬ
Ｃ分析は反応が完結したことを示した。ＨＰＬＣ分析に
よって決定した標記生成物のアノマー比は３.７６：１
(アルファ対ベータ)であった。
【００２４】標記生成物を単離するために、反応混合物
を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液およ
び水(６００ｍｌ)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥した。有機層を分離し、減圧下で乾燥して標記生成
物１５２ｇを得た。
を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液およ
び水(６００ｍｌ)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥した。有機層を分離し、減圧下で乾燥して標記生成
物１５２ｇを得た。
【００２５】実施例４：アルファ-アノマーに富む２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-ニトロベンゼン)スルホネート
の製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート(１００ｍｇ)、ジクロロメタン(１ｍ
ｌ)の溶液に窒素下で４-ジメチルアミノピリジン(４８
ｍｇ，１.５等量)を加えた。室温で３０分間撹拌した
後、その混合物を−７８℃に冷却し、次いで１５分間撹
拌し、ジクロロメタン(１ｍｌ)中の塩化ｐ-ニトロベン
ゼンスルホニル(７８ｍｇ，０.３１７ｍＭ，１.２等量)
の溶液で処理した。
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-ニトロベンゼン)スルホネート
の製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート(１００ｍｇ)、ジクロロメタン(１ｍ
ｌ)の溶液に窒素下で４-ジメチルアミノピリジン(４８
ｍｇ，１.５等量)を加えた。室温で３０分間撹拌した
後、その混合物を−７８℃に冷却し、次いで１５分間撹
拌し、ジクロロメタン(１ｍｌ)中の塩化ｐ-ニトロベン
ゼンスルホニル(７８ｍｇ，０.３１７ｍＭ，１.２等量)
の溶液で処理した。
【００２６】標記化合物を単離するために、反応混合物
を１Ｎ ＨＣｌ水溶液に加えた。有機層を分離し、５％
重炭酸ナトリウム溶液および水(１ｍｌ)で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して濃厚な油状物
を得た。この油状物の19ＦＮＭＲ分析は標記化合物のア
ノマー比が１.５７：１(アルファ対ベータ)であること
を示した。
を１Ｎ ＨＣｌ水溶液に加えた。有機層を分離し、５％
重炭酸ナトリウム溶液および水(１ｍｌ)で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して濃厚な油状物
を得た。この油状物の19ＦＮＭＲ分析は標記化合物のア
ノマー比が１.５７：１(アルファ対ベータ)であること
を示した。
【００２７】実施例５：アルファ-アノマーに富む２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
ベンゾイル-１-(２,４-ジニトロベンゼン)スルホネート
の製造 ジクロロメタン(１ｍｌ)中窒素下の２-デオキシ-２,２-
ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾエート
(１００ｍｇ)の溶液に４-ジメチルアミノピリジン(４８
ｍｇ，１.５等量)を加えた。室温で３０分間撹拌した
後、その混合物を−７８℃に冷却し、１５分間撹拌した
後、ジクロロメタン(１ｍｌ)中の塩化２,４-ジニトロベ
ンゼンスルホニル(７４.５ｍｇ，１.２等量)の溶液で処
理した。２,４-ジニトロベンゼンスルホネートを２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
-Ｏ-ベンゾイルブロミドに変換することにより、標記化
合物の生成を立証した。塩化２,４-ジニトロベンゼンス
ルホニルを加えた直後に−７８℃で反応混合物に臭化テ
トラブチルアンモニウムを加えることによりこれを行っ
た。19Ｆ ＮＭＲ分析により、ブロモアノマーのベータ
に対するアルファの比率が１：２.２であることが明ら
かになった。ブロモ化はＳN２置換であるから、標記化
合物のアノマー比は２.２：１(アルファ対ベータ)と計
算される。
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
ベンゾイル-１-(２,４-ジニトロベンゼン)スルホネート
の製造 ジクロロメタン(１ｍｌ)中窒素下の２-デオキシ-２,２-
ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾエート
(１００ｍｇ)の溶液に４-ジメチルアミノピリジン(４８
ｍｇ，１.５等量)を加えた。室温で３０分間撹拌した
後、その混合物を−７８℃に冷却し、１５分間撹拌した
後、ジクロロメタン(１ｍｌ)中の塩化２,４-ジニトロベ
ンゼンスルホニル(７４.５ｍｇ，１.２等量)の溶液で処
理した。２,４-ジニトロベンゼンスルホネートを２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
-Ｏ-ベンゾイルブロミドに変換することにより、標記化
合物の生成を立証した。塩化２,４-ジニトロベンゼンス
ルホニルを加えた直後に−７８℃で反応混合物に臭化テ
トラブチルアンモニウムを加えることによりこれを行っ
た。19Ｆ ＮＭＲ分析により、ブロモアノマーのベータ
に対するアルファの比率が１：２.２であることが明ら
かになった。ブロモ化はＳN２置換であるから、標記化
合物のアノマー比は２.２：１(アルファ対ベータ)と計
算される。
【００２８】次の表は、本方法に従って製造された式Ｉ
で表されるリボフラノシル誘導体のアノマー比に対する
温度とアミン塩基の効果を表す。
で表されるリボフラノシル誘導体のアノマー比に対する
温度とアミン塩基の効果を表す。
【表２】 スルホネート化試薬 塩基 温度 α：β比(Ｉ) 塩化ｐ-ニトロベンゼンスルホニル Ｅｔ3Ｎ −７８℃ １：７ 塩化ｐ-ニトロベンゼンスルホニル ＤＭＡＰ −７８℃ １：７ 塩化２,４-ジニトロベンゼンスルホニル Ｅｔ3Ｎ −７８℃ １：２ 塩化２,４-ジニトロベンゼンスルホニル ＤＭＡＰ −７８℃ ２：１ 塩化エタンスルホニル Ｅｔ3Ｎ ２３℃ １：１.５ 塩化エタンスルホニル Ｅｔ3Ｎ −７８℃ １.３：１ 塩化２-クロロ-１-エタンスルホニル Ｅｔ3Ｎ ２３℃ １：１塩化２-クロロ-１-エタンスルホニル Ｅｔ3Ｎ −７８℃ ２.７：１ 上記表中、式(Ｉ)のリボフラノシル誘導体は対応する２
-デオキシ-２,２-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾ
イル-１-アルキルまたはアリールスルホネートである。
-デオキシ-２,２-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾ
イル-１-アルキルまたはアリールスルホネートである。
【００２９】実施例６：アルファ-アノマー２-デオキシ
-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾ
イル-１-トリフルオロメタンスルホネートの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート１ｇにジクロロメタン１０ｍｌとト
リエチルアミン０.５４ｍｌを加えた。この溶液を２３
℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、ジクロロメタ
ン０.５０ｍｌ中のトリフルオロメタンスルホニル無水
物０.５７ｍｌと反応させてアルファ-アノマーに富む２
-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５
-ジベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネート中
間体を溶液中に形成させた。反応混合物の温度を−６５
℃未満に保つように注意した。アルファ-アノマーに富
む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-
３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネー
ト中間体の６５℃における19Ｆ 核磁気共鳴(ＮＭＲ)分
析より次のデータが得られた。19Ｆ ＮＭＲ(３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3)，δ−７７(ｓ，３Ｆ，ＣＦ3ＳＯ2-)，
−１１１(ｄ，Ｊ＝２５７Ｈｚ，１Ｆ，アルファ-アノマ
ー)，−１２２(ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ，１Ｆ，ベータ-ア
ノマー)，−１２４(ｄ，Ｊ＝２５７Ｈｚ，１Ｆ，アルフ
ァ-アノマー)，−１２６ｐｐｍ(ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ，
１Ｆ，ベータ-アノマー)。すべての19Ｆ ＮＭＲピーク
シフトは−１６２.９ｐｐｍの周波数に同定したヘキサ
フルオロベンゼンに対するものであることに注意するこ
と。この19ＦＮＭＲスペクトルはフッ素-プロトンカッ
プリングをも示したが、これらのカップリングの性質は
決定されなかった。
-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾ
イル-１-トリフルオロメタンスルホネートの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート１ｇにジクロロメタン１０ｍｌとト
リエチルアミン０.５４ｍｌを加えた。この溶液を２３
℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、ジクロロメタ
ン０.５０ｍｌ中のトリフルオロメタンスルホニル無水
物０.５７ｍｌと反応させてアルファ-アノマーに富む２
-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５
-ジベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネート中
間体を溶液中に形成させた。反応混合物の温度を−６５
℃未満に保つように注意した。アルファ-アノマーに富
む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-
３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネー
ト中間体の６５℃における19Ｆ 核磁気共鳴(ＮＭＲ)分
析より次のデータが得られた。19Ｆ ＮＭＲ(３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3)，δ−７７(ｓ，３Ｆ，ＣＦ3ＳＯ2-)，
−１１１(ｄ，Ｊ＝２５７Ｈｚ，１Ｆ，アルファ-アノマ
ー)，−１２２(ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ，１Ｆ，ベータ-ア
ノマー)，−１２４(ｄ，Ｊ＝２５７Ｈｚ，１Ｆ，アルフ
ァ-アノマー)，−１２６ｐｐｍ(ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ，
１Ｆ，ベータ-アノマー)。すべての19Ｆ ＮＭＲピーク
シフトは−１６２.９ｐｐｍの周波数に同定したヘキサ
フルオロベンゼンに対するものであることに注意するこ
と。この19ＦＮＭＲスペクトルはフッ素-プロトンカッ
プリングをも示したが、これらのカップリングの性質は
決定されなかった。
Claims (10)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｘはそれぞれヒドロキシ保護基から独立に選択
され、Ｙはアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホ
ニルオキシおよび置換アルキルスルホニルオキシまたは
置換アリールスルホニルオキシからなる群から選択され
る］で表されるアルファ-アノマーに富むリボフラノシ
ル誘導体を製造するための低温立体選択的製造法であっ
て、式： 【化２】 ［式中、Ｘは上記と同意義である］で表されるラクトー
ルを不活性溶媒中で塩基と接触させ、温度を調節し、ス
ルホネート化試薬を添加することからなる方法(ただ
し、スルホネート化試薬がアリールスルホニルオキシ基
を与える場合にはスルホネート化触媒が存在するものと
する)。 - 【請求項２】 溶媒が、トルエン、アセトン、ジクロロ
メタン、グライム、テトラヒドロフラン、１-ニトロプ
ロパン、２-ニトロプロパン、ジクロロフルオロメタ
ン、ニトロエタン、クロロホルム、フレオンおよびそれ
らの混合物からなる群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項３】 塩基が、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジエ
チルメチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ-ジメ
チルベンジルアミン、１,８-ジアザビシクロ［５.４.
０］ウンデカ-７-エン、１,５-ジアザビシクロ［４.３.
０］ノナ-５-エン、およびそれらの混合物からなる群か
ら選択されるアミンである請求項１または２の方法。 - 【請求項４】 アミン塩基の量が約１等量から約２等量
までである請求項１、２または３の方法。 - 【請求項５】 温度を約−４０℃から約−１２０℃まで
に調節する請求項１ないし４のいずれかの方法。 - 【請求項６】 スルホネート化試薬が、ハロゲン化アル
キルスルホニル、ハロゲン化置換アルキルスルホニル、
アルキルスルホニル無水物および置換アルキルスルホニ
ル無水物からなる群から選択される請求項１ないし５の
いずれかの方法。 - 【請求項７】 ハロゲン化アルキルスルホニルが塩化メ
タンスルホニル、塩化２-クロロエタンスルホニルおよ
び塩化エタンスルホニルからなる群から選択される請求
項６の方法。 - 【請求項８】 ハロゲン化置換アリールスルホニルおよ
び置換アリールスルホニル無水物からなる群から選択さ
れるスルホネート化試薬と、４-ジメチルアミノピリジ
ン、４-ピロリジノピリジンおよびそれらの混合物から
なる群から選択されるスルホネート化触媒を添加するこ
とからなる請求項１ないし７のいずれかの方法。 - 【請求項９】 ハロゲン化置換アリールスルホニルが、
塩化ニトロベンゼンスルホニル、塩化ジニトロベンゼン
スルホニル、塩化ブロモベンゼンスルホニルおよび塩化
ジブロモベンゼンスルホニルから選択され、スルホネー
ト化触媒がＮ,Ｎ-ジメチルアミノピリジンである請求項
８の方法。 - 【請求項１０】 式： 【化３】 ［式中、各Ｘはヒドロキシ保護基から独立に選択され、
Ｙはアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオ
キシ、置換アルキルスルホニルオキシおよび置換アリー
ルスルホニルオキシからなる群から選択される］で表さ
れるアルファ-アノマーに富むリボフラノシル誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US902301 | 1992-06-22 | ||
| US07/902,301 US5401861A (en) | 1992-06-22 | 1992-06-22 | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656866A true JPH0656866A (ja) | 1994-03-01 |
| JP3379994B2 JP3379994B2 (ja) | 2003-02-24 |
Family
ID=25415642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14916693A Expired - Fee Related JP3379994B2 (ja) | 1992-06-22 | 1993-06-21 | アルファ−アノマーに富む２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシルスルホネートの低温製造法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5401861A (ja) |
| EP (1) | EP0576229B1 (ja) |
| JP (1) | JP3379994B2 (ja) |
| KR (1) | KR100312389B1 (ja) |
| AT (1) | ATE161264T1 (ja) |
| BR (1) | BR9302428A (ja) |
| CA (1) | CA2098886C (ja) |
| DE (1) | DE69315752T2 (ja) |
| DK (1) | DK0576229T3 (ja) |
| ES (1) | ES2112389T3 (ja) |
| GR (1) | GR3026210T3 (ja) |
| HU (1) | HU216840B (ja) |
| IL (1) | IL106076A (ja) |
| MX (1) | MX9303710A (ja) |
| TW (1) | TW233299B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008542374A (ja) * | 2005-06-03 | 2008-11-27 | シノファーム タイワン，リミテッド | α−アノマーが濃厚な２−デオキシ−２，２−ジフロロ−Ｄ−リボフラノシルスルホネートの製造方法およびβヌクレオシドを製造するためのその使用 |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
| US5424416A (en) * | 1993-08-25 | 1995-06-13 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides |
| MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| CA2410579C (en) | 2000-05-26 | 2010-04-20 | Jean-Pierre Sommadossi | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
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