WO2009145063A1 - ハロゲン化α－フルオロエーテル類の製造方法 - Google Patents

ハロゲン化α－フルオロエーテル類の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2009145063A1
WO2009145063A1 PCT/JP2009/058967 JP2009058967W WO2009145063A1 WO 2009145063 A1 WO2009145063 A1 WO 2009145063A1 JP 2009058967 W JP2009058967 W JP 2009058967W WO 2009145063 A1 WO2009145063 A1 WO 2009145063A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
halogenated
group
general formula
organic base
represented
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/058967
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
章央 石井
学 安本
Original Assignee
セントラル硝子株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by セントラル硝子株式会社 filed Critical セントラル硝子株式会社
Priority to CN200980119716.0A priority Critical patent/CN102046573B/zh
Priority to EP09754571.9A priority patent/EP2292579B1/en
Priority to US12/994,669 priority patent/US8304576B2/en
Publication of WO2009145063A1 publication Critical patent/WO2009145063A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/22—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of halogens; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to an industrial production method of halogenated ⁇ -fluoroethers important as intermediates for medicines and agrochemicals and alternative fluorocarbon compounds.
  • halogenated ⁇ -fluoroethers targeted in the present invention are important medical and agricultural intermediates and alternative chlorofluorocarbon compounds.
  • ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ -tetrafluoroethers are used as useful intermediates for the inhalation anesthetic agent desflurane.
  • the following two can be mentioned as conventional techniques related to the present invention of such ⁇ -fluoroethers.
  • Patent Document 1 A method of reacting a fluorohemiacetal with a Jarovenco reagent (Patent Document 1), or a method of converting a fluorohemeacetal into a corresponding p-toluenesulfonic acid ester and then reacting with a fluorine anion (F ⁇ ) 2
  • Patent Document 2 A method comprising a process (Patent Document 2) is disclosed.
  • JP 50-76007 A Japanese Patent Laid-Open No. 2-104545
  • An object of the present invention is to provide an industrial process for producing halogenated ⁇ -fluoroethers.
  • Patent Document 1 a Jarobenco reagent is used as a dehydroxyfluorination agent.
  • this reagent must be prepared in advance from chlorotrifluoroethylene and diethylamine, and an organic fluorine-containing waste is quantitatively added. Therefore, industrial implementation was difficult.
  • Patent Document 2 since the reaction is carried out in two steps, the operation including post-treatment becomes complicated, and high productivity cannot be expected. Furthermore, the total yield was not satisfactory.
  • the halogenated hemiacetals (or the bis form), which is a starting substrate, can be continuously converted to a fluorosulfuric acid ester, followed by fluorine substitution, and can be carried out in one step as a one-pot reaction.
  • fluorine substitution a “salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride” by-produced in the reaction system by the esterification with fluorosulfuric acid is effectively used as a fluorine anion source (see Scheme 1.
  • halogenated hemiacetals represented by the general formula [1]).
  • fluoral hemiacetals corresponding to the halogenated hemiacetals represented by the general formula [3]
  • 3,3,3-trifluoropyruvic acid hemiacetals the general formula [5] (Corresponding to the halogenated hemiacetals represented by (1)) was newly found to be a very suitable starting substrate.
  • the desired reaction proceeds well under mild reaction conditions, and the desired halogenated ⁇ -fluoroethers can be obtained with high selectivity and good yield.
  • these starting substrates can be easily prepared from fluoral or 3,3,3-trifluoropyruvic acid esters which are easily available on a large scale, they are also suitable from the viewpoint of starting substrates for industrial production methods. is there.
  • ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ -tetrafluoroethyl methyl ether obtained from fluoromethyl hemiacetal is particularly suitable because it is useful as an intermediate of the inhalation anesthetic agent desflurane.
  • the present invention includes the following first to seventh methods and provides an industrial method for producing halogenated ⁇ -fluoroethers.
  • the general formula [1] Is reacted with sulfuryl fluoride (SO 2 F 2 ) in the presence of an organic base to give a general formula [2]
  • a method (first method) for producing a halogenated ⁇ -fluoroether represented by formula (1) is provided.
  • haloR represents a haloalkyl group
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxycarbonyl group or a substituted alkoxycarbonyl group
  • R 2 represents an alkyl group or a substituted alkyl group
  • haloR each independently represents a haloalkyl group
  • R 1 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxycarbonyl group or a substituted alkoxycarbonyl group
  • n represents an integer of 2 to 18]
  • reaction is carried out in the presence of a “salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride” in the system.
  • a method (third method) for producing a fluoroether bis compound may be used.
  • the general formula [3] Is reacted with sulfuryl fluoride (SO 2 F 2 ) in the presence of an organic base to give a general formula [4]
  • the fourth method is a method for producing halogenated ⁇ -fluoroethers (fifth method), wherein the reaction is carried out in the presence of a “salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride” in the system. ).
  • the general formula [5] Is reacted with sulfuryl fluoride (SO 2 F 2 ) in the presence of an organic base to give a general formula [6]
  • the sixth method is a method for producing a halogenated ⁇ -fluoroether (7th method), wherein the reaction is carried out in the presence of a “salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride” in the system. ).
  • the dehydroxyfluorination agent used in the present invention is also suitable for production on a large scale.
  • Sulfuryl fluoride is widely used as a fumigant and can be obtained industrially at low cost. Further, as waste when using sulfuryl fluoride, it can be easily treated with an inorganic salt such as fluorite (CaF 2 ) or calcium sulfate, and the burden on the environment is small.
  • the reaction can be carried out in one step (fluorosulfate esterification and subsequent fluorine substitution proceed continuously as a one-pot reaction), and the productivity is very high. Furthermore, the yield is high.
  • an object with high chemical purity can be obtained with almost no by-product impurities that are difficult to separate.
  • the present invention solves all the problems of the prior art and is a manufacturing method that is easy to implement industrially.
  • the halogenated hemiacetals represented by the general formula [1] (or the halogenated hemiacetals bis-isomer represented by the general formula [1a]) is reacted with sulfuryl fluoride in the presence of an organic base.
  • a halogenated ⁇ -fluoroether represented by the general formula [2] (or a bis-halogenated ⁇ -fluoroether represented by the general formula [2a]) can be produced.
  • haloR represents a haloalkyl group.
  • the haloalkyl group includes fluorine, chlorine on any carbon atom of a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, or a cyclic alkyl group (having 3 or more carbon atoms).
  • Bromine and iodine halogen atoms can be substituted in any number and in any combination (the alkyl group is substituted with at least one halogen atom).
  • a fluoroalkyl group and a chloroalkyl group are preferable, and a trifluoromethyl group is particularly preferable.
  • R 1 of the halogenated hemiacetals represented by the general formula [1] represents a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxycarbonyl group or a substituted alkoxycarbonyl group.
  • the alkyl moiety of the alkyl group and alkoxycarbonyl group (for example, corresponding to R 3 in the halogenated hemiacetals represented by the general formula [5]) is a straight chain or branched chain having 1 to 18 carbon atoms Can be taken as a chain or a ring (when the number of carbon atoms is 3 or more).
  • the alkyl part of these alkyl groups or alkoxycarbonyl groups may have a substituent on any carbon atom in any number and in any combination (corresponding to a substituted alkyl group and a substituted alkoxycarbonyl group, respectively).
  • substituents include fluorine, chlorine, bromine, iodine halogen atoms, azide groups, nitro groups, methyl groups, ethyl groups, propyl groups and other lower alkyl groups, fluoromethyl groups, chloromethyl groups, bromomethyl groups and other lower groups.
  • Lower alkyl groups such as haloalkyl groups, methoxy groups, ethoxy groups, propoxy groups, etc., lower haloalkoxy groups such as fluoromethoxy groups, chloromethoxy groups, bromomethoxy groups, dimethylamino groups, diethylamino groups, dipropylamino groups, etc.
  • Lower alkylthio groups such as amino group, methylthio group, ethylthio group and propylthio group, lower alkoxycarbonyl groups such as cyano group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and propoxycarbonyl group, aminocarbonyl group (CONH 2 ), dimethylaminocarbonyl group , Diethyl Lower alkylaminocarbonyl group such as minocarbonyl group and dipropylaminocarbonyl group, unsaturated group such as alkenyl group and alkynyl group, aromatic ring group such as phenyl group, naphthyl group, pyrrolyl group, furyl group and thienyl group, phenoxy group , Aromatic ring oxy groups such as naphthoxy group, pyrrolyloxy group, furyloxy group and thienyloxy group, aliphatic heterocyclic groups such as piperidyl group, piperidino group and morpholinyl
  • “Lower” means straight or branched chain or cyclic (in the case of 3 or more carbon atoms) having 1 to 6 carbon atoms.
  • “unsaturated group” is a double bond (alkenyl group)
  • E-form, Z-form, or a mixture of E-form and Z-form can be used.
  • Protecting groups for hydroxyl groups, amino groups (including amino acids or peptide residues), thiol groups, aldehyde groups and carboxyl groups” are described in Protective Groups In Organic Synthesis, ThirdTEdition, 1999, JohnJWileyle & Sons, Inc. Can be used (two or more functional groups can be protected with one protecting group).
  • “Unsaturated group”, “aromatic ring group”, “aromatic oxy group” and “aliphatic heterocyclic group” include halogen atom, azide group, nitro group, lower alkyl group, lower haloalkyl group, lower alkoxy group.
  • a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group and a substituted alkoxycarbonyl group are preferred, and a hydrogen atom and an alkoxycarbonyl group are particularly preferred.
  • R 2 of the halogenated hemiacetals represented by the general formula [1] represents an alkyl group or a substituted alkyl group.
  • alkyl group and substituted alkyl group are the same as the alkyl group and substituted alkyl group disclosed in R 1 of the halogenated hemiacetals represented by the general formula [1], and can be selected independently of R 1. .
  • the haloR and R 1 of the halogenated hemiacetals bis represented by the general formula [1a] are the same as the haloR and R 1 disclosed in the halogenated hemiacetals represented by the general formula [1], and n is 2 To an integer of 18. n is preferably an integer of 2 to 12, and more preferably an integer of 2 to 6.
  • the two haloRs of the halogenated hemiacetal bis-form represented by the general formula [1a] can each independently take the substituent. However, considering the preparation of the starting substrate, it is preferred that the two haloRs adopt the same substituent. The same applies to the two R 1 of the halogenated hemiacetal bis-form represented by the general formula [1a].
  • the carbon atom to which the hydroxyl group is covalently bonded becomes an asymmetric carbon except when haloR and R 1 have the same substituent.
  • an optically active form R form or S form
  • the racemic form can be used as a matter of course
  • the optical purity is not limited.
  • the dehydroxyfluorination reaction of the present invention proceeds with reversal, retention or racemization of stereochemistry, but this stereoselectivity depends on the combination of starting substrate and organic base and the reaction conditions employed.
  • the starting substrate, organic base or reaction conditions can be appropriately used. It ’s fine.
  • the stereochemistry of the corresponding two carbon atoms of the halogenated hemiacetals bis-form represented by the general formula [1a] is also the same as that of the halogenated hemiacetals represented by the general formula [1]. I can say that.
  • the halogenated hemiacetals represented by the general formula [1] (or the halogenated hemiacetals bis-isomer represented by the general formula [1a]) can be prepared by a known method.
  • the halogenated hemiacetals represented by the general formula [3] or the general formula [5], which are particularly preferable starting substrates of the present invention, are fluoral [CF 3 CHO (or an equivalent thereof)], 3, 3, It can be easily prepared from 3-trifluoropyruvate [CF 3 COCO 2 R (R is an alkyl group or substituted alkyl group)]. Fluoral ethyl hemiacetal and hydrates and ethyl 3,3,3-trifluoropyruvate are commercially available.
  • the amount of sulfuryl fluoride (SO 2 F 2 ) used may be 0.7 mol or more with respect to 1 mol of the halogenated hemiacetal represented by the general formula [1], and usually 0.8 to 10 mol. In particular, 0.9 to 5 mol is more preferable.
  • the halogenated hemiacetal bis compound represented by the general formula [1a] is used as a starting substrate, twice the amount used for the halogenated hemiacetal compound represented by the general formula [1] may be used similarly.
  • trifluoromethanesulfonyl fluoride CF 3 SO 2 F
  • perfluorobutanesulfonyl fluoride C 4 F 9 SO 2 F
  • CF 3 SO 2 F trifluoromethanesulfonyl fluoride
  • C 4 F 9 SO 2 F perfluorobutanesulfonyl fluoride
  • organic base of the present invention examples include trimethylamine, dimethylethylamine, diethylmethylamine, triethylamine, di-n-propylmethylamine, dimethylcyclohexylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, diisopropylisobutylamine, dimethyl n-nonylamine, tri-n -Butylamine, di-n-hexylmethylamine, dimethyl n-dodecylamine, tri-n-pentylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), dimethylaminopyridine (DMAP), 1,5- Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, 2,3-lutidine, 2,4- Lutidine, 2,5-lutidine, , 6-lutidine,
  • triethylamine, dimethylcyclohexylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, pyridine, 2,3-lutidine, 2,4-lutidine, 2,6-lutidine, 3,4-lutidine, 3, 5-Lutidine, 2,4,6-collidine and 3,5,6-collidine are preferred, especially triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, pyridine, 2,4-lutidine, 2,6 -Lutidine, 3,5-lutidine and 2,4,6-collidine are more preferred.
  • These organic bases can be used alone or in combination.
  • the organic base having 8 or more carbon atoms has high fat solubility, it can be easily recovered even in a post-treatment using water, and can be reused without lowering the reactivity. Therefore, it is suitable for an industrial manufacturing method.
  • carbon number means the total number of carbon atoms of the organic base.
  • the amount of the organic base used may be 0.7 mol or more per 1 mol of the halogenated hemiacetals represented by the general formula [1], usually 0.8 to 15 mol, particularly 0.9. To 10 mol is more preferred.
  • twice the amount used for the halogenated hemiacetal compound represented by the general formula [1] may be used similarly.
  • the organic base of “a salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride” is trimethylamine, dimethylethylamine, diethylmethylamine, triethylamine, di-n-propylmethylamine, dimethylcyclohexylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, diisopropyl Isobutylamine, dimethyl n-nonylamine, tri-n-butylamine, di-n-hexylmethylamine, dimethyl n-dodecylamine, tri-n-pentylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), dimethyl Aminopyridine (DMAP), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, 2,3-lutidine, 2, -Lutidine,
  • triethylamine, dimethylcyclohexylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, pyridine, 2,3-lutidine, 2,4-lutidine, 2,6-lutidine, 3,4-lutidine, 3, 5-Lutidine, 2,4,6-collidine and 3,5,6-collidine are preferred, especially triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, pyridine, 2,4-lutidine, 2,6 -Lutidine, 3,5-lutidine and 2,4,6-collidine are more preferred.
  • the molar ratio of the organic base to hydrogen fluoride in the “salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride” is in the range of 100: 1 to 1: 100, and preferably in the range of 50: 1 to 1:50. In particular, a range of 25: 1 to 1:25 is more preferable.
  • “complex consisting of 1 mol of triethylamine and 3 mol of hydrogen fluoride” and “pyridine ⁇ 30% ( ⁇ 10 mol%) and hydrogen fluoride ⁇ 70% commercially available from Aldrich (2007-2008 general catalog). It is convenient to use “complex consisting of ( ⁇ 90 mol%)”.
  • the amount of the “salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride” used is 0.3 mol or more as a fluorine anion (F ⁇ ) with respect to 1 mol of the halogenated hemiacetal represented by the general formula [1]. Usually, 0.5 to 50 mol is preferable, and 0.7 to 25 mol is more preferable. In the case where the halogenated hemiacetal bis compound represented by the general formula [1a] is used as a starting substrate, twice the amount used for the halogenated hemiacetal compound represented by the general formula [1] may be used similarly.
  • Reaction solvents include aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane and n-heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene and mesitylene, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane and the like.
  • Halogenated hydrocarbons diethyl ether, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, ethers such as tert-butyl methyl ether, esters such as ethyl acetate and n-butyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Examples thereof include amides such as N-methylpyrrolidone and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, and dimethyl sulfoxide.
  • reaction solvents can be used alone or in combination.
  • this invention can also react without a solvent.
  • the amount used is 0.1 L with respect to 1 mol of the halogenated hemiacetals represented by the general formula [1] (or the halogenated hemiacetals bis-isomer represented by the general formula [1a]). (L) or more may be used, and usually 0.2 to 10 L is preferable, and 0.3 to 5 L is more preferable.
  • the temperature condition may be in the range of ⁇ 100 to + 100 ° C., usually ⁇ 60 to + 60 ° C. is preferable, and ⁇ 50 to + 50 ° C. is more preferable.
  • a pressure resistant reactor can be used.
  • the pressure condition may be in the range from atmospheric pressure to 2 MPa, usually from atmospheric pressure to 1.5 MPa, and more preferably from atmospheric pressure to 1 MPa. Therefore, it is preferable to perform the reaction using a pressure-resistant reaction vessel made of a material such as stainless steel (SUS) or glass (glass lining).
  • SUS stainless steel
  • glass glass lining
  • the reaction time is usually within 72 hours, but it varies depending on the combination of the starting substrate and the organic base and the reaction conditions employed, and therefore analysis means such as gas chromatography, thin layer chromatography, liquid chromatography, nuclear magnetic resonance, etc. It is preferable that the progress of the reaction is followed by the above, and the point of time when the starting substrate is almost disappeared is the end point of the reaction.
  • the reaction-terminated liquid is subjected to a normal operation to obtain the target halogenated ⁇ -fluoroether represented by the general formula [2] (or the halogenated ⁇ - Fluoroethers bis) can be obtained.
  • the target product can be purified to a high chemical purity by activated carbon treatment, distillation, recrystallization, column chromatography, etc., if necessary.
  • the halogenated hemiacetals represented by the general formula [1] (or the halogenated hemiacetals bis-isomer represented by the general formula [1a]) is reacted with sulfuryl fluoride in the presence of an organic base.
  • a halogenated ⁇ -fluoroether represented by the general formula [2] (or a bis-halogenated ⁇ -fluoroether represented by the general formula [2a]) can be produced.
  • the target dehydroxyfluorination reaction proceeds extremely well by carrying out the reaction in the presence of a “salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride”.
  • a halogenated hemiacetal represented by the general formula [3] or the general formula [5], which can be prepared from fluoral or 3,3,3-trifluoropyruvate, is used as a starting substrate.
  • the most important halogenated ⁇ -fluoroethers can be industrially produced with high selectivity and high yield.
  • Example 1 In a pressure resistant reaction vessel made of stainless steel (SUS), the following formula 500 mg (3.47 mmol, 1.00 eq) of halogenated hemiacetals represented by the following formula: 3.5 mL of acetonitrile, 1,756 mg (17.35 mmol, 5.00 eq) of triethylamine and 839 mg (5.20 mmol) of a triethylamine / hydrogen trifluoride complex , 1.50 eq), and immersed in a ⁇ 78 ° C. refrigerant bath, 708 mg (6.94 mmol, 2.00 eq) of sulfuryl fluoride (SO 2 F 2 ) was blown from the bomb and stirred at room temperature overnight.
  • SUS stainless steel
  • the conversion rate and selectivity were 100% and 70% or more, respectively, from 1 H-NMR and 19 F-NMR of the reaction completed solution.
  • the yield was 70% or more based on the conversion rate and selectivity of the reaction finished solution.
  • a molecular weight of 147 (M + 1) was observed by GC-MS (CI method). 1 H-NMR and 19 F-NMR are shown below.
  • Example 3 A small excess of methanol was added to ethyl 3,3,3-trifluoropyruvate. By stirring overnight at room temperature, The halogenated hemiacetals represented by the formula (1) were obtained in a quantitative yield.
  • the conversion rate and selectivity were 100% and 70% or more, respectively, from 1 H-NMR and 19 F-NMR of the reaction completed solution.
  • the yield was 70% or more based on the conversion rate and selectivity of the reaction finished solution. 1 H-NMR and 19 F-NMR are shown below.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

ハロゲン化ヘミアセタール類（または該ビス体）を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、ハロゲン化α－フルオロエーテル類（または該ビス体）を製造することができる。好ましくは、「有機塩基とフッ化水素の塩または錯体」を存在させて反応を行うことにより、目的とする脱ヒドロキシフッ素化反応が極めて良好に進行する。より好ましくは、フルオラールまたは３，３，３－トリフルオロピルビン酸エステル類から調製できるハロゲン化ヘミアセタール類を出発基質として用いることにより、産業上重要なハロゲン化α－フルオロエーテル類が高い選択性で収率良く工業的に製造できる。

Description

ハロゲン化α－フルオロエーテル類の製造方法
　本発明は、医農薬中間体および代替フロン化合物として重要なハロゲン化α－フルオロエーテル類の工業的な製造方法に関する。
発明の背景
　本発明で対象とするハロゲン化α－フルオロエーテル類は、重要な医農薬中間体および代替フロン化合物である。特にα，β，β，β－テトラフルオロエーテル類は、吸入麻酔剤デスフルランの有用中間体として利用される。この様なα－フルオロエーテル類の、本発明に関連する従来技術として以下の２つを挙げることができる。
　フルオラールヘミアセタール類をヤロベンコ試薬と反応させる方法（特許文献１）や、フルオラールヘミアセタール類を対応するｐ－トルエンスルホン酸エステル体に変換し、次いでフッ素アニオン（Ｆ-）と反応させる、２工程からなる方法（特許文献２）が開示されている。
特開昭５０－７６００７号公報 特開平２－１０４５４５号公報
　本発明の目的は、ハロゲン化α－フルオロエーテル類の工業的な製造方法を提供することにある。
　特許文献１では、脱ヒドロキシフッ素化剤としてヤロベンコ試薬を用いているが、本試薬は予めクロロトリフルオロエチレンとジエチルアミンから調製する必要があり、さらに有機性の含フッ素廃棄物を量論的に副生するため、工業的な実施が困難であった。
　特許文献２では、反応を２工程で実施するため、後処理も含めて操作が煩雑となり、高い生産性が期待できなかった。さらに、トータル収率も満足の行くものではなかった。
　この様に、ハロゲン化α－フルオロエーテル類が高い生産性で収率良く得られ、さらに工業的にも実施容易な製造方法が強く望まれていた。
　本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリドと反応させることにより、一般式［２］で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類が製造できることを新たに見出した。さらに、本反応が、アルキレン基を介したビス体に適用できることも新たに見出した（一般式［１ａ］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類ビス体を出発基質として用いることにより、一般式［２ａ］で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類ビス体が目的物として得られる）。
　なお、本出願人は、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と有機塩基の組み合わせによる、アルコール類の脱ヒドロキシフッ素化反応を見出し、既に出願している［国際公開２００６／０９８４４４号パンフレット（特開２００６－２９０８７０号公報）］。これに対し、本発明の原料は、比較的不安定な「ハロゲン化ヘミアセタール類」又はそのビス体であり、これらは「同一の炭素上にヒドロキシル基が２個結合した化合物の等価体」と言える。本発明者らは、これらの原料化合物を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、「遊離のヒドロキシル基」のみが選択的にフッ素置換を受け、これに対し、－ＯＲ2基、［－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｏ－］基、ハロアルキル基は変化を受けることなく、式［２］に示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類又は式［２ａ］に示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類ビス体に、高い収率で誘導できることを明らかにした。
　また、本発明においては、出発基質であるハロゲン化ヘミアセタール類（または該ビス体）のフルオロ硫酸エステル化と、引き続くフッ素置換が連続的に進行し、ワンポット反応として１工程で実施することができる。フッ素置換においては、フルオロ硫酸エステル化で反応系中に副生した「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」が、フッ素アニオン源として有効に利用される（スキーム１を参照。出発基質として一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類を使用した場合の例）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　本発明では、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことにより、引き続くフッ素置換が極めて良好に進行することも新たに明らかにした（スキーム２を参照。出発基質として一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類を使用した場合の例）。比較的不安定なハロゲン化ヘミアセタール類（または該ビス体）のフルオロ硫酸エステル化が、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下でも良好に進行することは新たな知見である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　さらに、本発明では、フルオラールのヘミアセタール類（一般式［３］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類に対応）または３，３，３－トリフルオロピルビン酸エステルのヘミアセタール類（一般式［５］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類に対応）が極めて好適な出発基質であることも新たに明らかにした。これらの出発基質を用いると、所望の反応が緩和な反応条件下で良好に進行し、目的とするハロゲン化α－フルオロエーテル類が高い選択性で収率良く得られる。これらの出発基質は、大量規模での入手が容易なフルオラールまたは３，３，３－トリフルオロピルビン酸エステル類から容易に調製できるため、工業的な製造方法の出発基質と言う観点からも好適である。特に、フルオラールメチルヘミアセタールから得られるα，β，β，β－テトラフルオロエチルメチルエーテルは、吸入麻酔剤デスフルランの中間体として有用なため、特に好適である。
　この様に、ハロゲン化α－フルオロエーテル類の工業的な製造方法として、極めて有用な方法を見出し、本発明に到達した。
　すなわち、本発明は以下の第１方法から第７方法を含み、ハロゲン化α－フルオロエーテル類の工業的な製造方法を提供する。
　本発明に依れば、一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 で示されるハロゲン化ヘミアセタール類を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類を製造する方法（第１方法）が提供される。
［式中、ｈａｌｏＲはハロアルキル基を表し、Ｒ1は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ2はアルキル基または置換アルキル基を表す］
　さらに、本発明に依れば、一般式［１ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で示されるハロゲン化ヘミアセタール類ビス体を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［２ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類ビス体を製造する方法（第２方法）が提供される。
［式中、ｈａｌｏＲはそれぞれ独立にハロアルキル基を表し、Ｒ1はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、ｎは２から１８の整数を表す］
　第１又は第２方法は、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、ハロゲン化α－フルオロエーテル類またはハロゲン化α－フルオロエーテル類ビス体を製造する方法（第３方法）であってもよい。
　さらに、本発明に依れば、一般式［３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で示されるハロゲン化ヘミアセタール類を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類を製造する方法（第４方法）が提供される。
［式中、Ｒ2はアルキル基または置換アルキル基を表す］
　第４方法は、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、ハロゲン化α－フルオロエーテル類を製造する方法（第５方法）であってもよい。
　さらに、本発明に依れば、一般式［５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 で示されるハロゲン化ヘミアセタール類を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類を製造する方法（第６方法）が提供される。
［式中、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にアルキル基または置換アルキル基を表す］
　第６方法は、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、ハロゲン化α－フルオロエーテル類を製造する方法（第７方法）であってもよい。
詳細な説明
　本発明が従来技術に比べて有利な点を、以下に述べる。
　特許文献１に対しては、本発明で用いる脱ヒドロキシフッ素化剤は大量規模での生産にも好適である。スルフリルフルオリドは、燻蒸剤として広く利用されており、工業的に安価に入手することができる。さらに、スルフリルフルオリドを用いた場合の廃棄物としては、蛍石（ＣａＦ2）や硫酸カルシウム等の無機塩に簡便に処理することができ、環境への負荷が少ない。
　特許文献２に対しては、反応を１工程（ワンポット反応としてフルオロ硫酸エステル化と、引き続くフッ素置換が連続的に進行する）で実施することができ、生産性が非常に高い。さらに、収率も高い。
　また、本発明では、分離の難しい不純物を殆ど副生することがなく、高い化学純度の目的物を得ることができる。
　この様に、本発明は、従来技術の問題点を全て解決し、工業的にも実施容易な製造方法である。
　本発明のハロゲン化α－フルオロエーテル類の製造方法について、詳細に説明する。
　本発明においては、一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類（または一般式［１ａ］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類ビス体）を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリドと反応させることにより、一般式［２］で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類（または一般式［２ａ］で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類ビス体）を製造することができる。
　一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類のｈａｌｏＲは、ハロアルキル基を表す。該ハロアルキル基は、炭素数が１から１８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）のアルキル基の、任意の炭素原子上に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子が、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換したものを採ることができる（アルキル基は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換される）。その中でもフルオロアルキル基およびクロロアルキル基が好ましく、特にトリフルオロメチル基がより好ましい。
　一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類のＲ1は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。該アルキル基およびアルコキシカルボニル基のアルキル部位（例えば、一般式［５］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類においては、Ｒ3に対応）は、炭素数が１から１８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。
　これらのアルキル基またはアルコキシカルボニル基のアルキル部位は、任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有することもできる（それぞれ置換アルキル基、置換アルコキシカルボニル基に対応）。係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等の低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の低級アルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ2）、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基等の低級アルキルアミノカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基等の不飽和基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の芳香環基、フェノキシ基、ナフトキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基等の芳香環オキシ基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニル基等の脂肪族複素環基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）の保護体、チオール基の保護体、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基の保護体等が挙げられる。
なお、本明細書において、次の各用語は、それぞれ次に掲げる意味で用いられる。"低級"とは、炭素数が１から６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数３以上の場合）を意味する。"不飽和基"が二重結合の場合（アルケニル基）は、Ｅ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物を採ることができる。"ヒドロキシル基、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）、チオール基、アルデヒド基およびカルボキシル基の保護基"としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された保護基等を用いることができる（２つ以上の官能基を１つの保護基で保護することもできる）。また、"不飽和基"、"芳香環基"、"芳香環オキシ基"および"脂肪族複素環基"には、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）の保護体、チオール基の保護体、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基の保護体等が置換することもできる。
　その中でも水素原子、アルコキシカルボニル基および置換アルコキシカルボニル基が好ましく、特に水素原子およびアルコキシカルボニル基がより好ましい。
　一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類のＲ2は、アルキル基または置換アルキル基を表す。
　該アルキル基および置換アルキル基は、一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類のＲ1で開示したアルキル基および置換アルキル基と同じであり、Ｒ1とは独立に選択することができる。
　一般式［１ａ］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類ビス体のｈａｌｏＲおよびＲ1は、一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類で開示したｈａｌｏＲおよびＲ1と同じであり、ｎは２から１８の整数を表す。ｎについては、その中でも２から１２の整数が好ましく、特に２から６の整数がより好ましい。一般式［１ａ］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類ビス体の２つのｈａｌｏＲは、それぞれ独立に該置換基を採ることができる。しかしながら、出発基質の調製を考慮すると、２つのｈａｌｏＲが同じ置換基を採ることが好適である。また、一般式［１ａ］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類ビス体の２つのＲ1についても、同様のことが言える。
　一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類の立体化学については、ｈａｌｏＲとＲ1が同じ置換基を採る場合を除くと、ヒドロキシル基が共有結合した炭素原子は不斉炭素になる。不斉炭素を有する出発基質の場合は、ラセミ体以外に（ラセミ体は当然用いることができる）、光学活性体（Ｒ体またはＳ体）を用いることもでき、その光学純度に制限はない。本発明の脱ヒドロキシフッ素化反応は、立体化学の反転、保持またはラセミ化を伴って進行するが、この立体選択性は、出発基質と有機塩基の組み合わせ、および採用した反応条件により異なる。目的とする一般式［２］で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類の、所望の立体化学（Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体）に応じて、出発基質、有機塩基または反応条件を適宜使い分ければ良い。一般式［１ａ］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類ビス体の対応する２つの炭素原子の立体化学についても、それぞれ独立に、一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類の立体化学と同様のことが言える。
　一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類（または一般式［１ａ］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類ビス体）は、公知の方法で調製することができる。本発明の特に好適な出発基質である、一般式［３］または一般式［５］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類は、それぞれフルオラール［ＣＦ3ＣＨＯ（またはその等価体）］、３，３，３－トリフルオロピルビン酸エステル類［ＣＦ3ＣＯＣＯ2Ｒ（Ｒはアルキル基または置換アルキル基）］から容易に調製できる。また、フルオラールのエチルヘミアセタールや水和物、および３，３，３－トリフルオロピルビン酸エチルは市販されている。
スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）の使用量は、一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から１０モルが好ましく、特に０．９から５モルがより好ましい。一般式［１ａ］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類ビス体を出発基質に用いる場合は、一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類に対する使用量の２倍を同様に用いれば良い。
　本発明の脱ヒドロキシフッ素化剤としては、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）またはパーフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ4Ｆ9ＳＯ2Ｆ）を用いることもできる。しかしながら、これらの反応剤の、大量規模での入手容易性、フッ素の原子経済性や、廃棄物処理（有機性の含フッ素廃棄物が量論的に副生する）等を考慮すると、これらの反応剤を敢えて用いる優位性はない。
　本発明の有機塩基としては、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、トリエチルアミン、ジｎ－プロピルメチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、ジイソプロピルイソブチルアミン、ジメチルｎ－ノニルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ジｎ－ヘキシルメチルアミン、ジメチルｎ－ドデシルアミン、トリｎ－ペンチルアミン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ－７－エン（ＤＢＵ）、ピリジン、２，３－ルチジン、２，４－ルチジン、２，５－ルチジン、２，６－ルチジン、３，４－ルチジン、３，５－ルチジン、２，３，４－コリジン、２，４，５－コリジン、２，５，６－コリジン、２，４，６－コリジン、３，４，５－コリジン、３，５，６－コリジン等が挙げられる。
その中でもトリエチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ピリジン、２，３－ルチジン、２，４－ルチジン、２，６－ルチジン、３，４－ルチジン、３，５－ルチジン、２，４，６－コリジンおよび３，５，６－コリジンが好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ピリジン、２，４－ルチジン、２，６－ルチジン、３，５－ルチジンおよび２，４，６－コリジンがより好ましい。これらの有機塩基は、単独または組み合わせて用いることができる。また、炭素数が８以上の有機塩基は、脂溶性が高いため、水を用いる後処理においても回収が容易に行え、反応性が低下することなく再利用できる。よって、工業的な製造方法に好適である。なお、本明細書において、“炭素数”とは、有機塩基の炭素原子の合計数を意味する。
　有機塩基の使用量は、一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から１５モルが好ましく、特に０．９から１０モルがより好ましい。一般式［１ａ］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類ビス体を出発基質に用いる場合は、一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類に対する使用量の２倍を同様に用いれば良い。
　次に、第３方法、第５方法および第７方法で用いる「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」について、詳細に説明する。
　「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基は、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、トリエチルアミン、ジｎ－プロピルメチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、ジイソプロピルイソブチルアミン、ジメチルｎ－ノニルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ジｎ－ヘキシルメチルアミン、ジメチルｎ－ドデシルアミン、トリｎ－ペンチルアミン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ－７－エン（ＤＢＵ）、ピリジン、２，３－ルチジン、２，４－ルチジン、２，５－ルチジン、２，６－ルチジン、３，４－ルチジン、３，５－ルチジン、２，３，４－コリジン、２，４，５－コリジン、２，５，６－コリジン、２，４，６－コリジン、３，４，５－コリジン、３，５，６－コリジン等が挙げられる。
その中でもトリエチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ピリジン、２，３－ルチジン、２，４－ルチジン、２，６－ルチジン、３，４－ルチジン、３，５－ルチジン、２，４，６－コリジンおよび３，５，６－コリジンが好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ピリジン、２，４－ルチジン、２，６－ルチジン、３，５－ルチジンおよび２，４，６－コリジンがより好ましい。
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基とフッ化水素のモル比は、１００：１から１：１００の範囲であり、通常は５０：１から１：５０の範囲が好ましく、特に２５：１から１：２５の範囲がより好ましい。さらにアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００７－２００８総合カタログ）から市販されている、「トリエチルアミン１モルとフッ化水素３モルからなる錯体」および「ピリジン～３０％（～１０モル％）とフッ化水素～７０％（～９０モル％）からなる錯体」を用いるのが便利である。
　「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の使用量は、一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類１モルに対してフッ素アニオン（Ｆ-）として０．３モル以上を用いれば良く、通常は０．５から５０モルが好ましく、特に０．７から２５モルがより好ましい。一般式［１ａ］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類ビス体を出発基質に用いる場合は、一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類に対する使用量の２倍を同様に用いれば良い。
　反応溶媒は、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
その中でもｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にトルエン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。また、本発明は、無溶媒で反応を行うこともできる。
　反応溶媒を用いる場合の該使用量は、一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類（または一般式［１ａ］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類ビス体）１モルに対して０．１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、通常は０．２から１０Ｌが好ましく、特に０．３から５Ｌがより好ましい。
　温度条件は、－１００から＋１００℃の範囲で行えば良く、通常は－６０から＋６０℃が好ましく、特に－５０から＋５０℃がより好ましい。スルフリルフルオリドの沸点（－４９．７℃）以上の温度条件で反応を行う場合には、耐圧反応容器を用いることができる。
　圧力条件は、大気圧から２ＭＰａの範囲で行えば良く、通常は大気圧から１．５ＭＰａが好ましく、特に大気圧から１ＭＰａがより好ましい。従って、ステンレス鋼（ＳＵＳ）またはガラス（グラスライニング）の様な材質でできた耐圧反応容器を用いて反応を行うことが好ましい。また、大量規模でのスルフリルフルオリドの仕込みとしては、初めに耐圧反応容器を陰圧にし、復圧しながら減圧下で、ガスまたは液体として導入する方法が効率的である。
　反応時間は、通常は７２時間以内であるが、出発基質と有機塩基の組み合わせ、および採用した反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、出発基質が殆ど消失した時点を反応の終点とすることが好ましい。後処理は、反応終了液に対して通常の操作を行うことにより、目的とする一般式［２］で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類（または一般式［２ａ］で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類ビス体）を得ることができる。目的生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い化学純度に精製することができる。
　特に、反応終了液を直接、蒸留する操作が効果的である。この様な後処理（必要に応じて、脱弗処理、分別蒸留等）を行うことにより、医農薬中間体および代替フロン化合物として十分な品質のものを得ることができる。
　本発明においては、一般式［１］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類（または一般式［１ａ］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類ビス体）を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリドと反応させることにより、一般式［２］で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類（または一般式［２ａ］で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類ビス体）を製造することができる。
　好ましくは、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことにより、目的とする脱ヒドロキシフッ素化反応が極めて良好に進行する。
　より好ましくは、フルオラールまたは３，３，３－トリフルオロピルビン酸エステル類から調製できる、一般式［３］または一般式［５］で示されるハロゲン化ヘミアセタール類を出発基質として用いることにより、産業上重要なハロゲン化α－フルオロエーテル類が高い選択性で収率良く工業的に製造できる。
［実施例］
　実施例により、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例における略記号は、以下の通りとする。　Ｅｔ；エチル基、Ｍｅ；メチル基。
　［実施例１］
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で示されるハロゲン化ヘミアセタール類５００ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル３．５ｍＬ、トリエチルアミン１，７５６ｍｇ（１７．３５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）とトリエチルアミン・３フッ化水素錯体８３９ｍｇ（５．２０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加え、－７８℃の冷媒浴に浸し、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）７０８ｍｇ（６．９４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をボンベより吹き込み、室温で終夜攪拌した。反応終了液の1Ｈ－ＮＭＲと19Ｆ－ＮＭＲより変換率と選択率は、それぞれ１００％、７０％以上であった。反応終了液を直接、蒸留（常圧）することにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類を、トリエチルアミンとアセトニトリルの混合物として得た。収率は、反応終了液の変換率と選択率より７０％以上であった。ＧＣ－ＭＳ（ＣＩ法）より分子量１４７（Ｍ＋１）が観測された。1Ｈ－ＮＭＲと19Ｆ－ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／１．３４（ｔ、７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｄｑ、６１．９Ｈｚ、３．０Ｈｚ、１Ｈ）。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／１９．６０（ｄｑ、６１．９Ｈｚ、６．４Ｈｚ、１Ｆ）、７８．０３（ｄｄ、６．４Ｈｚ、３．０Ｈｚ、３Ｆ）。
　［実施例２］
　有機合成化学協会誌（日本），１９９９年，第５７巻，第１０号，ｐ．１０２－１０３に従い、過剰量のフルオラール１水和物からフルオラール（ガス）を発生させ、アリルアルコールに吹き込んだ。室温で２時間攪拌することにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 で示されるハロゲン化ヘミアセタール類を定量的収率で得た。
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記式で示されるハロゲン化ヘミアセタール類１．５６ｇ（９．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル１０ｍＬ、トリエチルアミン４．０５ｇ（４０．０２ｍｍｏｌ、４．０１ｅｑ）とトリエチルアミン・３フッ化水素錯体１．６１ｇ（９．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、－７８℃の冷媒浴に浸し、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）２．０４ｇ（１９．９９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をボンベより吹き込み、室温で終夜攪拌した。反応終了液の1Ｈ－ＮＭＲと19Ｆ－ＮＭＲより変換率と選択率は、それぞれ１００％、７０％以上であった。反応終了液を直接、蒸留（常圧）することにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類を、トリエチルアミンとアセトニトリルの混合物として得た。収率は、反応終了液の変換率と選択率より７０％以上であった。1Ｈ－ＮＭＲと19Ｆ－ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／４．３０（ｄｄ、１３．２Ｈｚ、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、１３．２Ｈｚ、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、１６．８Ｈｚ、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄｄ、１６．８Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄｑ、６０．７Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｍ、１Ｈ）。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／１７．９５（ｄｑ、６０．７Ｈｚ、６．０Ｈｚ、１Ｆ）、７８．２９（ｄｄ、６．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、３Ｆ）。
　［実施例３］
　少過剰量のメタノールを３，３，３－トリフルオロピルビン酸エチルに加えた。室温で終夜攪拌することにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 で示されるハロゲン化ヘミアセタール類を定量的収率で得た。
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記式で示されるハロゲン化ヘミアセタール類５００ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル２．５ｍＬ、トリエチルアミン１，０００ｍｇ（９．８８ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）とトリエチルアミン・３フッ化水素錯体３９９ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、－７８℃の冷媒浴に浸し、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）５０５ｍｇ（４．９５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をボンベより吹き込み、室温で終夜攪拌した。反応終了液の1Ｈ－ＮＭＲと19Ｆ－ＮＭＲより変換率と選択率は、それぞれ１００％、７０％以上であった。反応終了液を直接、蒸留（常圧から２３ｋＰａ）することにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類を、トリエチルアミンとアセトニトリルの混合物として得た。収率は、反応終了液の変換率と選択率より７０％以上であった。1Ｈ－ＮＭＲと19Ｆ－ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／１．３８（ｔ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、４．４１（ｑ、７．２Ｈｚ、２Ｈ）。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／２６．７０（ｓ、１Ｆ）、８０．５１（ｓ、３Ｆ）。

Claims (7)

  1. 一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で示されるハロゲン化ヘミアセタール類を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類を製造する方法。
    ［式中、ｈａｌｏＲはハロアルキル基を表し、Ｒ1は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ2はアルキル基または置換アルキル基を表す］
  2. 一般式［１ａ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で示されるハロゲン化ヘミアセタール類ビス体を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［２ａ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類ビス体を製造する方法。
    ［式中、ｈａｌｏＲはそれぞれ独立にハロアルキル基を表し、Ｒ1はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、ｎは２から１８の整数を表す］
  3. 請求項１または請求項２において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載のハロゲン化α－フルオロエーテル類またはハロゲン化α－フルオロエーテル類ビス体を製造する方法。
  4. 一般式［３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で示されるハロゲン化ヘミアセタール類を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類を製造する方法。
    ［式中、Ｒ2はアルキル基または置換アルキル基を表す］
  5. 請求項４において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、請求項４に記載のハロゲン化α－フルオロエーテル類を製造する方法。
  6. 一般式［５］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で示されるハロゲン化ヘミアセタール類を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［６］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     で示されるハロゲン化α－フルオロエーテル類を製造する方法。
    ［式中、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にアルキル基または置換アルキル基を表す］
  7. 請求項６において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、請求項６に記載のハロゲン化α－フルオロエーテル類を製造する方法。
PCT/JP2009/058967 2008-05-29 2009-05-14 ハロゲン化α－フルオロエーテル類の製造方法 WO2009145063A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200980119716.0A CN102046573B (zh) 2008-05-29 2009-05-14 卤代α-氟醚类的制造方法
EP09754571.9A EP2292579B1 (en) 2008-05-29 2009-05-14 Process for production of halogenated alpha-fluoroethers
US12/994,669 US8304576B2 (en) 2008-05-29 2009-05-14 Process for production of halogenated alpha-fluoroethers

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008141119A JP5338138B2 (ja) 2008-05-29 2008-05-29 ハロゲン化α−フルオロエーテル類の製造方法
JP2008-141119 2008-05-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009145063A1 true WO2009145063A1 (ja) 2009-12-03

Family

ID=41376944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/058967 WO2009145063A1 (ja) 2008-05-29 2009-05-14 ハロゲン化α－フルオロエーテル類の製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8304576B2 (ja)
EP (1) EP2292579B1 (ja)
JP (1) JP5338138B2 (ja)
CN (1) CN102046573B (ja)
WO (1) WO2009145063A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011207800A (ja) * 2010-03-29 2011-10-20 Central Glass Co Ltd ２−フルオロイソ酪酸エステルの製造方法
WO2012099184A1 (ja) * 2011-01-21 2012-07-26 セントラル硝子株式会社 フルオロアミン類の製造方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102167685B1 (ko) 2013-02-11 2020-10-19 트리나프코 인크. 플루오로술폰산 에스테르 및 이로부터 유도된 오늄 염의 제조
WO2015040946A1 (ja) * 2013-09-20 2015-03-26 ユニマテック株式会社 トリフルオロピルビン酸エステル誘導体混合物およびその製造方法
JP6738326B2 (ja) * 2014-06-06 2020-08-12 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート フッ化硫黄（ｖｉ）化合物およびそれの製造方法
JP6886104B2 (ja) * 2016-12-29 2021-06-16 セントラル硝子株式会社 ハロゲン化α−フルオロエーテル類の製造方法
US10683252B2 (en) 2016-12-29 2020-06-16 Central Glass Company, Limited Production method for 1,2,2,2-tetrafluoroethyl difluoromethyl ether (desflurane)
JP7032639B2 (ja) * 2017-12-22 2022-03-09 セントラル硝子株式会社 ジフルオロメチル－１，２，２，２－テトラフルオロエチルエーテルの精製方法および製造方法
CN114105722B (zh) * 2021-11-17 2023-10-20 浙江工业大学 一种制备有机氟化合物的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5076007A (ja) 1973-08-10 1975-06-21
JPH02104545A (ja) 1988-07-18 1990-04-17 Boc Group Inc:The Ｃｈｆ↓２ｏｃｈｆｃｆ↓３の製造方法及びそれを製造するための新規な中間体
JP2006098444A (ja) 2004-09-28 2006-04-13 Sumitomo Chemical Co Ltd 耐擦傷性及び反射防止性を有する積層体
JP2006290870A (ja) 2005-03-18 2006-10-26 Central Glass Co Ltd スルフリルフルオリドを用いるフッ素化反応

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2876100B1 (fr) * 2004-10-04 2006-12-08 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation stereoselectif d'une molecule comportant un fluor en alpha d'un groupe ester ou cetone
JP4940790B2 (ja) * 2006-06-30 2012-05-30 セントラル硝子株式会社 脱ヒドロキシフッ素化剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5076007A (ja) 1973-08-10 1975-06-21
JPH02104545A (ja) 1988-07-18 1990-04-17 Boc Group Inc:The Ｃｈｆ↓２ｏｃｈｆｃｆ↓３の製造方法及びそれを製造するための新規な中間体
JP2006098444A (ja) 2004-09-28 2006-04-13 Sumitomo Chemical Co Ltd 耐擦傷性及び反射防止性を有する積層体
JP2006290870A (ja) 2005-03-18 2006-10-26 Central Glass Co Ltd スルフリルフルオリドを用いるフッ素化反応

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, JOHN WILEY & SONS, INC.
See also references of EP2292579A4
YUKIGOSEIKYOKAISHI, vol. 57, no. 10, 1999, pages 102 - 103

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011207800A (ja) * 2010-03-29 2011-10-20 Central Glass Co Ltd ２−フルオロイソ酪酸エステルの製造方法
WO2012099184A1 (ja) * 2011-01-21 2012-07-26 セントラル硝子株式会社 フルオロアミン類の製造方法
JP2012162517A (ja) * 2011-01-21 2012-08-30 Central Glass Co Ltd フルオロアミン類の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20110082313A1 (en) 2011-04-07
JP5338138B2 (ja) 2013-11-13
EP2292579A4 (en) 2015-07-22
JP2009286731A (ja) 2009-12-10
CN102046573B (zh) 2014-12-10
EP2292579B1 (en) 2017-01-25
US8304576B2 (en) 2012-11-06
CN102046573A (zh) 2011-05-04
EP2292579A1 (en) 2011-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5338138B2 (ja) ハロゲン化α−フルオロエーテル類の製造方法
JP5326510B2 (ja) α−置換エステル類の製造方法
JP5716500B2 (ja) （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の製造方法
JP5359252B2 (ja) フルオロ硫酸エステル類の製造方法
JP5369853B2 (ja) α−フルオロ−β−アミノ酸類の製造方法
JP5793996B2 (ja) フルオロ硫酸芳香環エステル類の製造方法
JP5240078B2 (ja) ２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法
JP5374895B2 (ja) 光学活性フルオロアミン類の製造方法
JP5853771B2 (ja) α，α−ジフルオロ芳香族化合物の製造方法
EP2089351A1 (en) Stereoselective one step fluorination process for the preparation of 2-fluoropropionate
JP5277837B2 (ja) α−トリフルオロメチル−α，β−不飽和エステル類の製造方法
JP4610252B2 (ja) ４−フルオロプロリン誘導体の製造方法
JP5857750B2 (ja) フルオロアミン類の製造方法
JP2013180976A (ja) α，α−ジフルオロ芳香族化合物の製造方法
JP2008174552A (ja) ４−パーフルオロイソプロピルアニリン類の製造方法
JP2010195736A (ja) 光学活性含フッ素アルキニル化生成物の製造方法
WO2013018465A1 (ja) ジェミナルジフルオロ化合物の製造方法
JP2011026260A (ja) ３位に脱離基を有する２−フルオロプロピルアミン保護体または該アミンｎ−アルキル保護体

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200980119716.0

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09754571

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12994669

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2009754571

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009754571

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 4968/KOLNP/2010

Country of ref document: IN