JP2022159769A - デオキシハロゲノグルコン酸誘導体及びその製造方法、並びに、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】新規な化合物であるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体、及びデオキシハロゲノグルコン酸誘導体及びその製造方法を提供する。【解決手段】式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体、及びそのスルホニルオキシをハロゲン置換したデオキシハロゲノグルコン酸誘導体である。JPEG2022159769000044.jpg5897［Ｒ１は、炭素数１～６のアルキル基等；Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル基；Ｒ３は、炭素数１～１２のアルキル基等である。］【選択図】なし
Description
本発明は、新規な化合物であるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体及びその製造方法、並びに、デオキシハロゲノグルコン酸誘導体の中間体として有用な、新規な化合物であるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体及びその製造方法に関する。
下記式（３Ａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（以下、「ＡＨＭ」とも称する。）は、例えば、糖尿病に代表される慢性疾患の治療に用いられるＳＧＬＴ２阻害薬等の種々の医薬品の合成原料として用いられる有用な化合物である（非特許文献１）。
非特許文献１には、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有する無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）中に下記式（１）で表されるＤ－グルコノ－１，５－ラクトン（以下、「ＧＬＣ」とも称する。）を混合して、下記式（２Ａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトン（以下、「ＡＬＣ」とも称する。）を得た後、該ＡＬＣを、ｐ－トルエンスルホン酸存在下でメタノールと反応させてＡＨＭを得る方法が記載されている。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５８ （２００２） ６９０７－６９１１
本発明の目的は、新規な化合物であるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体及びその製造方法、並びに、新規な化合物であるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体及びその製造方法を提供することにある。
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、塩基存在下、後述する式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体をスルホニル化及び臭素化することにより、後述する式（５）で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体を高収率で製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の一実施の形態に係るデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体は、下記式（４）で表される化合物である。
前記式（４）において、Ｒ１は、炭素数１～６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基であり、Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル基であり、Ｒ３は、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数１～１２のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基である。
本発明の他の実施の形態に係るデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の製造方法は、塩基存在下、下記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体と下記式（６）で表されるスルホニル化剤とを接触させて、前記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体を製造することを含む。
前記式（３）において、Ｒ１及びＲ２は、前記式（４）で表されるものと同義である。
前記式（６）において、Ｒ３は、前記式（４）で表されるものと同義であり、Ｘ’は、ハロゲン原子である。
前記塩基は、アルキルアミン系の塩基、及び環状アミン系の塩基からなる群から選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。また、前記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体１モルに対して、前記塩基を０．００１モル以上５．０モル以下使用することが好ましい。
前記式（６）で表されるスルホニル化剤は、アルキルスルホニルクロリド、ハロアルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド及びハロアリールスルホニルクロリドからなる群から選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。また、前記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体１モルに対して、前記式（６）で表されるスルホニル化剤を１．０モル以上５．０モル以下使用することが好ましい。
前記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体と前記式（６）で表されるスルホニル化剤との接触は、塩化メチレン、酢酸エチル及びアセトニトリルからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒を含む第１の反応溶媒中で実施することが好ましい。
本発明の他の実施の形態に係るデオキシハロゲノグルコン酸誘導体は、下記式（５）で表される化合物である。
前記式（５）において、Ｒ１は、炭素数１～６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基であり、Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル基であり、Ｘは、ハロゲン原子である。
本発明の他の実施の形態に係るデオキシハロゲノグルコン酸誘導体の製造方法は、下記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体とハロゲン化剤とを接触させて、下記式（５’）で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体を製造することを含む。
前記式（４）において、Ｒ１は、炭素数１～６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基であり、Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル基であり、Ｒ３は、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数１～１２のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基である。
前記式（５’）において、Ｒ１及びＲ２は、前記式（４）で表されるものと同義であり、Ｘ’’は、前記ハロゲン化剤由来のハロゲン原子である。
前記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体１モルに対して、前記ハロゲン化剤を１．０モル以上５．０モル以下使用することが好ましい。
前記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体と前記ハロゲン化剤との接触は、非プロトン性極性溶媒を含む第２の反応溶媒中で実施することが好ましい。
本発明の他の実施の形態に係るデオキシハロゲノグルコン酸誘導体の製造方法は、上述したデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘体の製造方法により前記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体を製造した後、得られた該式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体とハロゲン化剤とを接触させて、下記式（５’）に示すデオキシハロゲノグルコン酸誘導体を製造することを含む。
前記式（５’）において、Ｒ１及びＲ２は、前記式（４）で表されるものと同義であり、Ｘ’’は、前記ハロゲン化剤由来のハロゲン原子である。
本発明に係る実施形態によると、新規な化合物であるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体及びその製造方法、並びに、新規な化合物であるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体及びその製造方法が提供される。
以下、本発明に係る一実施の形態について詳細に説明する。
アザグルコース誘導体やチオグリコース誘導体等の出発原料として、下記式（５Ａ－２）で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体（（５Ｓ）－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－ブロモ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル、以下、「ＡＢＭ」とも称する。）が有効な化合物と考えられている。
アザグルコース誘導体やチオグリコース誘導体等の出発原料として、下記式（５Ａ－２）で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体（（５Ｓ）－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－ブロモ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル、以下、「ＡＢＭ」とも称する。）が有効な化合物と考えられている。
ＡＢＭの製造方法として、下記式（３’）で表されるグルコン酸誘導体から直接的に合成する方法が検討されている。
上記式（３’）において、Ｒ５～Ｒ１０は、アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアリール基であり、それぞれ同一の基であってもよく、異なる基であってもよい。
しかしながら、上記式（３’）で表されるグルコン酸誘導体への位置選択的、かつ立体選択的な臭素基の導入が困難であり、これまでに該グルコン酸誘導体から直接的にＡＢＭを合成する方法は実現されていなかった。
本発明の一実施の形態に係るデオキシハロゲノグルコン酸誘導体の製造方法は、下記反応式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体から、下記式（４）で表される新規な化合物であるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体を製造中間体として経由し、下記式（５）で表される新規な化合物であるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体を製造することを含む。
以下、式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体及びその製造方法、並びに、式（５）で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体及びその製造方法についてそれぞれ順に詳細を説明する。
［デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体］
本発明の一実施の形態に係るデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体は、下記式（４）で表される化合物（テトラアシルデオキシスルホニルオキシグルコン酸エステル系化合物）である。このデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体は、例えば、糖尿病に代表される慢性疾患の治療に用いられるＳＧＬＴ２阻害薬等の種々の医薬品の合成原料として用いることができる。
本発明の一実施の形態に係るデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体は、下記式（４）で表される化合物（テトラアシルデオキシスルホニルオキシグルコン酸エステル系化合物）である。このデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体は、例えば、糖尿病に代表される慢性疾患の治療に用いられるＳＧＬＴ２阻害薬等の種々の医薬品の合成原料として用いることができる。
式（４）において、Ｒ１は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基である。Ｒ２は、アルキル基である。Ｒ３は、アルキル基、ハロアルキル基、アラルキル基、又はアリール基である。Ｒ１は、それぞれ同一の基であってもよく、異なる基であってもよい。中でも、Ｒ１は、それぞれ同一の基であることが好ましい。
Ｒ１は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、又は炭素数６～２０のアリール基である。前記アラルキル基又は前記アリール基は、それぞれ置換基を有してもよい。この置換基としては、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選ばれるハロゲン基、又はニトロ基が挙げられる。該置換基は、好ましくは、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、ハロゲン基、又はニトロ基である。該置換基は、より好ましくは、メチル基、メトキシ基、ハロゲン基、又はニトロ基である。
Ｒ１は、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル基、炭素数６～８のアリール基であり、中でも、メチル基、フェニル基が好適である。なお、Ｒ１がメチル基のとき、アシル基（－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１）は、アセチル基（Ａｃ）であり、Ｒ１がフェニル基のとき、アシル基（－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１）は、ベンゾイル基（Ｂｚ）である。
Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル基であり、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル基であり、中でもメチル基が好適である。
Ｒ３は、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数１～１２のハロアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、又は炭素数６～２０のアリール基である。前記アラルキル基又は前記アリール基は、それぞれ置換基を有してもよい。この置換基としては、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選ばれるハロゲン基、又はニトロ基が挙げられる。該置換基は、好ましくは、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、ハロゲン基、又はニトロ基である。該置換基は、より好ましくは、メチル基、メトキシ基、ハロゲン基、又はニトロ基であり、中でも、メチル基、ハロゲン基が特に好ましい。また、ハロゲン基は、反応性を考慮すると、塩素原子が好適である。また、Ｒ３は、より好ましくは、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～８のアリール基であり、具体的には、メチル基、ハロメチル基（特にクロロメチル基）、フェニル基、トリル基（特にｐ－トリル基）、トリクロロフェニル基（特に２，４，６－トリクロロフェニル基及び２，４，５－トリクロロフェニル基）が好適である。
［デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の製造方法］
前記のデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体は、塩基存在下、上記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体と上記式（６）で表されるスルホニル化剤とを接触させることにより得られる。すなわち、本発明の一実施の形態に係るデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の製造方法は、塩基存在下、上記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体と上記式（６）で表されるスルホニル化剤とを接触させて、上記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体を製造することを含む。
前記のデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体は、塩基存在下、上記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体と上記式（６）で表されるスルホニル化剤とを接触させることにより得られる。すなわち、本発明の一実施の形態に係るデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の製造方法は、塩基存在下、上記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体と上記式（６）で表されるスルホニル化剤とを接触させて、上記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体を製造することを含む。
＜テトラアシルグルコン酸誘導体＞
テトラアシルグルコン酸誘導体は、本製造方法の一目的物であるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の製造方法における一基質である。テトラアシルグルコン酸誘導体は、下記式（３）で表される化合物（テトラアシルグルコン酸エステル系化合物）である。
テトラアシルグルコン酸誘導体は、本製造方法の一目的物であるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の製造方法における一基質である。テトラアシルグルコン酸誘導体は、下記式（３）で表される化合物（テトラアシルグルコン酸エステル系化合物）である。
式（３）において、Ｒ１およびＲ２は、前記式（４）のものと同義である。
（好適なテトラアシルグルコン酸誘導体）
上記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体としては、その有用性を考慮すると、Ｒ１がメチル基であるテトラアセチルグルコン酸エステル誘導体、Ｒ１がフェニル基であるテトラベンゾイルグルコン酸エステル誘導体が好ましい。中でも、下記式（３Ａ）又は（３Ｂ）で表される化合物をより好ましいものとして挙げることができる。
上記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体としては、その有用性を考慮すると、Ｒ１がメチル基であるテトラアセチルグルコン酸エステル誘導体、Ｒ１がフェニル基であるテトラベンゾイルグルコン酸エステル誘導体が好ましい。中でも、下記式（３Ａ）又は（３Ｂ）で表される化合物をより好ましいものとして挙げることができる。
式（３Ａ）で表される化合物（２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル）は、上記式（３）においてＲ１及びＲ２がともにメチル基である化合物である。式（３Ｂ）で表される化合物（２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル）は、上記式（３）においてＲ１がフェニル基であり、Ｒ２がメチル基である化合物である。なお、式（３Ａ）及び（３Ｂ）中の「Ｍｅ」は、メチル基を表す。また、中でも、操作性が良い点で、式（３Ｂ）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体が特に好ましい。
＜スルホニル化剤＞
スルホニル化剤は、テトラアシルグルコン酸誘導体の水酸基に作用して、スルホニル基（－（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）－）を結合する（すなわち、スルホニル化する）反応剤である。スルホニル化剤は、下記式（６）で表される化合物である。
スルホニル化剤は、テトラアシルグルコン酸誘導体の水酸基に作用して、スルホニル基（－（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）－）を結合する（すなわち、スルホニル化する）反応剤である。スルホニル化剤は、下記式（６）で表される化合物である。
前記式（６）において、Ｒ３は、前記式（４）のものと同義である。
Ｘ’は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、中でも、塩素原子が特に好ましい。
すなわち、式（６）で表されるスルホニル化剤としては、好ましくは、以下の化合物が挙げられる。
メタンスルホニルクロリド（「メシルクロリド」とも称する。式（６）においてＲ３がメチル基であり、Ｘ’が塩素原子である化合物。）等のアルキルスルホニルクロリド；
クロロメタンスルホニルクロリド（「クロロメシルクロリド」とも称する。式（６）において、Ｒ３がクロロメチル基であり、Ｘが塩素原子である化合物。）等のハロアルキルスルホニルクロリド；
ベンゼンスルホニルクロリド（式（６）においてＲ３がフェニル基であり、Ｘ’が塩素原子である化合物。）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（式（６）において、Ｒ３がｐ－トリル基であり、Ｘ’が塩素原子である化合物。）等のアリールスルホニルクロリド；
２，４，６－トリクロロベンゼンスルホニルクロリド（「２，４，６－トリクロロベンゼンスルホン酸クロリド」とも称する。式（６）において、Ｒ３が２，４，６－トリクロロフェニル基であり、Ｘ’が塩素原子である化合物。）、２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニルクロリド（「２，４，５－トリクロロベンゼンスルホン酸クロリド」とも称する。式（６）において、Ｒ３が２，４，５－トリクロロフェニル基であり、Ｘ’が塩素原子である化合物。）等のハロアリールスルホニルクロリド等が挙げられる。以下、表１に、上述した好ましいスルホニル化剤をまとめる。
メタンスルホニルクロリド（「メシルクロリド」とも称する。式（６）においてＲ３がメチル基であり、Ｘ’が塩素原子である化合物。）等のアルキルスルホニルクロリド；
クロロメタンスルホニルクロリド（「クロロメシルクロリド」とも称する。式（６）において、Ｒ３がクロロメチル基であり、Ｘが塩素原子である化合物。）等のハロアルキルスルホニルクロリド；
ベンゼンスルホニルクロリド（式（６）においてＲ３がフェニル基であり、Ｘ’が塩素原子である化合物。）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（式（６）において、Ｒ３がｐ－トリル基であり、Ｘ’が塩素原子である化合物。）等のアリールスルホニルクロリド；
２，４，６－トリクロロベンゼンスルホニルクロリド（「２，４，６－トリクロロベンゼンスルホン酸クロリド」とも称する。式（６）において、Ｒ３が２，４，６－トリクロロフェニル基であり、Ｘ’が塩素原子である化合物。）、２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニルクロリド（「２，４，５－トリクロロベンゼンスルホン酸クロリド」とも称する。式（６）において、Ｒ３が２，４，５－トリクロロフェニル基であり、Ｘ’が塩素原子である化合物。）等のハロアリールスルホニルクロリド等が挙げられる。以下、表１に、上述した好ましいスルホニル化剤をまとめる。
スルホニル化剤としては、より好ましくは、メタンスルホニルクロリド、２，４，６－トリクロロベンゼンスルホニルクロリド、又は２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニルクロリドである。メタンスルホニルクロリドは、目的物であるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の収率を高め、また結晶性を向上させる点でより好ましい。２，４，６－トリクロロベンゼンスルホニルクロリド及び２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニルクロリドは、目的物の収率向上、結晶性の向上に加え、生成物の高い脱離能に起因する臭素化に対する反応性向上の点でより好ましい。
スルホニル化剤の使用量は、特に限定されるものではないが、上記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体１モルに対して、スルホニル化剤を１．０モル以上５．０モル以下使用すればよく、好ましくは、スルホニル化剤を１．０モル以上３．０モル以下使用する。
なお、前記のスルホニル化剤は、１種類のみを使用してもよく、複数の種類のスルホニル化剤を混合して使用してもよい。複数のスルホニル化剤を混合して使用する場合は、使用する複数のスルホニル化剤の合計量が前記の範囲を満足すればよい。
＜塩基＞
テトラアシルグルコン酸誘導体とスルホニル化剤とは、塩基存在下で接触させる。塩基は、スルホニル化剤がアシル基に作用してアシル基を外してしまう脱アシル反応を抑制するため、求核性が低く塩基性が高いものが好適である。塩基は、有機塩基が好ましく、中でも、アルキルアミン系の塩基、環状アミン系の塩基、又は芳香族アミン系の塩基等から選択すればよい。
テトラアシルグルコン酸誘導体とスルホニル化剤とは、塩基存在下で接触させる。塩基は、スルホニル化剤がアシル基に作用してアシル基を外してしまう脱アシル反応を抑制するため、求核性が低く塩基性が高いものが好適である。塩基は、有機塩基が好ましく、中でも、アルキルアミン系の塩基、環状アミン系の塩基、又は芳香族アミン系の塩基等から選択すればよい。
アルキルアミン系の塩基は、好ましくは、炭素数１～５のアルキルアミン化合物であり、より好ましくは、トリエチルアミンである。環状アミン系の塩基は、環状構造中に窒素原子を含む化合物である。前記環状構造中に窒素原子を含む化合物としては、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール等が挙げられる。また、芳香族アミン系の塩基としては、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリンが挙げられる。塩基は、上述の点で、Ｎ－メチルイミダゾールが好適である。
なお、塩基は、後述する第１の反応溶媒としても機能し得るものであってもよい。上述の塩基のうち、例えば、ピリジンは、塩基としての機能に加えて、第１の反応溶媒としても機能し得る。
塩基の使用量は、特に限定されるものではないが、上記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体１モルに対して、塩基を０．００１モル以上５．０モル以下使用すればよく、好ましくは、塩基を０．０５モル以上３．０モル以下使用する。
なお、前記の塩基は、１種類のみを使用してもよく、複数の種類の塩基を混合して使用してもよい。複数の塩基を混合して使用する場合は、使用する複数の塩基の合計量が前記の範囲を満足すればよい。
＜デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の製造法＞
上述したように、本実施の形態に係る製造方法では、塩基存在下、テトラアシルグルコン酸誘導体とスルホニル化剤とを接触させて、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体を得る。塩基存在下、テトラアシルグルコン酸誘導体とスルホニル化剤とを接触させる際は、これらを均一に反応させるために第１の反応溶媒中で実施することが好ましい。
上述したように、本実施の形態に係る製造方法では、塩基存在下、テトラアシルグルコン酸誘導体とスルホニル化剤とを接触させて、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体を得る。塩基存在下、テトラアシルグルコン酸誘導体とスルホニル化剤とを接触させる際は、これらを均一に反応させるために第１の反応溶媒中で実施することが好ましい。
（第１の反応溶媒）
第１の反応溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－メチルＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルセロソルブ等のエ－テル類；アセトン等のケトン類；ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等のアミド類等の有機溶媒や水を挙げることができる。これら溶媒は、単独で、又はこれらの混合溶媒として用いることができる。
第１の反応溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－メチルＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルセロソルブ等のエ－テル類；アセトン等のケトン類；ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等のアミド類等の有機溶媒や水を挙げることができる。これら溶媒は、単独で、又はこれらの混合溶媒として用いることができる。
第１の反応溶媒は、好ましくは、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒である。
第１の反応溶媒の使用量は、特に限定されるものではないが、上記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体１ｇに対して、第１の反応溶媒を１ｍＬ以上５０ｍＬ以下使用すればよく、好ましくは、第１の反応溶媒を２ｍＬ以上３０ｍＬ以下使用する。なお、第１の反応溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すればよい。
（各成分を接触させる（混合する）方法）
各成分を接触させる方法は、特に制限されるものではない。例えば、攪拌機構を備えた反応容器内に、各成分を投入して混合してよい。各成分を混合することにより、塩基存在下、テトラアシルグルコン酸誘導体とスルホニル化剤とを接触させることができる。各成分を反応容器内に投入する手順は、特に制限されるものではない。
各成分を接触させる方法は、特に制限されるものではない。例えば、攪拌機構を備えた反応容器内に、各成分を投入して混合してよい。各成分を混合することにより、塩基存在下、テトラアシルグルコン酸誘導体とスルホニル化剤とを接触させることができる。各成分を反応容器内に投入する手順は、特に制限されるものではない。
例えば、第１の反応溶媒中にテトラアシルグルコン酸誘導体を溶解させ、この溶解液と塩基と混合した後、これらの混合物とスルホニル化剤とを混合してもよい。この場合、溶解液と塩基との混合物にスルホニル化剤を滴下することにより、該混合物とスルホニル化剤とを混合してもよい。このとき、スルホニル化剤は、例えば、０．１時間以上１．０時間以内の時間をかけて滴下してもよい。スルホニル化剤を滴下するときの該混合物の温度は、０℃以上１５℃以下としてよい。
また、例えば、第１の反応溶媒中にテトラアシルグルコン酸誘導体を溶解させた溶解液とスルホニル化剤と混合した後、これらの混合物と塩基とを混合してもよい。この場合、溶解液とスルホニル化剤との混合物に塩基を滴下することにより、該混合物と塩基とを混合してもよい。このとき、塩基は、例えば、０．５分から３分以下の時間をかけて前記の混合物に滴下してよい。
なお、スルホニル化剤は、例えば、０．５分以上３分以下の時間をかけて前記の溶解液に加えてもよい。また、スルホニル化剤を加えるときの溶解液の温度は、例えば、０℃以上１５℃以下としてよい。スルホニル化剤を比較的短い時間で加えることにより、テトラアシルグルコン酸誘導体とスルホニル化剤との反応による急激な発熱を抑制することができる。
また、スルホニル化剤は、基質の消費量を見ながら段階的に加えてよい。また、スルホニル化剤と塩基とをともに、テトラアシルグルコン酸誘導体を溶解させた溶解液に加えてもよい。
上記の反応は、塩基存在下、テトラアシルグルコン酸誘導体とスルホニル化剤とを混合（接触）させることにより実施できる。このとき、これらの各成分を攪拌混合する際の反応温度は、例えば、－１０℃以上５０℃以下であればよく、好ましくは、０℃以上４０℃以下である。
反応時間は、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体への転化率を確認し、反応が完結する時間に適宜決定すればよい。反応時間は、例えば、０．５時間以上１０時間以下であればよく、好ましくは、１時間以上６時間以下とすることもできる。
反応終了後は、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体を精製することが好ましい。精製は、例えば、以下の方法で行うことができる。すなわち、反応液に水や有機溶媒を加えて希釈及び抽出を行い、有機層を分離し、分離された有機層を洗浄し、乾燥、濃縮等の処理を行う。この有機溶媒としては、クロロホルム、酢酸エチル等を用いてよい。有機層の洗浄には、例えば、水、食塩水等を用いてよい。このとき、ｐＨを調整するために、酸（塩酸等）やアルカリを適宜加えてよい。有機層の乾燥には、例えば、硫酸マグネシウムを用いてよい。濃縮は、減圧処理により行ってよい。
反応液を濃縮することにより残渣が得られる。目的物が結晶化しやすいものである場合、残渣に酢酸エチル等を加えて結晶化し、濾過することにより目的物を精製してよい。また、目的物が結晶化しにくいものである場合、シリカゲルカラムを用いて目的物を精製してよい。
＜デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体＞
塩基存在下、テトラアシルグルコン酸誘導体とスルホニル化剤とを接触させると、下記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体が得られる。
塩基存在下、テトラアシルグルコン酸誘導体とスルホニル化剤とを接触させると、下記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体が得られる。
（好適なデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体）
好適な原料である式（３Ａ）で表される化合物を基質として使用した場合、上記式（４’）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体として、下記式（４Ａａ）、（４Ａｂ）、（４Ａｃ）、（４Ａｄ）、（４Ａｅ）又は（４Ａｆ）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体（テトラアセチルデオキシスルホニルオキシグルコン酸エステル誘導体）を得ることができる。また、好適な原料である式（３Ｂ）で表される化合物を基質として使用した場合、上記式（４’）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体として、下記式（４Ｂａ）、（４Ｂｂ）、（４Ｂｃ）、（４Ｂｄ）、（４Ｂｅ）又は（４Ｂｆ）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体（ｄ）を得ることができる。なお、式（４Ａａ）及び（４Ｂａ）中の「Ｍｓ」は、メシロキシ基（－（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）ＣＨ３）を示す。
好適な原料である式（３Ａ）で表される化合物を基質として使用した場合、上記式（４’）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体として、下記式（４Ａａ）、（４Ａｂ）、（４Ａｃ）、（４Ａｄ）、（４Ａｅ）又は（４Ａｆ）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体（テトラアセチルデオキシスルホニルオキシグルコン酸エステル誘導体）を得ることができる。また、好適な原料である式（３Ｂ）で表される化合物を基質として使用した場合、上記式（４’）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体として、下記式（４Ｂａ）、（４Ｂｂ）、（４Ｂｃ）、（４Ｂｄ）、（４Ｂｅ）又は（４Ｂｆ）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体（ｄ）を得ることができる。なお、式（４Ａａ）及び（４Ｂａ）中の「Ｍｓ」は、メシロキシ基（－（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）ＣＨ３）を示す。
式（４Ａａ）で表される化合物（２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－メシロキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル）は、塩基存在下、式（３Ａ）で表される化合物と式（６Ａ）で表されるスルホニル化剤とを接触させることにより得られる化合物である。
式（４Ａｂ）で表される化合物（２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－クロロメシロキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル）は、塩基存在下、式（３Ａ）で表される化合物と式（６Ｂ）で表されるスルホニル化剤とを接触させることにより得られる化合物である。
式（４Ａｃ）で表される化合物（２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－ベンゼンスルホニルオキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル）は、塩基存在下、式（３Ａ）で表される化合物と式（６Ｃ）で表されるスルホニル化剤とを接触させることにより得られる化合物である。
式（４Ａｄ）で表される化合物（２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－（ｐ－トルエンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル）は、塩基存在下、式（３Ａ）で表される化合物と式（６Ｄ）で表されるスルホニル化剤とを接触させることにより得られる化合物である。
式（４Ａｅ）で表される化合物（２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－（２，４，６－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル）は、塩基存在下、式（３Ａ）で表される化合物と式（６Ｅ）で表されるスルホニル化剤とを接触させることにより得られる化合物である。
式（４Ａｆ）で表される化合物（２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－（２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル）は、塩基存在下、式（３Ａ）で表される化合物と式（６Ｆ）で表されるスルホニル化剤とを接触させることにより得られる化合物である。
式（４Ｂａ）で表される化合物（２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－デオキシ－５－メシロキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル）は、塩基存在下、式（３Ｂ）で表される化合物と式（６Ａ）で表されるスルホニル化剤とを接触させることにより得られる化合物である。
式（４Ｂｂ）で表される化合物（２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－デオキシ－５－クロロメシロキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル）は、塩基存在下、式（３Ｂ）で表される化合物と式（６Ｂ）で表されるスルホニル化剤とを接触させることにより得られる化合物である。
式（４Ｂｃ）で表される化合物（２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－デオキシ－５－ベンゼンスルホニルオキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル）は、塩基存在下、式（３Ｂ）で表される化合物と式（６Ｃ）で表されるスルホニル化剤とを接触させることにより得られる化合物である。
式（４Ｂｄ）で表される化合物（２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－デオキシ－５－（ｐ－トルエンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル）は、塩基存在下、式（３Ｂ）で表される化合物と式（６Ｄ）で表されるスルホニル化剤とを接触させることにより得られる化合物である。
式（４Ｂｅ）で表される化合物（２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－デオキシ－５－（２，４，６－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル）は、塩基存在下、式（３Ｂ）で表される化合物と式（６Ｅ）で表されるスルホニル化剤とを接触させることにより得られる化合物である。
式（４Ｂｆ）で表される化合物（２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－デオキシ－５－（２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル）は、塩基存在下、式（３Ｂ）で表される化合物と式（６Ｆ）で表されるスルホニル化剤とを接触させることにより得られる化合物である。
［デオキシハロゲノグルコン酸誘導体］
本発明の一実施の形態に係るデオキシハロゲノグルコン酸誘導体は、下記式（５）で表される化合物（テトラアシルデオキシハロゲノグルコン酸エステル系化合物）である。このデオキシハロゲノグルコン酸誘導体は、例えば、糖尿病に代表される慢性疾患の治療に用いられるＳＧＬＴ２阻害薬等の種々の医薬品の合成原料として用いることができる。
本発明の一実施の形態に係るデオキシハロゲノグルコン酸誘導体は、下記式（５）で表される化合物（テトラアシルデオキシハロゲノグルコン酸エステル系化合物）である。このデオキシハロゲノグルコン酸誘導体は、例えば、糖尿病に代表される慢性疾患の治療に用いられるＳＧＬＴ２阻害薬等の種々の医薬品の合成原料として用いることができる。
式（５）において、Ｒ１は、前記式（４）のものと同義である。Ｘは、好ましくは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、中でも、反応性や安定性を考慮すると、臭素原子であることがより好ましい。
［デオキシハロゲノグルコン酸誘導体の製造方法］
デオキシハロゲノグルコン酸誘導体は、上述したデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体をハロゲン化することにより得られる。すなわち、本発明の一実施の形態に係るデオキシハロゲノグルコン酸誘導体の製造方法は、上記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体とハロゲン化剤とを接触させて、デオキシハロゲノグルコン酸誘導体を製造することを含む。
デオキシハロゲノグルコン酸誘導体は、上述したデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体をハロゲン化することにより得られる。すなわち、本発明の一実施の形態に係るデオキシハロゲノグルコン酸誘導体の製造方法は、上記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体とハロゲン化剤とを接触させて、デオキシハロゲノグルコン酸誘導体を製造することを含む。
＜デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体＞
デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体は、デオキシハロゲノグルコン酸誘導体の製造方法における基質である。デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体は、上記式（４）で表される化合物であり、詳細は、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体で述べたとおりである。
デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体は、デオキシハロゲノグルコン酸誘導体の製造方法における基質である。デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体は、上記式（４）で表される化合物であり、詳細は、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体で述べたとおりである。
なお、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体は、前記のデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の製造方法で製造したものを単離精製して使用してもよく、精製することなく第１の反応溶媒等を留去したものを使用してもよい。また、上述したデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の製造方法以外の方法で合成されたものを使用してもよい。
＜ハロゲン化剤＞
ハロゲン化剤は、上記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体中の－Ｏ－（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）Ｒ３を該ハロゲン化剤由来のハロゲン原子に置換（以下、「ハロゲン化」とも称する。）する反応剤である。
ハロゲン化剤は、上記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体中の－Ｏ－（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）Ｒ３を該ハロゲン化剤由来のハロゲン原子に置換（以下、「ハロゲン化」とも称する。）する反応剤である。
ハロゲン化剤のハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。中でも、反応性を考慮すると、ハロゲン原子としては、臭素原子が好ましい。すなわち、ハロゲン化剤としては、塩素化剤、臭素化剤、又はヨウ素化剤が挙げられ、好ましくは、臭素化剤である。
ハロゲン化剤は、ハロゲン原子を含む化合物であり、好ましくは、ハロゲン原子とアルカリ金属とを含むハロゲン化アルカリ金属、又は窒素原子を含む化合物である。
ハロゲン化アルカリ金属におけるアルカリ金属としては、反応性の高い、リチウム、ナトリウム、カリウム又はセシウムが好ましく、中でもリチウムが特に好ましい。すなわち、ハロゲン化アルカリ金属は、好ましくは、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化カリウム、又はハロゲン化セシウムであり、中でもハロゲン化リチウムが特に好ましい。ハロゲン化剤である、好適なハロゲン化アルカリ金属を具体的に例示すると、臭化リチウム（リチウムブロミド）、臭化ナトリウム（ナトリウムブロミド）、臭化カリウム（カリウムブロミド）、又は臭化セシウム（セシウムブロミド）であり、より好ましくは、臭化リチウム（リチウムブロミド）である。
窒素原子を含むハロゲン化剤は、四級アンモニウム塩（四級アンモニウムハライド）が好ましく、テトラアルキルアンモニウムハライドがより好ましく、具体的には、テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムブロミドを含む。
ハロゲン化剤の使用量は、特に限定されるものではないが、式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体１モルに対して、ハロゲン化剤を１．０モル以上５．０モル以下使用すればよく、好ましくは、ハロゲン化剤を１．０モル以上３．０モル以下使用する。
＜デオキシハロゲノグルコン酸誘導体の製造法＞
上述したように、本実施の形態に係る製造方法では、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体とハロゲン化剤とを接触させて、デオキシハロゲノグルコン酸誘導体を得る。デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体とハロゲン化剤とを接触させる際は、これらを均一に反応させるために第２の反応溶媒中で実施することが好ましい。
上述したように、本実施の形態に係る製造方法では、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体とハロゲン化剤とを接触させて、デオキシハロゲノグルコン酸誘導体を得る。デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体とハロゲン化剤とを接触させる際は、これらを均一に反応させるために第２の反応溶媒中で実施することが好ましい。
（第２の反応溶媒）
第２の反応溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ＴＨＦ、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルセロソルブ等のエ－テル類；アセトン等のケトン類；ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類；Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類等の有機溶媒；１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）等の非プロトン性極性溶媒；水を挙げることができる。これら溶媒は、単独で、又はこれらの混合溶媒として用いることができる。
第２の反応溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ＴＨＦ、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルセロソルブ等のエ－テル類；アセトン等のケトン類；ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類；Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類等の有機溶媒；１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）等の非プロトン性極性溶媒；水を挙げることができる。これら溶媒は、単独で、又はこれらの混合溶媒として用いることができる。
第２の反応溶媒は、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを含むことが好ましい。１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンのような非プロトン性極性溶媒は、ハロゲン化反応を促進させることができるためである。
第２の反応溶媒の使用量は、特に限定されるものではないが、上記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体１ｇに対して、第２の反応溶媒を１ｍＬ以上３０ｍＬ以下使用すればよく、好ましくは、第２の反応溶媒を２ｍＬ以上２０ｍＬ以下使用する。なお、第２の反応溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すればよい。
（各成分を接触させる（混合する）方法）
各成分を接触させる方法は、特に制限されるものではない。例えば、攪拌機構を備えた反応容器内に、各成分を投入して混合してよい。各成分を混合することにより、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体とハロゲン化剤とを接触させることができる。各成分を反応容器内に投入する手順は、特に制限されるものではない。例えば、第２の反応溶媒中にデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体を溶解させ、この溶解液とハロゲン化剤とを混合してもよい。
各成分を接触させる方法は、特に制限されるものではない。例えば、攪拌機構を備えた反応容器内に、各成分を投入して混合してよい。各成分を混合することにより、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体とハロゲン化剤とを接触させることができる。各成分を反応容器内に投入する手順は、特に制限されるものではない。例えば、第２の反応溶媒中にデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体を溶解させ、この溶解液とハロゲン化剤とを混合してもよい。
デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体とハロゲン化剤との反応は、これらを混合（接触）させることにより実施できる。これら成分を攪拌混合する際の反応温度は、例えば、１０℃以上１００℃以下であればよく、好ましくは、２０℃以上６０℃以下であればよい。
反応時間は、デオキシハロゲノグルコン酸誘導体への転化率を確認し、反応が完結する時間に適宜決定すればよい。反応時間は、例えば、０．５時間以上１０時間以下とすればよく、好ましくは、１時間以上８時間以下とすることもできる。
反応終了後は、デオキシハロゲノグルコン酸誘導体を精製することが好ましい。精製は、例えば、反応液を有機溶媒等で希釈し、水層の抽出乃至有機層の分離を行い、分離された有機層を洗浄し、乾燥及び減圧濃縮によって残渣を得た後、この残渣をシリカゲルカラムに供することによって行うことができる。反応液の希釈には、例えば、飽和食塩水を用いてよい。有機溶媒には、例えば、酢酸エチルを用いてよい。洗浄には、例えば、水、飽和食塩水等を用いてよい。乾燥には、例えば、硫酸マグネシウムを用いてよい。また、精製されたものを有機溶媒に溶解させて攪拌及び濾過することによって不純物を除去した後、再結晶化して精製してもよい。
＜デオキシハロゲノグルコン酸誘導体＞
デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体とハロゲン化剤とを接触させると、式（５’）で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体が得られる。
デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体とハロゲン化剤とを接触させると、式（５’）で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体が得られる。
式（５’）において、Ｒ１及びＲ２は、式（４）で表されるものと同義である。Ｘ’’は、前記のハロゲン化剤由来のハロゲン原子である。
（好適なデオキシハロゲノグルコン酸誘導体）
好適な原料として、上述した式（４Ａａ）乃至（４Ａｆ）で表されるテトラアセチルデオキシスルホニルオキシグルコン酸エステル誘導体を使用した場合、上記（５’）式で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体として、下記式（５Ａ－１）乃至（５Ａ－３）で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体（テトラアセチルデオキシハロゲノグルコン酸エステル誘導体）を得ることができる。
好適な原料として、上述した式（４Ａａ）乃至（４Ａｆ）で表されるテトラアセチルデオキシスルホニルオキシグルコン酸エステル誘導体を使用した場合、上記（５’）式で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体として、下記式（５Ａ－１）乃至（５Ａ－３）で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体（テトラアセチルデオキシハロゲノグルコン酸エステル誘導体）を得ることができる。
また、上述した式（４Ｂａ）乃至（４Ｂｆ）で表されるテトラベンゾイルデオキシスルホニルオキシグルコン酸エステル誘導体を使用した場合、上記（５’）式で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体として、下記式（５Ｂ－１）乃至（５Ｂ－３）で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体（テトラベンゾイルデオキシハロゲノグルコン酸エステル誘導体）を得ることができる。
これらの中でも、ハロゲン化剤として臭素化剤を使用することで得られる、式（５Ａ－２）で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体（（５Ｓ）－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－ブロモ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル）、及び式（５Ｂ－２）で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体（（５Ｓ）－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－デオキシ－５－ブロモ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル）が特に好適である。
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明する。以下では、（Ｉ）テトラアセチルデオキシハロゲノグルコン酸エステル誘導体の製造に係る例（製造例１～２及び実施例１～５）、及び（ＩＩ）テトラベンゾイルデオキシハロゲノグルコン酸エステル誘導体の製造に係る例（製造例３～４及び実施例６～７）をそれぞれ説明する。なお、下記の実施例は、例示的に示す具体例であって、本発明は、この実施例に限定されるものではない。
（Ｉ）テトラアセチルデオキシハロゲノグルコン酸エステル誘導体の合成
ここでは、（ｉ）原料であるテトラアセチルグルコン酸エステル誘導体を製造し（製造例１及び２）、（ｉｉ）該原料から、目的物の製造中間体としてのテトラアセチルデオキシスルホニルオキシグルコン酸エステル誘導体を合成し（実施例１～４）、（ｉｉｉ）該テトラアセチルデオキシスルホニルオキシグルコン酸エステル誘導体から、目的物としてのテトラアセチルデオキシハロゲノグルコン酸エステル誘導体を合成した（実施例５）。それぞれを順に説明する。
ここでは、（ｉ）原料であるテトラアセチルグルコン酸エステル誘導体を製造し（製造例１及び２）、（ｉｉ）該原料から、目的物の製造中間体としてのテトラアセチルデオキシスルホニルオキシグルコン酸エステル誘導体を合成し（実施例１～４）、（ｉｉｉ）該テトラアセチルデオキシスルホニルオキシグルコン酸エステル誘導体から、目的物としてのテトラアセチルデオキシハロゲノグルコン酸エステル誘導体を合成した（実施例５）。それぞれを順に説明する。
（ｉ）原料の製造
＜製造例１＞
（テトラアセチルグルコノラクトン誘導体の合成）
以下の方法で、下記反応式（１）で表されるＤ－グルコノ－１，５－ラクトン（ＧＬＣ）を使用して、下記反応式（２Ａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトン（ＡＬＣ）を合成した。
＜製造例１＞
（テトラアセチルグルコノラクトン誘導体の合成）
以下の方法で、下記反応式（１）で表されるＤ－グルコノ－１，５－ラクトン（ＧＬＣ）を使用して、下記反応式（２Ａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトン（ＡＬＣ）を合成した。
Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトン（１００ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の無水酢酸（６００ｍＬ）懸濁液に１６℃でトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を滴下した（１５分／１６→２４℃）した。滴下終了後２５℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンで置換濃縮することにより（３ｘ４００ｍＬ）することにより、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトンを得た（２００ｇ、ｑｕａｎｔ．）。
式（２Ａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトンのＮＭＲ分光の分析結果は、以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８－２．１７（ｍ，１２Ｈ）、４．２８－４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．６０－４．６５（ｍ，１Ｈ）、５．１０－５．１２（ｍ，１Ｈ）、５．３５－５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．５４－５．５８（ｍ，１Ｈ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８－２．１７（ｍ，１２Ｈ）、４．２８－４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．６０－４．６５（ｍ，１Ｈ）、５．１０－５．１２（ｍ，１Ｈ）、５．３５－５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．５４－５．５８（ｍ，１Ｈ）。
＜製造例２＞
（テトラアセチルグルコン酸エステル誘導体の合成）
以下の方法で、下記反応式（２Ａ）に示す２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトン（ＡＬＣ）を使用して、下記式（３Ａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（ＡＨＭ）を合成した。
（テトラアセチルグルコン酸エステル誘導体の合成）
以下の方法で、下記反応式（２Ａ）に示す２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトン（ＡＬＣ）を使用して、下記式（３Ａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（ＡＨＭ）を合成した。
製造例１で得た２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコノ－１、５－ラクトンのメタノール（２Ｌ）溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸１水和物（３ｇ、１５ｍｍｏｌ、０．０２７ｅｑ）を加え室温で１時間攪拌後、減圧濃縮した。濃縮残渣にヘプタン（５００ｍＬ）を加えた後、１５分加熱還流した。その後、２５℃で１時間し析出した結晶を濾過することにより、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを得た（２１１ｇ、９９．４％）。
式（３Ａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステルについて得られた分析結果は、以下のとおりであった。
融点（以下、単に「Ｍｐ」とも称する。） １１４－１１６℃。
ＩＲ νｍａｘ（ＫＢｒ）１７３０ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７１－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１７，２．１６，２．１４，２．１０－２．１６（ｍ，１２Ｈ）。
融点（以下、単に「Ｍｐ」とも称する。） １１４－１１６℃。
ＩＲ νｍａｘ（ＫＢｒ）１７３０ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７１－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１７，２．１６，２．１４，２．１０－２．１６（ｍ，１２Ｈ）。
（ｉｉ）製造中間体の合成
＜実施例１＞
以下の方法で、下記反応式（３Ａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（ＡＨＭ）を使用して、下記式（４Ａａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－メシロキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを合成した。
＜実施例１＞
以下の方法で、下記反応式（３Ａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（ＡＨＭ）を使用して、下記式（４Ａａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－メシロキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを合成した。
製造例２で得た２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（７５７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３２８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ，１．６２ｅｑ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（５．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ，０．０２２ｅｑ）を加え、メタンスルホニルクロリド（４５８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を５℃で１５分かけて滴下した。同温で２時間攪拌後、水（１０ｍｌ）、及びクロロホルム（１０ｍＬ）を加えた。有機層を水洗（１０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上乾燥、減圧濃縮後、濃縮残渣へ酢酸エチルを加えて結晶化、濾過することにより、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－メシロキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを得た（６３３ｍｇ、６９．３％）。
式（４Ａａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－メシロキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルについて得られた分析結果は、以下のとおりであった。
Ｍｐ １３２－１３３℃。
ＩＲ νｍａｘ（ＫＢｒ）１７５８、１７３８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３１－５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．９７－４．９７３（ｍ，１Ｈ）、４．２８－４．３８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．１０－２．１８（ｍ，１２Ｈ）。
Ｍｐ １３２－１３３℃。
ＩＲ νｍａｘ（ＫＢｒ）１７５８、１７３８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３１－５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．９７－４．９７３（ｍ，１Ｈ）、４．２８－４．３８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．１０－２．１８（ｍ，１２Ｈ）。
＜実施例２＞
以下の方法で、下記反応式（３Ａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（ＡＨＭ）を使用して、下記式（４Ａｂ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－クロロメシロキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを合成した。
以下の方法で、下記反応式（３Ａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（ＡＨＭ）を使用して、下記式（４Ａｂ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－クロロメシロキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを合成した。
製造例２で得た２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（８．４６ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のピリジン（８５ｍＬ）溶液に０℃以下でクロロメタンスルホニルクロリド（４．０２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた後２５で１時間攪拌した。クロロメタンスルホニルクロリド（０．６７ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ、）を追加し、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１７０ｍＬ）、水（１７０ｍＬ）に希釈した後、有機層を水洗（１７０ｍＬ）、希塩酸（３ｘ１６０ｍＬ）、及び飽和食塩水（１６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）で精製することにより、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－クロロメシロキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを得た（９．９３ｇ、９０％）。
式（４Ａｂ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－クロロメシロキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルについて得られた分析結果は、以下のとおりであった。
Ｍｐ ６１－６４℃。
ＩＲ νｍａｘ（ＫＢｒ）１７５０、１７４０ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．５４－５．５８（ｍ，２Ｈ）、５．２９－５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．０４－２．１９（ｍ，１２Ｈ）。
Ｍｐ ６１－６４℃。
ＩＲ νｍａｘ（ＫＢｒ）１７５０、１７４０ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．５４－５．５８（ｍ，２Ｈ）、５．２９－５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．０４－２．１９（ｍ，１２Ｈ）。
＜実施例３＞
以下の方法で、下記反応式（３Ａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（ＡＨＭ）を使用して、下記式（４Ａｅ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－（２，４，６－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを合成した。
以下の方法で、下記反応式（３Ａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（ＡＨＭ）を使用して、下記式（４Ａｅ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－（２，４，６－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを合成した。
製造例２で得た２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を５℃まで冷却し、２，４，６－トリクロロベンゼンスルホン酸クロリド（１．００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を１分で加えた（発熱無し）。次いで、Ｎ－メチルイミダゾール（０．４８ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を滴下した（1分、５→７℃）後、２５℃で３時間攪拌した。反応液を水（４０ｍＬ）に希釈した後、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出、食塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（n－ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）することにより、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－（２，４，６－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを得た（０．９０ｇ、５５％）。
式（４Ａｅ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－（２，４，６－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルについて得られた分析結果は、以下のとおりであった。
ＩＲ νｍａｘ（ＫＢｒ）１７４８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｓ，２Ｈ）、５．５１－５．５５（ｍ，２Ｈ）、５．２５－５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．００－５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．１８－４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、１．９２－２．１４（ｍ，１２Ｈ）。
ＩＲ νｍａｘ（ＫＢｒ）１７４８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｓ，２Ｈ）、５．５１－５．５５（ｍ，２Ｈ）、５．２５－５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．００－５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．１８－４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、１．９２－２．１４（ｍ，１２Ｈ）。
＜実施例４＞
以下の方法で、下記反応式（３Ａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（ＡＨＭ）を使用して、下記式（４Ａｆ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－（２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを合成した。
以下の方法で、下記反応式（３Ａ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（ＡＨＭ）を使用して、下記式（４Ａｆ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－（２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを合成した。
製造例２で得た２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を５℃まで冷却し、２，４，５－トリクロロベンゼンスルホン酸クロリド（１．００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を１分間で加えた。次いで、反応液に、Ｎ－メチルイミダゾール（０．４８ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を滴下した（1分、５→７℃）。添加終了後２５℃で５時間攪拌した。反応液を水（４０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出、食塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（n－ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）することにより２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－（２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを得た（０．８５ｇ、５２％）。
式（４Ａｆ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－（２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルについて得られた分析結果は、以下のとおりであった。
Ｍｐ ８９－９０℃。
ＩＲ νｍａｘ（ＫＢｒ）１７４８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、５．４９－５．５１（ｍ，２Ｈ）、５．２６－５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．９５－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．１８－４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ），１．９３－２．１８（ｍ，１２Ｈ）。
Ｍｐ ８９－９０℃。
ＩＲ νｍａｘ（ＫＢｒ）１７４８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、５．４９－５．５１（ｍ，２Ｈ）、５．２６－５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．９５－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．１８－４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ），１．９３－２．１８（ｍ，１２Ｈ）。
（ｉｉｉ）目的物の合成
＜実施例５＞
以下の方法で、下記反応式（４Ａｆ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－（２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを使用して、下記式（５Ａ－２）で表される（５Ｓ）－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－ブロモ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを合成した。
＜実施例５＞
以下の方法で、下記反応式（４Ａｆ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－（２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを使用して、下記式（５Ａ－２）で表される（５Ｓ）－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－ブロモ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを合成した。
実施例４で得た２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－（２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（０．５０ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（DMI、４ｍＬ）溶液に臭化リチウム（０．１４ｇ、１．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を飽和食塩水（３０ｍＬ）に希釈した後、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）抽出後、有機層を、飽和食塩水（３ｘ２０ｍＬ）洗浄、硫酸マグネシウム上乾燥後減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（n－ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）することにより無色オイル状の（５Ｓ）－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－ブロモ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを得た（３０７ｍｇ、８７％）。
式（５Ａ－２）で表される（５Ｓ）－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－５－デオキシ－５－ブロモ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルについて得られた分析結果は、以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７１－５．７４（ｍ，１Ｈ）、５．４０－５．４１（ｍ，１Ｈ）、５．２９－５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１０－４．２９（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．０４－２．２１（ｍ，１２Ｈ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７１－５．７４（ｍ，１Ｈ）、５．４０－５．４１（ｍ，１Ｈ）、５．２９－５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１０－４．２９（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．０４－２．２１（ｍ，１２Ｈ）。
（ＩＩ）テトラベンゾイルデオキシハロゲノグルコン酸エステル誘導体の合成
ここでは、（ｉ）原料であるテトラベンゾイルグルコン酸エステル誘導体を製造し（製造例３及び４）、（ｉｉ）該原料から、目的物の製造中間体としてのテトラベンゾイルデオキシスルホニルオキシグルコン酸エステル誘導体を合成し（実施例６）、（ｉｉｉ）該テトラベンゾイルデオキシスルホニルオキシグルコン酸エステル誘導体から、目的物としてのテトラベンゾイルデオキシハロゲノグルコン酸エステル誘導体を合成した（実施例７）。それぞれを順に説明する。
ここでは、（ｉ）原料であるテトラベンゾイルグルコン酸エステル誘導体を製造し（製造例３及び４）、（ｉｉ）該原料から、目的物の製造中間体としてのテトラベンゾイルデオキシスルホニルオキシグルコン酸エステル誘導体を合成し（実施例６）、（ｉｉｉ）該テトラベンゾイルデオキシスルホニルオキシグルコン酸エステル誘導体から、目的物としてのテトラベンゾイルデオキシハロゲノグルコン酸エステル誘導体を合成した（実施例７）。それぞれを順に説明する。
（ｉ）原料の合成
＜製造例３＞
（テトラベンゾイルグルコノラクトン誘導体の合成）
以下の方法で、下記反応式（１）で表されるＤ－グルコノ－１，５－ラクトン（ＧＬＣ）を使用して、下記反応式（２Ｂ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトンを合成した。
＜製造例３＞
（テトラベンゾイルグルコノラクトン誘導体の合成）
以下の方法で、下記反応式（１）で表されるＤ－グルコノ－１，５－ラクトン（ＧＬＣ）を使用して、下記反応式（２Ｂ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトンを合成した。
Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトン（５０ｇ、２８０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のクロロホルム溶液（５００ｍＬ）にピリジン（１１１ｇ、１．４０ｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え内温０℃まで冷却した。この溶液に、ベンゾイルクロライド（１９７ｇ、１．４０ｍｏｌ、５．０ｅｑ）を滴下した（１時間／０－９℃）。滴下途中攪拌困難になったため、クロロホルム（３００ｍＬ）追加した。その後、２５℃で５時間攪拌した。
反応液を１Ｎ塩酸（１Ｌ）に希釈した後分液し、有機層を飽和重曹水（５００ｍＬ）、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上乾燥、減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエン（１Ｌ）を加え、固体を７０～８０℃で溶解させた。その後、２５℃で１時間攪拌し、析出した固体を濾過した。ろ取した固体をトルエン（２００ｍＬ）、及びヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥（減圧、５５℃、３ｈｒ）することにより、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトンを得た（９３ｇ、５６％）。
一夜母液を室温で静置し析出した結晶を濾過、乾燥することにより、目的物の２番晶を得た（３６ｇ）。１番晶、２番晶の合計：１２９ｇ（７７％）。
式（２Ｂ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトンについて得られた分析結果は、以下のとおりであった。
Ｍｐ １７８－１７９ｏＣ。
ＩＲ νｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）１７５５、１７２０ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７５－８．５０（ｍ，２０Ｈ）、５．４０－６．５０（ｍ，３Ｈ）、４．４０－５．４０（ｍ，３Ｈ）。
Ｍｐ １７８－１７９ｏＣ。
ＩＲ νｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）１７５５、１７２０ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７５－８．５０（ｍ，２０Ｈ）、５．４０－６．５０（ｍ，３Ｈ）、４．４０－５．４０（ｍ，３Ｈ）。
＜製造例４＞
（テトラベンゾイルグルコン酸エステル誘導体の合成）
以下の方法で、下記反応式（２Ｂ）に示す２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトンを使用して、下記式（３Ｂ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを合成した。
（テトラベンゾイルグルコン酸エステル誘導体の合成）
以下の方法で、下記反応式（２Ｂ）に示す２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトンを使用して、下記式（３Ｂ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを合成した。
製造例３で得た２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトン（９０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５Ｌ）溶液に室温で４Ｎ ＨＣｌ－ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。２５oＣで２時間攪拌後反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解後、飽和重曹水（２００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（n－ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを得た（７１ｇ、７５％）。
式（３Ｂ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－グルコン酸メチルエステルについて得られた分析結果は、以下のとおりであった。
ＩＲ νｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）１７５０、１７２０ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．００－８．２５（ｍ，２０Ｈ）、５．４０－６．５０（ｍ，３Ｈ）、４．００－４．６０（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）。
ＩＲ νｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）１７５０、１７２０ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．００－８．２５（ｍ，２０Ｈ）、５．４０－６．５０（ｍ，３Ｈ）、４．００－４．６０（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）。
（ｉｉ）製造中間体の合成
＜実施例６＞
以下の方法で、下記反応式（３Ｂ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを使用して、下記式（４Ｂｆ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－デオキシ－５－（２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを合成した。
＜実施例６＞
以下の方法で、下記反応式（３Ｂ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを使用して、下記式（４Ｂｆ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－デオキシ－５－（２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを合成した。
製造例４で得た２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（３０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に５℃で２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニルクロリド（１７．４ｇ、６２．２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ、）、及びＮ－メチルイミダゾール（８．６ｇ、１０５．３ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加えた後２５℃で２時間攪拌した。
反応液を濾過後、母液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（n-ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１→４：１）することにより、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－デオキシ－５－（２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを得た（３１．２ｇ、７５％）。
式（４Ｂｆ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－デオキシ－５－（２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルについて得られた分析結果は、以下のとおりであった。
ＩＲ νｍａｘ（ＫＢｒ）１７２４ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．００－８．２５（ｍ，２２Ｈ）、５．２０－６．３０（ｍ，４Ｈ）、４．５０－４．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）。
ＩＲ νｍａｘ（ＫＢｒ）１７２４ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．００－８．２５（ｍ，２２Ｈ）、５．２０－６．３０（ｍ，４Ｈ）、４．５０－４．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）。
（ｉｉｉ）目的物の合成
＜実施例７＞
以下の方法で、下記反応式（４Ｂｆ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－デオキシ－５－（２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを使用して、下記式（５Ｂ－２）で表される（５Ｓ）－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－ブロモ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを合成した。
＜実施例７＞
以下の方法で、下記反応式（４Ｂｆ）で表される２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－デオキシ－５－（２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを使用して、下記式（５Ｂ－２）で表される（５Ｓ）－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－ブロモ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルを合成した。
実施例６で得た２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－デオキシ－５－（２，４，５－トリクロロベンゼンスルホニル）オキシ－Ｄ－グルコン酸メチルエステル（３０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，３－ジメチルイミダゾリジノン（１８０ｍＬ）溶液にＬｉＢｒ（６．００ｇ、６９．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え５０℃で４時間攪拌した。
反応液を飽和食塩水、酢酸エチル（各４００ｍＬ）で希釈後、有機層を飽和食塩水で洗浄した（２００ｍＬ×３）。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１→４：１）で精製することにより、（５Ｓ）－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－デオキシ－５－ブロモ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルの粗体を得た（１９．８ｇ、７７．３％）を得た。
本品をヘキサン（５０ｍＬ）で分散攪拌後、濾過、減圧乾燥（４０℃／４ｈｒ）することにより固体を得た（１６．２ｇ、８１．９％（精製収率））。得られた固体（１５ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）にて加熱還流溶解後、ゆっくり２５℃まで冷却し１時間同温で攪拌した後、濾過、乾燥することにより、白色結晶の目的物の純品を得た（１１．２ｇ、７５％（精製収率））。
式（５Ｂ－２）で表される（５Ｓ）－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－５－デオキシ－５－ブロモ－Ｄ－グルコン酸メチルエステルについて得られた分析結果は、以下のとおりであった。
Ｍｐ １１６－１１８℃。
ＩＲ νｍａｘ（ＫＢｒ）１７３８、１７２７、１７１８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７０－８．３０（ｍ，２０Ｈ）、５．５０－６．５０（ｍ，３Ｈ）、３．８０－５．００（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）。
Ｍｐ １１６－１１８℃。
ＩＲ νｍａｘ（ＫＢｒ）１７３８、１７２７、１７１８ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７０－８．３０（ｍ，２０Ｈ）、５．５０－６．５０（ｍ，３Ｈ）、３．８０－５．００（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１～４及び６に係る製造条件及び測定結果を下記表２にまとめる。また、実施例５及び７に係る製造条件及び測定結果を下記表３にまとめる。
Claims (12)
- 下記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体：
Ｒ１は、炭素数１～６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基であり、
Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル基であり、
Ｒ３は、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数１～１２のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基である。 - 請求項１に記載のデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の製造方法であって、
塩基存在下、
下記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体と下記式（６）で表されるスルホニル化剤とを接触させて、前記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体を製造することを含む、
デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の製造方法：
Ｒ１及びＲ２は、前記式（４）で表されるものと同義であり、
Ｒ３は、前記式（４）で表されるものと同義であり、
Ｘ’は、ハロゲン原子である。 - 前記塩基は、アルキルアミン系の塩基、及び環状アミン系の塩基からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む、
請求項２に記載のデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の製造方法。 - 前記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体１モルに対して、前記塩基を０．００１モル以上５．０モル以下使用する、
請求項３に記載のデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の製造方法。 - 前記式（６）で表されるスルホニル化剤は、アルキルスルホニルクロリド、ハロアルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド及びハロアリールスルホニルクロリドからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む、
請求項２～４のいずれか１項に記載のデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の製造方法。 - 前記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体１モルに対して、前記式（６）で表されるスルホニル化剤を１．０モル以上５．０モル以下使用する、
請求項５のいずれか１項に記載のデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の製造方法。 - 塩化メチレン、酢酸エチル及びアセトニトリルからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒を含む第１の反応溶媒中、前記式（３）で表されるテトラアシルグルコン酸誘導体と前記式（６）で表されるスルホニル化剤とを接触させる、
請求項２～６のいずれか１項に記載のデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体の製造方法。 - 下記式（５）で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体：
Ｒ１は、炭素数１～６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基であり、
Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル基であり、
Ｘは、ハロゲン原子である。 - 下記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体とハロゲン化剤とを接触させて、下記式（５’）で表されるデオキシハロゲノグルコン酸誘導体を製造することを含む、
デオキシハロゲノシグルコン酸誘導体の製造方法：
Ｒ１は、炭素数１～６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基であり、
Ｒ２は、炭素数１～６のアルキル基であり、
Ｒ３は、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数１～１２のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基であり、
Ｒ１及びＲ２は、前記式（４）で表されるものと同義であり、
Ｘ’’は、前記ハロゲン化剤由来のハロゲン原子である。 - 前記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体１モルに対して、前記ハロゲン化剤を１．０モル以上５．０モル以下使用する、
請求項９に記載のデオキシハロゲノグルコン酸誘導体の製造方法。 - 非プロトン性極性溶媒を含む第２の反応溶媒中、前記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体と前記ハロゲン化剤とを接触させる、
請求項９又は１０に記載のデオキシハロゲノグルコン酸誘導体の製造方法。 - 請求項２～７に記載の方法により前記式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体を製造した後、
得られた該式（４）で表されるデオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体とハロゲン化剤とを接触させて、下記式（５’）に示すデオキシハロゲノグルコン酸誘導体を製造することを含む、
デオキシハロゲノグルコン酸誘導体の製造方法：
Ｒ１及びＲ２は、前記式（４）で表されるものと同義であり、
Ｘ’’は、前記ハロゲン化剤由来のハロゲン原子である。
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