CN113912535A - 一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种6‑氯‑4‑三氟甲基‑3‑氰基吡啶的制备方法，以2‑氯‑3‑三氟甲基丙烯酸酯(Ⅱ)和2‑氯‑3‑氨基丙腈(Ⅲ)为原料，经加成反应得到2,4‑二氯‑3‑三氟甲基‑4‑氰基‑5‑氨基戊酸酯(Ⅳ)，分子内酰胺化反应得到3,5‑二氯‑4‑三氟甲基‑5‑氰基哌啶‑2‑酮(Ⅴ)，然后经消除氯化氢得到6‑羟基‑4‑三氟甲基‑3‑氰基吡啶(Ⅵ)，再和氯代试剂经氯代反应得到6‑氯‑4‑三氟甲基‑3‑氰基吡啶(I)。本发明所用原料廉价易得；制备以及操作方法简便，废水量小、安全环保，成本低；反应选择性高，副产物少，目标产物收率和纯度高，适于绿色工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，属于精细化学化工技术领域。
背景技术
6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(Ⅰ)是一种重要的中间体，可用于开发新型医药农药，研究优化6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法对于其下游产品的开发具有重要意义。
世界专利PCT2009152133利用6-氯-4-三氟甲基吡啶-3-甲酸为原料，经酰胺化反应得到6-氯-4-三氟甲基吡啶-3-甲酰胺，然后经三氯氧磷脱水得到6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶，总收率为73.1％，反应过程描述为以下反应路线1。
上述反应路线1所用原料6-氯-4-三氟甲基吡啶-3-甲酸价格高，不易获得，所得产品成本高，且收率偏低，不利于工业化应用。
中国专利CN103694168A利用2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶为原料，和甲醇钠经选择性取代反应得到2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶，然后经钯炭催化氢解得到6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶，于溴化氢/乙酸条件下脱甲基得到6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶，然后经三氯氧磷氯代得到6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶，总收率为78.3％，反应过程描述为以下反应路线2。
上述反应路线2所用原料2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶价格高，不易获得；反应操作繁琐，废水量大；所得产品成本高，且收率偏低，不利于工业化应用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法。以解决现有技术制备6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶价格高，原料不易获得，环保性差，操作繁琐，收率低，难以工业化推广的问题。本发明以2-氯-3-三氟甲基丙烯酸酯为初始原料，廉价易得；制备以及操作方法简便，废水量小、安全环保，成本低；产率和选择性高，副产物少，适于工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：2-氯-3-三氟甲基丙烯酸酯；
式Ⅲ化合物：2-氯-3-氨基丙腈；
式Ⅳ化合物：2,4-二氯-3-三氟甲基-4-氰基-5-氨基戊酸酯；
式Ⅴ化合物：3,5-二氯-4-三氟甲基-5-氰基哌啶-2-酮；
式Ⅵ化合物：6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶；
式I化合物：6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，包括步骤：
(1)在碱A作用下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经加成反应得到式Ⅳ化合物；然后于溶剂B中，经酰胺化反应得到式Ⅴ化合物；再于碱C作用下，经消除反应得到式Ⅵ化合物；
其中，式Ⅱ化合物、式Ⅳ化合物结构式中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或异丁基；
(2)于溶剂D中，式Ⅵ化合物和氯代试剂经氯代反应得到6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(I)；
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述碱A为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或四甲基胍(TMG)之一或组合；所述碱A是式Ⅱ化合物质量的0.2％-1.0％。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述碱C、式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-3.0):(1.0-1.2):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述加成反应温度为-10-45℃；优选的，所述加成反应温度为10-30℃。所述加成反应时间为1-5小时；优选的，所述加成反应时间为2-3小时。所述加成反应温度需适宜，加成反应温度过高会发生2-氯-3-氨基丙腈的氨基和2-氯-3-三氟甲基丙烯酸甲酯的加成副反应，并进一步在酰胺化反应条件下产生分子间的酰胺化反应副产物，产生粘稠聚合物，降低目标产物收率和纯度。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或甲苯之一或组合；所述溶剂B与式Ⅱ化合物的质量比为(2-10):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述酰胺化反应温度为50-120℃；优选的，所述酰胺化反应温度为80-100℃。所述酰胺化反应时间为1-6小时；优选酰胺化反应时间为2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述碱C为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂之一或组合。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述消除反应温度为10-70℃；优选的，所述消除反应温度为20-40℃。所述消除反应时间为1-4小时；优选消除反应时间为2-3小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物均不经分离直接进行下一步反应；并且，式Ⅳ化合物是以滴加的方式加入反应体系中。式Ⅳ化合物的滴加方式能够有效避免因体系中式Ⅳ化合物浓度高而易于产生的分子间酰胺化反应副产物，该副产物不能经后续消除反应得到含有吡啶环的目标产物，从而有效提高产品收率和纯度降低。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述溶剂D为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、双光气、三光气或氯苯中的一种或两种以上的组合。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述溶剂D和式Ⅵ化合物的质量比为(1-10):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述氯代试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、双光气或三光气中的一种或两种以上的组合；所述氯代试剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-8.0):1；优选的，所述氯代试剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.2-7.0):1。氯代试剂的用量可过量，过量时，氯代试剂可以起溶剂作用。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述氯代反应温度为40-150℃；优选的，所述氯代反应温度为60-130℃。氯代反应时间为2-18小时，优选的，氯代反应时间为4-10小时。
根据本发明优选的，步骤(1)和(2)中产物的后处理方法如下：
i、步骤(1)中经消除反应所得反应液加入到水中，用30％盐酸酸化体系pH值为3.0-3.5，分层，水层用溶剂B萃取两次，合并有机相，有机相旋蒸除去溶剂即得式Ⅵ化合物；
ii、步骤(2)中经氯代反应所得反应液加入到冰水中，充分搅拌，然后用40wt％氢氧化钠水溶液中和pH值为7-8，分层，水层用溶剂D萃取三次，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋蒸除去溶剂即得6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(I)。
本发明的方法描述为以下合成路线3：
其中，式Ⅱ化合物、式Ⅳ化合物结构式中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或异丁基。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提出6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法,利用2-氯-3-三氟甲基丙烯酸酯(Ⅱ)和2-氯-3-氨基丙腈(Ⅲ)为原料，经加成反应得到2,4-二氯-3-三氟甲基-4-氰基-5-氨基戊酸酯(Ⅳ)，分子内酰胺化反应得到3,5-二氯-4-三氟甲基-5-氰基哌啶-2-酮(Ⅴ)，然后经消除氯化氢得到6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(Ⅵ)，再和氯代试剂经氯代反应得到6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(I)。
2、本发明利用2-氯-3-氨基丙腈中氰基和氯的双重活化作用，使2-位碳易于在有机碱作用下形成碳负离子，并易于进一步和2-氯-3-三氟甲基丙烯酸酯进行1,4-加成反应；所得产物2,4-二氯-3-三氟甲基-4-氰基-5-氨基戊酸酯选择性地进行分子内酰胺化反应，同时蒸出副产的醇，促进反应彻底进行，得到3,5-二氯-4-三氟甲基-5-氰基哌啶-2-酮；然后于碱作用下经消除氯化氢得到芳香化稳定产物6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶；最后经反应专一的氯代反应得到目标产物。本发明反应专一并易于进行，副反应以及副产物少，目标产物收率和纯度高，收率可达88.8％，纯度可达99.9％。
3、本发明制备方法解决了现有技术制备6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶价格高，原料不易获得，环保性差，操作繁琐，收率低，难以工业化推广的问题。本发明所用原料廉价易得；制备以及操作方法简便，废水量小、安全环保，成本低；反应选择性高，副产物少，目标产物收率和纯度高，适于绿色工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中，2-氯-3-三氟甲基丙烯酸酯是以2-氧代-4,4,4-三氟丁酸酯为原料按现有技术制备而得。
其中，2-氯-3-三氟甲基丙烯酸甲酯(Ⅱ1)的制备方法具体如下：向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入5000克1,2-二氯乙烷，170.0克(1.0摩尔)2-氧代-4,4,4-三氟丁酸甲酯，209克(1.0摩尔)五氯化磷，55至60℃之间搅拌反应5小时，GC检测反应完全。改为减压蒸馏蒸出溶剂和反应生成的三氯氧磷，冷却至20至25℃，向烧瓶中加入500克1,2-二氯乙烷和100克水，20至25℃搅拌30分钟后，分层，将所得有机相转移至接有搅拌、温度计和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入28.7克(1.2摩尔)氢氧化锂，50至55℃之间搅拌反应2小时，冷却至20至25℃，过滤，滤液用100克水洗涤，分层，有机相蒸馏回收1,2-二氯乙烷，减压蒸馏(80-85℃/2-3mmHg)得到162.5克2-氯-3-三氟甲基丙烯酸甲酯(Ⅱ1)，收率86.2％，GC纯度为99.7％。
2-氯-3-三氟甲基丙烯酸乙酯(Ⅱ2)的制备方法具体如下：向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入5000克1,2-二氯乙烷，184.0克(1.0摩尔)2-氧代-4,4,4-三氟丁酸乙酯，209克(1.0摩尔)五氯化磷，55至60℃之间搅拌反应5小时，GC检测反应完全。改为减压蒸馏蒸出溶剂和反应生成的三氯氧磷，冷却至20至25℃，向烧瓶中加入500克1,2-二氯乙烷和100克水，20至25℃搅拌30分钟后，分层，将所得有机相转移至接有搅拌、温度计和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入28.7克(1.2摩尔)氢氧化锂，50至55℃之间搅拌反应2小时，冷却至20至25℃，过滤，滤液用100克水洗涤，分层，有机相蒸馏回收1,2-二氯乙烷，减压蒸馏(85-95℃/2-3mmHg)得到177.6克2-氯-3-三氟甲基丙烯酸乙酯(Ⅱ2)，收率87.7％，GC纯度为99.8％。
实施例中所用其余原料和试剂均为市售产品。
实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入18.9克(0.1摩尔)2-氯-3-三氟甲基丙烯酸甲酯，10.5克(0.1摩尔)2-氯-3-氨基丙腈，0.04克DBU，20至25℃之间搅拌反应3小时，GC检测加成反应完全，转移至恒压滴液漏斗中待用。向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克甲苯，加热，于90至95℃之间，滴加所得加成产物，2小时滴加完毕，此后90至95℃反应2小时，冷却，20至25℃之间加入34.5克碳酸钾，20至25℃之间搅拌反应3小时，将反应物倒入100克水中，用30％盐酸酸化体系pH值为3.0-3.5，分层，水层用甲苯萃取两次，每次20克，合并有机相，旋蒸除去溶剂得到17.8克6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶，收率94.6％，液相纯度99.8％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,δ,ppm)：
4.71(s，1H)，7.02(s，1H)，8.12(s，1H)。
实施例2：6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入101.3克(0.5摩尔)2-氯-3-三氟甲基丙烯酸乙酯，53.0克(0.51摩尔)2-氯-3-氨基丙腈，0.5克DBU，20至25℃之间搅拌反应3小时，GC检测加成反应完全，转移至恒压滴液漏斗中待用。向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的1000毫升四口烧瓶中，加入400克甲苯，加热，于90至95℃之间，滴加所得加成产物，2小时滴加完毕，此后90至95℃反应2小时，冷却，20至25℃之间加入45克氢氧化钠，20至25℃之间搅拌反应3小时，将反应物倒入200克水中，用30％盐酸酸化体系pH值为3.0-3.5，分层，水层用甲苯萃取两次，每次50克，合并有机相，旋蒸除去溶剂得到88.2克6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶，收率93.8％，液相纯度99.9％。
实施例3：6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(I)的制备
向装有温度计、机械搅拌、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入150克1,2-二氯乙烷，18.8克(0.1摩尔)实施例1制备的6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶，26.0克(0.125摩尔)五氯化磷，90-95℃搅拌反应10小时，然后慢慢将反应物倒入100克冰水中，充分搅拌，然后用40wt％氢氧化钠水溶液中和pH值为7-8，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取三次，每次50克，合并有机相，用30克饱和食盐水洗涤，然后用5克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到19.4克6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(I)，收率93.9％，气相纯度99.9％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,δ,ppm)：
7.47(s，1H)，8.86(s，1H)。
实施例4：6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(I)的制备
向装有温度计、机械搅拌、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入200克三氯氧磷，37.6克(0.2摩尔)实施例2制备的6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶，120-125℃搅拌反应5小时，然后减压蒸馏回收过量的三氯氧磷，慢慢将剩余物倒入200克冰水中，充分搅拌，然后用40wt％氢氧化钠水溶液中和pH值为7-8，分层，水层用二氯甲烷萃取三次，每次100克，合并有机相，用30克饱和食盐水洗涤，然后用5克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到38.5克6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(I)，收率93.2％，气相纯度99.9％。
对比例1：6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入18.9克(0.1摩尔)2-氯-3-三氟甲基丙烯酸甲酯，10.5克(0.1摩尔)2-氯-3-氨基丙腈，0.04克DBU，50至55℃之间搅拌反应3小时，GC检测加成反应完全，转移至恒压滴液漏斗中待用。向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克甲苯，加热，于90至95℃之间，滴加所得加成产物，2小时滴加完毕，此后90至95℃反应2小时，冷却，20至25℃之间加入34.5克碳酸钾，20至25℃之间搅拌反应3小时，将反应物倒入100克水中，用30％盐酸酸化体系pH值为3.0-3.5，分层，水层用甲苯萃取两次，每次20克，合并有机相，旋蒸除去溶剂得到16.5克粘稠油状物，液相外标法分析其中含有15.6克6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶，外标收率82.9％。
由对比例1可知，2-氯-3-三氟甲基丙烯酸甲酯和2-氯-3-氨基丙腈于有机碱作用下依据碳负离子机理进行加成反应的温度过高时，会发生2-氯-3-氨基丙腈的氨基和2-氯-3-三氟甲基丙烯酸甲酯的加成副反应，并进一步在酰胺化反应条件下产生分子间的酰胺化反应副产物，产生粘稠聚合物。此对比例表明加成反应的温度对于保障所设计反应依据碳负离子进行目标加成反应至关重要。
对比例2：6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入18.9克(0.1摩尔)2-氯-3-三氟甲基丙烯酸甲酯，10.5克(0.1摩尔)2-氯-3-氨基丙腈，0.04克DBU，20至25℃之间搅拌反应3小时，GC检测加成反应完全。加入100克甲苯，加热，于90至95℃反应2小时，冷却，20至25℃之间加入34.5克碳酸钾，20至25℃之间搅拌反应3小时，将反应物倒入100克水中，用30％盐酸酸化体系pH值为3.0-3.5，分层，水层用甲苯萃取两次，每次20克，合并有机相，旋蒸除去溶剂得到18.3克粘稠油状物，液相外标法分析其中含有9.2克6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶，外标收率48.9％。
由对比例2可知，酰胺化反应的加料方式至关重要，如果不将加成产物转移至恒压滴液漏斗中进行滴加，加成化合物的浓度高，易于发生分子间的酰胺化反应副产物，该副产物不能经后续消除反应得到含有吡啶环的目标产物，导致产品收率和纯度降低。
Claims (10)
1.一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，包括步骤：
(1)在碱A作用下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经加成反应得到式Ⅳ化合物；然后于溶剂B中，经酰胺化反应得到式Ⅴ化合物；再于碱C作用下，经消除反应得到式Ⅵ化合物；
其中，式Ⅱ化合物、式Ⅳ化合物结构式中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或异丁基；
(2)于溶剂D中，式Ⅵ化合物和氯代试剂经氯代反应得到6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(I)；
2.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述碱A为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或四甲基胍(TMG)之一或组合；所述碱A是式Ⅱ化合物质量的0.2％-1.0％；
b、所述碱C、式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-3.0):(1.0-1.2):1。
3.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述加成反应温度为-10-45℃；优选的，所述加成反应温度为10-30℃。
4.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或甲苯之一或组合；所述溶剂B与式Ⅱ化合物的质量比为(2-10):1；
b、所述酰胺化反应温度为50-120℃；优选的，所述酰胺化反应温度为80-100℃。
5.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述碱C为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂之一或组合；
b、所述消除反应温度为10-70℃；优选的，所述消除反应温度为20-40℃。
6.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物均不经分离直接进行下一步反应；并且，式Ⅳ化合物是以滴加的方式加入反应体系中。
7.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂D为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、双光气、三光气或氯苯中的一种或两种以上的组合；
b、所述溶剂D和式Ⅵ化合物的质量比为(1-10):1。
8.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氯代试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、双光气或三光气中的一种或两种以上的组合；所述氯代试剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-8.0):1；优选的，所述氯代试剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.2-7.0):1。
9.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氯代反应温度为40-150℃；优选的，所述氯代反应温度为60-130℃。
10.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)和(2)中产物的后处理方法如下：
i、步骤(1)中经消除反应所得反应液加入到水中，用30％盐酸酸化体系pH值为3.0-3.5，分层，水层用溶剂B萃取两次，合并有机相，有机相旋蒸除去溶剂即得式Ⅵ化合物；
ii、步骤(2)中经氯代反应所得反应液加入到冰水中，充分搅拌，然后用40wt％氢氧化钠水溶液中和pH值为7-8，分层，水层用溶剂D萃取三次，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋蒸除去溶剂即得6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(I)。
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Denomination of invention: A preparation method of 6-chloro-4-trifluoromethyl-3-cyanopyridine Effective date of registration: 20231130 Granted publication date: 20230407 Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980068537 |