JP7420550B2 - 2-ヒドロキシ-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体の製造方法、並びに2-(トリメチルシリルオキシ)-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体及び5-ヒドロキシ-5-(パーフルオロアルキル)ピリミジン-2,4,6(1h,3h,5h)-トリオンとそれらの製造方法 - Google Patents
2-ヒドロキシ-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体の製造方法、並びに2-(トリメチルシリルオキシ)-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体及び5-ヒドロキシ-5-(パーフルオロアルキル)ピリミジン-2,4,6(1h,3h,5h)-トリオンとそれらの製造方法 Download PDFInfo
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Description
しかしながら非特許文献1に記載の方法は、反応ステップが長く、また安全性に問題のある亜硝酸エチルを使用するという課題があり、小スケールでの合成には適用できるが、大スケールの工業的規模では実施不可能な製造方法であった。
さらに本発明の目的は、2-ヒドロキシ-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体を用いた2-(トリメチルシリルオキシ)-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体及び5-ヒドロキシ-5-(パーフルオロアルキル)ピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオンとそれらの製造方法を提供することにある。
で表される、ケトマロン酸エステル誘導体を、有機溶媒中、塩基及び/又はフッ素イオン発生剤存在下、下記一般式(2)
RfSiMe3 (2)
(式(2)中、Rfは、トリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基を示す)
で表される(パーフルオロアルキル)トリメチルシランと反応させた後、塩酸水溶液で処理することを特徴とする、下記一般式(3)
で表される、2-ヒドロキシ-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体の製造方法を提供するものである。
で表される、2-(トリメチルシリルオキシ)-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体の製造方法を提供するものである。
本発明の一般式(1)で表されるケトマロン酸エステル誘導体としては、具体的には例えば、ケトマロン酸 ジメチルエステル、ケトマロン酸 1-エチル 3-メチルエステル、ケトマロン酸 1-n-プロピル 3-メチルエステル、ケトマロン酸 1-イソプロピル 3-メチルエステル、ケトマロン酸 1-n-ブチル 3-メチルエステル、ケトマロン酸 1-イソブチル 3-メチルエステル、ケトマロン酸 1-sec-ブチル 3-メチルエステル、ケトマロン酸 1-tert-ブチル 3-メチルエステル、ケトマロン酸 1-ベンジル 3-メチルエステル、ケトマロン酸 ジエチルエステル、ケトマロン酸 1-n-プロピル 3-エチルエステル、ケトマロン酸 1-イソプロピル 3-エチルエステル、ケトマロン酸 1-n-ブチル 3-エチルエステル、ケトマロン酸 1-イソブチル 3-エチルエステル、ケトマロン酸 1-sec-ブチル 3-エチルエステル、ケトマロン酸 1-tert-ブチル 3-エチルエステル、ケトマロン酸 1-ベンジル 3-エチルエステル、ケトマロン酸 ジ-n-プロピルエチルエステル、ケトマロン酸 1-イソプロピル 3-n-プロピルエステル、ケトマロン酸 1-n-ブチル 3-n-プロピルエステル、ケトマロン酸 1-イソブチル 3-n-プロピルエステル、ケトマロン酸 1-sec-ブチル 3-n-プロピルエステル、ケトマロン酸 1-tert-ブチル 3-n-プロピルエステル、ケトマロン酸 1-ベンジル 3-n-プロピルエステル、ケトマロン酸 ジイソプロピルエステル、ケトマロン酸 1-n-ブチル 3-イソプロピルエステル、ケトマロン酸 1-イソブチル 3-イソプロピルエステル、ケトマロン酸 1-sec-ブチル 3-イソプロピルエステル、ケトマロン酸 1-tert-ブチル 3-イソプロピルエステル、ケトマロン酸 1-ベンジル 3-イソプロピルエステル、ケトマロン酸 ジ-n-ブチルエステル、ケトマロン酸 1-イソブチル 3-n-ブチルエステル、ケトマロン酸 1-sec-ブチル 3-n-ブチルエステル、ケトマロン酸 1-tert-ブチル 3-n-ブチルエステル、ケトマロン酸 1-ベンジル 3-n-ブチルエステル、ケトマロン酸 ジイソブチルエステル、ケトマロン酸 1-sec-ブチル 3-イソブチルエステル、ケトマロン酸 1-tert-ブチル 3-イソブチルエステル、ケトマロン酸 1-ベンジル 3-イソブチルエステル、ケトマロン酸 ジ-sec-ブチルエステル、ケトマロン酸 1-tert-ブチル 3-sec-ブチルエステル、ケトマロン酸 1-ベンジル 3-sec-ブチルエステル、ケトマロン酸 ジ-tert-ブチルエステル、ケトマロン酸 1-ベンジル 3-tert-ブチルエステル、ケトマロン酸 ジベンジルエステル等が挙げられる。
1H-NMR(300 MHz),19F-NMR(282 MHz),13C NMR(126 MHz):ヴァリアン製マーキュリー300(Varian Mercury 300)及びブルカー製アバンス500NNR(Bruker Avance500 NMR)。
ATR-FTIR:ジャスコ製FT/IR-4100スペクトロメーター(JASCO FT/IR-4100 spectrometer)。
ESI-MS:島津製LCMS-2020(SHIMAZU LCMS-2020)。
HRMS(ESI):ウオーターズ製シナプトG2 HDMS(Waters Synapt G2HDMS)。
反応終了後、飽和の塩化アンモニウム水溶液を添加、ジエチルエーテルで抽出、得られた有機層を飽和の食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮の後、残査を得、次いで、得られた残査をTHF(3.0mL)に溶解させ、これに2M-塩酸/ジエチルエーテル溶液(0.225mL,0.45mmol,1.5equiv)を添加し、室温下、30分攪拌、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液添加、ジエチルエーテルで抽出、得られた有機層を飽和の食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮することにより粗製物を得た。得られた粗製物について、ベンゾトリフルオリドを内部標準物質として用いた19F-NMRでの定量では、収率73%であった。
さらに、得られた粗製物はフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,n-ヘキサン/酢酸エチル=8/2 vol/vol)で精製することにより、目的物の2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)マロン酸ジエチルエステル(6)を無色透明液体として得た(50.5mg,0.207mmol,収率69%)。
1H-NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:4.39(q,J=7.1Hz,4H),1.34(t,J=7.1Hz,6H)ppm。
13C-NMR(126MHz,Chloroform-d)δ:164.3,121.2(q,J=285.3Hz),77.7(q,J=30.9Hz),64.1,13.8ppm。
19F-NMR(282MHz,Chloroform-d)δ: -5.7(s,3F)ppm。
ATR-FTIR(neat):ν=3462,2991,1755,1379,1227,1036,858,451cmー1。
HRMS(ESI,m/z)calcd. for C8H11F3NaO5[M+Na]+:267.0456,Found:267.0457。
2)TBAF:テトラn-ブチルアンモニウムフルオリド。
2)2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)マロン酸 ジイソプロピルエステル(5)
1H-NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:5.20(heptet,J=6.2Hz,2H),4.38(s,1H),1.32(d,J=6.2Hz,12H)ppm。
13C-NMR(126MHz,Chloroform-d)δ:163.8,121.3(q,J=285.2Hz),77.7(q,J=30.8Hz),72.4,21.3ppm。
19F-NMR(282MHz,Chloroform-d)δ:-75.7(s,3F)ppm。
ATR-FTIR(neat):ν=3458,2987,1749,1464,1381,1257,1103,1024,904,829,451cmー1。
HRMS(ESI,m/z)calcd. for C10H15F3NaO5[M+Na]+:295.0769,Found:295.0773。
3)2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)マロン酸 1-エチル 3-tert-ブチルエステル(6)
1H-NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:4.45-4.23(m,3H),1.53(s,9H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)ppm。
13C-NMR(126MHz,Chloroform-d)δ:164.2,163.4,121.3(q,J=285.1Hz),77.8(q,J=30.7Hz),63.4,27.6,13.9ppm。
19F-NMR(282MHz,Chloroform-d)δ:-75.7(s,3F)ppm。
ATR-FTIR(neat):ν=2985,1761,1201,1043,903,852,760,447,407cmー1。
HRMS(ESI,m/z)calcd. for C10H15F3NaO5[M+Na]+:295.0769,Found:295.0773。
4)2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)マロン酸 1-ベンジル 3-メチルエステル(7)
1H-NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.53-7.21(m,5H),5.34(s,2H),4.44(br,1H),3.83(s,3H)ppm。
13C-NMR(126MHz,Chloroform-d)δ:164.6,164.1,133.9,128.9,128.7,128.2,121.1(q,J=285.4Hz),77.9(q,J=31.2Hz),69.4,54.4ppm。
19F-NMR(282MHz,Chloroform-d)δ:-75.6(s,3F)ppm。
ATR-FTIR(neat):ν=3458,2987,1747,1254,1103,1028,904,827cmー1。
HRMS(ESI,m/z)calcd. for C12H11F3NaO5[M+Na]+:315.0456,Found:315.0460。
実施例1と同じ反応装置を用い、ケトマロン酸 1-ベンジル 3-メチルエステル(66.7mg,0.3mmol,1.0equiv)、酢酸リチウム(30.0mg,0.45mmol,0.2equiv)及びDMF(6.0mL)を用いた以外、実施例1と同じ反応操作を行い、目的物の2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)マロン酸 1-ベンジル 3-メチルエステル(7)を無色透明液体として得た(52.6mg,0.18mmol,収率60%)。
1H-NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:4.44-4.34(m,4H),1.34(t,J=7.1Hz,6H)ppm。
19F-NMR(282MHz,Chloroform-d)δ:-79.46(s,3F),-118.91(a,2F)ppm。
マグネット撹拌子を備えた25mLのナス型フラスコに、実施例1と同じ方法で得られた2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)マロン酸 ジエチルエステル(122.1mg,0.5mmol,1.0equiv)、ジクロロメタン(2.5mL)及びトリエチルアミン(101.2mg,139μL,1.0mmol,2.0equiv)を入れ、室温下、15分攪拌した後、次いでこれにクロロトリメチルシラン(127μL,1.0mmol,2.0equiv)を添加し、室温下、1時間反応を行った。
1H-NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:4.32(q,J=7.0Hz,4H),1.33(t,J=7.1Hz,6H),0.21(s,9H)ppm。
13C-NMR(126MHz,Chloroform-d)δ:164.5,121.5(q,J=286.9Hz),81.0(q,J=30.4Hz),63.0,13.8,1.2ppm。
19F-NMR(282 MHz,Chloroform-d)δ:-75.8(s,3F)ppm。
ATR-FTIR(neat):ν=2983,2908,1763,1379,1201,1041,903,852,758cmー1。
HRMS(ESI,m/z)calcd. for C11H19F3NaO5Si[M+Na]+:339.0852,Found:339.0846。
マグネット撹拌子を備えた10mLの試験管に、尿素(36.0mg,0.6mmol,2.0equiv)、ナトリウム メトキシド(21wt%-エタノール溶液,0.6mL,0.3mmol,3.0equiv)及び無水エタノール(0.3mL)を添加し、80℃に加熱した後、次いでこれに、2-(トリフルオロメチル)-2-((トリメチルシリル)オキシ)マロン酸 ジエチルエステル(8)(94.9mg,0.3mmol,1.0equiv)のエタノール(0.2mL)溶液を添加し、同温度で11時間反応を行った。
反応終了後、反応生成物を減圧濃縮の後、1M-塩酸を添加し固体を析出させ、次いで、ろ過、冷水(0.5mL)で洗浄、減圧乾燥することにより目的物の5-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(9)を白色固体として得た(40.7mg,0.192mmol,収率64%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.94(s,2H),7.59(s,1H)ppm。
13C-NMR(126MHz,DMSO-d6)δ:164.3,149.6,121.5(q,J=290.5Hz),74.7(q,J=27.8Hz)ppm。
19F-NMR(282MHz,DMSO-d6)δ:-75.7(s,3F)ppm。
ATR-FTIR(NaBr):ν=3560,3305,2449,1739,1211,870,769,696,424cmー1。
mp:205-206℃。
HRMS(ESI,m/z)calcd. for C5H2F3N2O4[M-H]-:210.9967,Found:210.9965。
Claims (4)
- 下記一般式(1)
で表される、ケトマロン酸エステル誘導体を、有機溶媒中、塩基及び/又はフッ素イオン発生剤存在下、下記一般式(2)
RfSiMe3 (2)
(式(2)中、Rfは、トリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基を示す)
で表される(パーフルオロアルキル)トリメチルシランと反応させた後、塩酸水溶液で処理することを特徴とする、下記一般式(3)
で表される、2-ヒドロキシ-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体の製造方法。 - 下記一般式(4)
で表される、2-(トリメチルシリルオキシ)-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体。 - 下記一般式(3)で表される2-ヒドロキシ-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体とクロロトリメチルシランとを、有機溶媒中、塩基存在下、反応させることを特徴とする、請求項2に記載の一般式(4)で表される2-(トリメチルシリルオキシ)-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体の製造方法。
- 下記一般式(4)で表される2-(トリメチルシリルオキシ)-2-(パーフルオロアルキル)マロン酸エステル誘導体と尿素とを、有機溶媒中、塩基存在下、反応させた後、塩酸で処理することを特徴とする、下記一般式(5)で表される5-ヒドロキシ-5-(パーフルオロアルキル)ピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオンの製造方法。
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