JPH0656865A - アルファ−アノマーに富む２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシルスルホネートを製造する方法 - Google Patents
アルファ−アノマーに富む２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシルスルホネートを製造する方法Info
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- JPH0656865A JPH0656865A JP5149161A JP14916193A JPH0656865A JP H0656865 A JPH0656865 A JP H0656865A JP 5149161 A JP5149161 A JP 5149161A JP 14916193 A JP14916193 A JP 14916193A JP H0656865 A JPH0656865 A JP H0656865A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（II）
［式中Ｙはスルホネート、Ｘはヒドロキシ保護基］で表
されるベータ-アノマーリボフラノシルスルホネートか
ら下記式（Ｉ） で表されるアルファ-アノマーに富むリボフラノシルス
ルホネートを得るための方法であって、下記式（II）で
表されるベータ-アノマーリボフラノシルスルホネート
を不活性溶媒中高温でスルホン酸の共役アニオンの供給
源で処理することからなる方法。 【効果】 β-ヌクレオシドの製造に有用なα-アノマー
が立体選択的に得られる。
されるベータ-アノマーリボフラノシルスルホネートか
ら下記式（Ｉ） で表されるアルファ-アノマーに富むリボフラノシルス
ルホネートを得るための方法であって、下記式（II）で
表されるベータ-アノマーリボフラノシルスルホネート
を不活性溶媒中高温でスルホン酸の共役アニオンの供給
源で処理することからなる方法。 【効果】 β-ヌクレオシドの製造に有用なα-アノマー
が立体選択的に得られる。
Description
【０００１】本発明は抗腫瘍物質および抗ウイルス物質
を製造する際の中間体として使用するために、アルファ
-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リ
ボフラノシルスルホネートを製造する方法に関する。
を製造する際の中間体として使用するために、アルファ
-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リ
ボフラノシルスルホネートを製造する方法に関する。
【０００２】ヌクレオシドを製造するための立体選択的
方法にはアノマー位置におけるフラノース糖の立体化学
的反転が伴い、それゆえにβ-ヌクレオシドが所望の産
物である場合には、アルファ-アノマーに富む適当な糖
中間体をグリコシル化反応の基質として使用することが
好ましい。
方法にはアノマー位置におけるフラノース糖の立体化学
的反転が伴い、それゆえにβ-ヌクレオシドが所望の産
物である場合には、アルファ-アノマーに富む適当な糖
中間体をグリコシル化反応の基質として使用することが
好ましい。
【０００３】Capon,Brian，Chemical Reviews,69(4),44
0-441(1969)は、メタノール中でメチルリボフラノシド
がアノマー化(アノメライズ)する機構を提唱したが、１
つのアノマーがもう１つのアノマーより優先して得られ
る条件については言及していない。
0-441(1969)は、メタノール中でメチルリボフラノシド
がアノマー化(アノメライズ)する機構を提唱したが、１
つのアノマーがもう１つのアノマーより優先して得られ
る条件については言及していない。
【０００４】２-デオキシ-Ｄ-エリスロ-ペントフラノシ
ルスルホネートの不安定性ゆえに、これらについては化
学的文献が著しく欠けており、したがって、グリコシル
化反応に使用されることはまれである。最も頻繁に使用
される２-デオキシリボフラノシル誘導体は１-クロロ-
２-デオキシ-３,５-(ジ-Ｏ-ｐ-トルオイル)-α-Ｄ-エリ
スロ-ペントフラノースである(M.Hofer,Chem.Ber.,93,2
777(1960)を参照のこと)。これは、この化合物が結晶性
であって、もっぱらα-立体配置で存在するからであ
る。しかし、このα-クロロ誘導体の核酸塩基でのグリ
コシル化から製造される２-デオキシリボフラノシルヌ
クレオシドは立体選択的には得られない。Hubbardら,Nu
cleic Acids,12,6827(1984)は上記α-クロロ誘導体が有
機溶媒中周囲温度でアノマー化して対応するβ-クロロ
誘導体を与え、これがグリコシル化中のα-ヌクレオシ
ド生成の主たる原因であることを報告した。Hubbardは
数種の溶媒中でアノマー化を評価し、所望のβ-ヌクレ
オシドが高収率で得られるようにアノマー化を最小限度
にする溶媒を発見した。
ルスルホネートの不安定性ゆえに、これらについては化
学的文献が著しく欠けており、したがって、グリコシル
化反応に使用されることはまれである。最も頻繁に使用
される２-デオキシリボフラノシル誘導体は１-クロロ-
２-デオキシ-３,５-(ジ-Ｏ-ｐ-トルオイル)-α-Ｄ-エリ
スロ-ペントフラノースである(M.Hofer,Chem.Ber.,93,2
777(1960)を参照のこと)。これは、この化合物が結晶性
であって、もっぱらα-立体配置で存在するからであ
る。しかし、このα-クロロ誘導体の核酸塩基でのグリ
コシル化から製造される２-デオキシリボフラノシルヌ
クレオシドは立体選択的には得られない。Hubbardら,Nu
cleic Acids,12,6827(1984)は上記α-クロロ誘導体が有
機溶媒中周囲温度でアノマー化して対応するβ-クロロ
誘導体を与え、これがグリコシル化中のα-ヌクレオシ
ド生成の主たる原因であることを報告した。Hubbardは
数種の溶媒中でアノマー化を評価し、所望のβ-ヌクレ
オシドが高収率で得られるようにアノマー化を最小限度
にする溶媒を発見した。
【０００５】我々は２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボ
フラノースの１-ハロおよび１-メタンスルホネート誘導
体がいくつかの有機溶媒中で安定であることを発見し
た。例えばＣ-１位のアノマー立体配置が既知である２-
デオキシ-２,２-ジフルオロリボフラノシルメタンスル
ホネートの溶液を不活性有機溶媒中で長時間１３０℃ま
で加熱してもアノマー立体配置には影響がない。
フラノースの１-ハロおよび１-メタンスルホネート誘導
体がいくつかの有機溶媒中で安定であることを発見し
た。例えばＣ-１位のアノマー立体配置が既知である２-
デオキシ-２,２-ジフルオロリボフラノシルメタンスル
ホネートの溶液を不活性有機溶媒中で長時間１３０℃ま
で加熱してもアノマー立体配置には影響がない。
【０００６】ベータ-アノマーリボフラノシルスルホネ
ートからアルファ-アノマーに富むリボフラノシルスル
ホネートを与えるアノマー化方法が必要とされている。
ートからアルファ-アノマーに富むリボフラノシルスル
ホネートを与えるアノマー化方法が必要とされている。
【０００７】したがって、本発明の１つの目的はベータ
-アノマーリボフラノシル誘導体からアルファ-アノマー
に富むリボフラノシルスルホネートを与えるアノマー化
方法を提供することである。
-アノマーリボフラノシル誘導体からアルファ-アノマー
に富むリボフラノシルスルホネートを与えるアノマー化
方法を提供することである。
【０００８】本発明のもう１つの目的はアルファ-アノ
マーに富むリボフラノシルスルホネートを高収率で与え
るアノマー化方法を提供することである。
マーに富むリボフラノシルスルホネートを高収率で与え
るアノマー化方法を提供することである。
【０００９】本発明よれば、式：
【化３】 ［式中、Ｙはスルホネートを表し、各Ｘは独立にヒドロ
キシ保護基から選択される］で表されるベータ-アノマ
ーリボフラノシルスルホネートから式：
キシ保護基から選択される］で表されるベータ-アノマ
ーリボフラノシルスルホネートから式：
【化４】 で表されるアルファ-アノマーに富むリボフラノシルス
ルホネートを生産するアノマー化方法であって、不活性
溶媒中高温で、式ＩＩで表されるベータ-アノマーリボ
フラノシルスルホネートをスルホン酸の共役アニオンの
供給源で処理することからなる方法が提供される。
ルホネートを生産するアノマー化方法であって、不活性
溶媒中高温で、式ＩＩで表されるベータ-アノマーリボ
フラノシルスルホネートをスルホン酸の共役アニオンの
供給源で処理することからなる方法が提供される。
【００１０】特に明記する場合を除いて、本明細書では
一貫してすべての温度を摂氏温度で表し、すべての比
率、百分率などを重量単位で表し、すべての混合物を体
積単位で表す。アノマー混合物は重量／重量比もしくは
百分率として表す。用語「キシレン」は単独で、あるい
は組み合わされて、キシレンのすべての異性体とそれら
の混合物を意味する。用語「ラクトール」は単独で、あ
るいは組み合わされて、２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノースを意味する。用語「スルホネート」
は単独で、あるいは組み合わされて、一般式ＢＳＯ3(こ
こにＢはアルキル、置換アルキル、アリール、または置
換アリール基を表す)で表される化合物を意味する。用
語「共役アニオン」は一般式ＢＳＯ3 -(ここにＢは上記
と同意義である)で表されるアニオンを意味する。用語
「置換(された)」は単独で、あるいは組み合わされて、
水素または一般的部分がシアノ、ハロ、カルボアルコキ
シ、アリール、ニトロ、アルキル、およびジアルキルア
ミノから選択される１またはそれ以上の基で置き換わっ
ていることを意味する。用語「アノマー化(anomerizati
on)」は単独で、あるいは組み合わされて、リボフラノ
シル誘導体のＣ-１位でのエピマー化(epimerization)を
意味する。「アノマーに富む」という表現は単独で、あ
るいは組み合わされて、特定のアノマーの比率が１：１
より大きいアノマー混合物を意味し、実質上純粋なアノ
マーを包含する。用語「ハロ」または「ハロゲン化物」
は単独で、あるいは組み合わされて、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、およびそれらの対応するアニオン
型を意味する。用語「アルキル」は単独で、あるいは組
み合わされて、好ましくは７炭素原子までを含有する直
鎖、環状および分枝鎖脂肪族炭化水素基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、
ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、３-メチルペン
チル基などか、もしくは置換された直鎖、環状および分
枝鎖脂肪族炭化水素、例えばクロロエタン、１,２-ジク
ロロエタン、トリフルオロメタンなどを意味する。用語
「アルコキシ」は単独で、あるいは組み合わされて一般
式ＡＯ(ここにＡはアルキルを表す)で表される化合物を
意味する。用語「アリール」は単独で、あるいは組み合
わされて、炭素環式または複素環式基、例えばフェニ
ル、ナフチル、チエニル、およびそれらの置換誘導体な
どを意味する。用語「芳香族」は単独で、あるいは組み
合わされて、(４ｎ＋２)非極在化π電子を含有するベン
ゼン様構造を意味する。
一貫してすべての温度を摂氏温度で表し、すべての比
率、百分率などを重量単位で表し、すべての混合物を体
積単位で表す。アノマー混合物は重量／重量比もしくは
百分率として表す。用語「キシレン」は単独で、あるい
は組み合わされて、キシレンのすべての異性体とそれら
の混合物を意味する。用語「ラクトール」は単独で、あ
るいは組み合わされて、２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノースを意味する。用語「スルホネート」
は単独で、あるいは組み合わされて、一般式ＢＳＯ3(こ
こにＢはアルキル、置換アルキル、アリール、または置
換アリール基を表す)で表される化合物を意味する。用
語「共役アニオン」は一般式ＢＳＯ3 -(ここにＢは上記
と同意義である)で表されるアニオンを意味する。用語
「置換(された)」は単独で、あるいは組み合わされて、
水素または一般的部分がシアノ、ハロ、カルボアルコキ
シ、アリール、ニトロ、アルキル、およびジアルキルア
ミノから選択される１またはそれ以上の基で置き換わっ
ていることを意味する。用語「アノマー化(anomerizati
on)」は単独で、あるいは組み合わされて、リボフラノ
シル誘導体のＣ-１位でのエピマー化(epimerization)を
意味する。「アノマーに富む」という表現は単独で、あ
るいは組み合わされて、特定のアノマーの比率が１：１
より大きいアノマー混合物を意味し、実質上純粋なアノ
マーを包含する。用語「ハロ」または「ハロゲン化物」
は単独で、あるいは組み合わされて、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、およびそれらの対応するアニオン
型を意味する。用語「アルキル」は単独で、あるいは組
み合わされて、好ましくは７炭素原子までを含有する直
鎖、環状および分枝鎖脂肪族炭化水素基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、
ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、３-メチルペン
チル基などか、もしくは置換された直鎖、環状および分
枝鎖脂肪族炭化水素、例えばクロロエタン、１,２-ジク
ロロエタン、トリフルオロメタンなどを意味する。用語
「アルコキシ」は単独で、あるいは組み合わされて一般
式ＡＯ(ここにＡはアルキルを表す)で表される化合物を
意味する。用語「アリール」は単独で、あるいは組み合
わされて、炭素環式または複素環式基、例えばフェニ
ル、ナフチル、チエニル、およびそれらの置換誘導体な
どを意味する。用語「芳香族」は単独で、あるいは組み
合わされて、(４ｎ＋２)非極在化π電子を含有するベン
ゼン様構造を意味する。
【００１１】式ＩＩで表されるリボフラノシルスルホネ
ートまたはそのアノマー混合物は当業者が一般的に使用
する標準的な方法で容易に合成される。例えば米国特許
第４５２６９８８号および米国特許第４９６５３７４号
は２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシルス
ルホネートの３,５-ジ-Ｏ-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシ
リルまたは３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル誘導体のアノマー混
合物の合成を教示している。
ートまたはそのアノマー混合物は当業者が一般的に使用
する標準的な方法で容易に合成される。例えば米国特許
第４５２６９８８号および米国特許第４９６５３７４号
は２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシルス
ルホネートの３,５-ジ-Ｏ-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシ
リルまたは３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル誘導体のアノマー混
合物の合成を教示している。
【００１２】好ましい態様として、本方法で２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-
ベンゾイル-１-アルキルスルホネートを使用する。
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-
ベンゾイル-１-アルキルスルホネートを使用する。
【００１３】我々は、ベータ-アノマースルホネートが
求核性物質に対してそれらのアルファ-アノマー型より
反応性が高く、ベータ-アノマースルホネートを有機溶
媒中高温でスルホン酸の共役アニオンの供給源と反応さ
せることによって、その平衡混合物が反応性の低いアル
ファ-アノマースルホネートに有利であることを発見し
た。
求核性物質に対してそれらのアルファ-アノマー型より
反応性が高く、ベータ-アノマースルホネートを有機溶
媒中高温でスルホン酸の共役アニオンの供給源と反応さ
せることによって、その平衡混合物が反応性の低いアル
ファ-アノマースルホネートに有利であることを発見し
た。
【００１４】リボフラノシルスルホネートのヒドロキシ
保護基(Ｘ)は当該技術分野で公知であり、「Protective
Groups in Organic Chemistry」，McOmie編，Plenum P
ress,ニューヨーク(1973)の第３章および「Protective
Groups in Organic Synthesis」,Green，John，J.Wiley
and Sons，ニューヨーク(1981)の第２章に記述されて
いる。好ましいものは、ホルミル、アセチル、置換アセ
チル、プロピオニル、ブチニル、ピバロイル、２-クロ
ロアセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、フェノキシ
-カルボニル、メトキシアセチルなどのエステル形成
基；フェノキシカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２,２,
２-トリクロロエトキシカルボニルおよびベンジルオキ
シカルボニルなどのカーボネート誘導体；ベンジル、ジ
フェニルメチル、トリフェニルメチル、ｔ-ブチル、メ
トキシメチル、テトラヒドロピラニル、アリル、テトラ
ヒドロチエニル、２-メトキシエトキシメチルなどのア
ルキルエーテル形成基；トリアルキルシリル、トリメチ
ルシリル、イソプロピルジアルキルシリル、アルキルジ
イソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル，ｔ-ブ
チルジアルキルシリルおよび１,１,３,３-テトライソプ
ロピルジスロキサニルなどのシリルエーテル形成基；Ｎ
-フェニルカルバメートおよびＮ-イミダゾイルカルバメ
ートなどのカルバメートであるが、より好ましいもの
は、ベンゾイル、モノ置換ベンゾイルおよびジ置換ベン
ゾイル、アセチル、ピバルアミド、トリフェニルメチル
エーテル、およびシリルエーテル形成基、特にｔ-ブチ
ルジメチルシリルであり、最も好ましいものはベンゾイ
ルである。
保護基(Ｘ)は当該技術分野で公知であり、「Protective
Groups in Organic Chemistry」，McOmie編，Plenum P
ress,ニューヨーク(1973)の第３章および「Protective
Groups in Organic Synthesis」,Green，John，J.Wiley
and Sons，ニューヨーク(1981)の第２章に記述されて
いる。好ましいものは、ホルミル、アセチル、置換アセ
チル、プロピオニル、ブチニル、ピバロイル、２-クロ
ロアセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、フェノキシ
-カルボニル、メトキシアセチルなどのエステル形成
基；フェノキシカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２,２,
２-トリクロロエトキシカルボニルおよびベンジルオキ
シカルボニルなどのカーボネート誘導体；ベンジル、ジ
フェニルメチル、トリフェニルメチル、ｔ-ブチル、メ
トキシメチル、テトラヒドロピラニル、アリル、テトラ
ヒドロチエニル、２-メトキシエトキシメチルなどのア
ルキルエーテル形成基；トリアルキルシリル、トリメチ
ルシリル、イソプロピルジアルキルシリル、アルキルジ
イソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル，ｔ-ブ
チルジアルキルシリルおよび１,１,３,３-テトライソプ
ロピルジスロキサニルなどのシリルエーテル形成基；Ｎ
-フェニルカルバメートおよびＮ-イミダゾイルカルバメ
ートなどのカルバメートであるが、より好ましいもの
は、ベンゾイル、モノ置換ベンゾイルおよびジ置換ベン
ゾイル、アセチル、ピバルアミド、トリフェニルメチル
エーテル、およびシリルエーテル形成基、特にｔ-ブチ
ルジメチルシリルであり、最も好ましいものはベンゾイ
ルである。
【００１５】スルホン酸の共役アニオンは当業者の知る
いくつかの供給源から導くことができる。これらには： (ａ)１-メタンスルホン酸、ｐ-メチルベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸および
カンファースルホン酸などのアルキルまたはアリールス
ルホン酸を、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水
酸化カリウム、カリウムｔ-ブトキシド、ナトリウムメ
トキシドなどのアルキル金属塩基で中和すること、(ｂ)
上記のアルキルまたはアリールスルホン酸を、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジル
アミンまたはＮ-メチルホルホリンなどのアミン塩基、
もしくはピリジンなどの芳香族窒素塩基で中和するこ
と、が含まれる。この方法で調製されるスルホン酸の共
役アニオンの例には、メタンスルホン酸トリエチルアン
モニウム、メタンスルホン酸トリメチルアンモニウム、
メタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジルアンモニウ
ム、メタンスルホン酸ピリジニウム、(ｐ-ブロモベンゼ
ン)スルホン酸トリエチルアンモニウム、(ｐ-ブロモベ
ンゼン)スルホン酸テトラエチルアンモニウム、(ｐ-ト
ルエン)スルホン酸テトラエチルアンモニウム、(ｐ-ト
ルエン)スルホン酸ピリジニウムおよび３-ニトロベンゼ
ンスルホン酸ピリジニウムが含まれ、より好ましいもの
はメタンスルホン酸トリエチルアンモニウムであり、
(ｃ)最後に、２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノースを、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ-ブロモベ
ンゼンスルホン酸無水物またはメタンスルホン酸無水物
などのスルホン酸無水物と、トリエチルアミンなどの塩
基中で反応させることにより、スルホン酸の共役アニオ
ンを系中で生成させることができる。この反応の産物
は、例えば２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラ
ノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネー
トおよびメタンスルホン酸トリエチルアンモニウムであ
る。
いくつかの供給源から導くことができる。これらには： (ａ)１-メタンスルホン酸、ｐ-メチルベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸および
カンファースルホン酸などのアルキルまたはアリールス
ルホン酸を、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水
酸化カリウム、カリウムｔ-ブトキシド、ナトリウムメ
トキシドなどのアルキル金属塩基で中和すること、(ｂ)
上記のアルキルまたはアリールスルホン酸を、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジル
アミンまたはＮ-メチルホルホリンなどのアミン塩基、
もしくはピリジンなどの芳香族窒素塩基で中和するこ
と、が含まれる。この方法で調製されるスルホン酸の共
役アニオンの例には、メタンスルホン酸トリエチルアン
モニウム、メタンスルホン酸トリメチルアンモニウム、
メタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジルアンモニウ
ム、メタンスルホン酸ピリジニウム、(ｐ-ブロモベンゼ
ン)スルホン酸トリエチルアンモニウム、(ｐ-ブロモベ
ンゼン)スルホン酸テトラエチルアンモニウム、(ｐ-ト
ルエン)スルホン酸テトラエチルアンモニウム、(ｐ-ト
ルエン)スルホン酸ピリジニウムおよび３-ニトロベンゼ
ンスルホン酸ピリジニウムが含まれ、より好ましいもの
はメタンスルホン酸トリエチルアンモニウムであり、
(ｃ)最後に、２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノースを、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ-ブロモベ
ンゼンスルホン酸無水物またはメタンスルホン酸無水物
などのスルホン酸無水物と、トリエチルアミンなどの塩
基中で反応させることにより、スルホン酸の共役アニオ
ンを系中で生成させることができる。この反応の産物
は、例えば２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラ
ノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネー
トおよびメタンスルホン酸トリエチルアンモニウムであ
る。
【００１６】ベータ-アノマーリボフラノシルスルホネ
ートと共役アニオンスルホン酸を約５０℃ないし約１３
０℃(より好ましくはその溶媒混合物の還流温度)に加熱
する。
ートと共役アニオンスルホン酸を約５０℃ないし約１３
０℃(より好ましくはその溶媒混合物の還流温度)に加熱
する。
【００１７】本アノマー化方法での使用に適する溶媒は
反応条件に対して不活性でなければならない。好ましい
ものは、アセトニトリル、１,２-ジクロロエタン、１,
１,２-トリクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベン
ゼン、ジクロロブロモメタン、アニソール、グライム、
ジグライム、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、キ
シレン、ピリジン、Ｎ-メチルピロリジノン、Ｎ,Ｎ-ジ
メチルホルムアミド、１,３-ジメチル-２-イミダゾロ
ン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、およびそれらの混合
物であり、最も好ましいものはアニソール、トルエン、
グライム、アセトニトリルおよびそれらの混合物であ
る。
反応条件に対して不活性でなければならない。好ましい
ものは、アセトニトリル、１,２-ジクロロエタン、１,
１,２-トリクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベン
ゼン、ジクロロブロモメタン、アニソール、グライム、
ジグライム、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、キ
シレン、ピリジン、Ｎ-メチルピロリジノン、Ｎ,Ｎ-ジ
メチルホルムアミド、１,３-ジメチル-２-イミダゾロ
ン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、およびそれらの混合
物であり、最も好ましいものはアニソール、トルエン、
グライム、アセトニトリルおよびそれらの混合物であ
る。
【００１８】本方法のもう１つの態様として、スルホン
酸の共役アニオンの供給源として使用する金属塩の溶解
度と求核性を増大させるために、クラウンエーテルまた
は相間移動触媒から選択される触媒を加える。好ましい
触媒は１８-クラウン-６、１５-クラウン-５、１２-ク
ラウン-４およびトリス［２-(２-メトキシエトキシ)エ
チル］アミンから選択される。
酸の共役アニオンの供給源として使用する金属塩の溶解
度と求核性を増大させるために、クラウンエーテルまた
は相間移動触媒から選択される触媒を加える。好ましい
触媒は１８-クラウン-６、１５-クラウン-５、１２-ク
ラウン-４およびトリス［２-(２-メトキシエトキシ)エ
チル］アミンから選択される。
【００１９】本方法は周囲条件下で行われ、好ましくは
無水条件下で行われる。本方法は実質上約１５分ないし
約２４時間で完結し、より好ましくは約４時間ないし約
１６時間で完結する。
無水条件下で行われる。本方法は実質上約１５分ないし
約２４時間で完結し、より好ましくは約４時間ないし約
１６時間で完結する。
【００２０】本発明によれば、式Ｉで表されるアルファ
-アノマーに富むリボフラノシルスルホネートをベータ
に対するアルファのアノマー比が約２.３：１ないし３.
０：１で製造することができ、より好ましくはベータに
対するアルファの比が２.５：１で製造される。
-アノマーに富むリボフラノシルスルホネートをベータ
に対するアルファのアノマー比が約２.３：１ないし３.
０：１で製造することができ、より好ましくはベータに
対するアルファの比が２.５：１で製造される。
【００２１】本方法のアルファ-アノマーに富むリボフ
ラノシルスルホネートは、クロマトグラフィーや抽出な
どの当該技術分野公知の方法で単離することができる。
ラノシルスルホネートは、クロマトグラフィーや抽出な
どの当該技術分野公知の方法で単離することができる。
【００２２】本方法の進行は高圧液体クロマトグラフィ
ー(ＨＰＬＣ)、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)または
核磁気共鳴(ＮＭＲ)分光法を用い、得られた生成物を立
証された試料に対して比較することによって追跡するこ
とができる。
ー(ＨＰＬＣ)、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)または
核磁気共鳴(ＮＭＲ)分光法を用い、得られた生成物を立
証された試料に対して比較することによって追跡するこ
とができる。
【００２３】以下の実施例は本発明の特定の側面を例示
するものであり、本発明の範囲の限定を意図するもので
はなく、またそのように見なすべきでもない。
するものであり、本発明の範囲の限定を意図するもので
はなく、またそのように見なすべきでもない。
【００２４】実施例１：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-メタンス
ルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 アセトニトリル(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-べンゾイル-１
-メタンスルホネートのアノマー混合物(１.０ｇ，９７
％ベータ-アノマー)に、メタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチ
ルベンジルアンモニウム(１００ｍｇ)を加えた。この混
合物を撹拌し、加熱還流した。ＨＰＬＣ分析を用いて標
記生成物のベータに対するアルファの比率を決定し、以
下の結果を得た。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-メタンス
ルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 アセトニトリル(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-べンゾイル-１
-メタンスルホネートのアノマー混合物(１.０ｇ，９７
％ベータ-アノマー)に、メタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチ
ルベンジルアンモニウム(１００ｍｇ)を加えた。この混
合物を撹拌し、加熱還流した。ＨＰＬＣ分析を用いて標
記生成物のベータに対するアルファの比率を決定し、以
下の結果を得た。
【表１】
【００２５】実施例２：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタ
ンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 アセトニトリル(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-メタンスルホネートのアノマー混合物(１.０ｇ，５０
％ベータ-アノマー)にメタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチル
ベンジルアンモニウム(５６０ｍｇ、１.１等量)を加え
た。この混合物を撹拌し、加熱還流した。ＨＰＬＣ分析
を用いて標記生成物のベータに対するアルファの比率を
決定し、以下の結果を得た。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタ
ンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 アセトニトリル(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-メタンスルホネートのアノマー混合物(１.０ｇ，５０
％ベータ-アノマー)にメタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチル
ベンジルアンモニウム(５６０ｍｇ、１.１等量)を加え
た。この混合物を撹拌し、加熱還流した。ＨＰＬＣ分析
を用いて標記生成物のベータに対するアルファの比率を
決定し、以下の結果を得た。
【表２】
【００２６】実施例３：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 アセトニトリル(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-トルエンスルホネート(１.０ｇ，１００％ベータ-アノ
マー)に、ｐ-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニ
ウム(５７０ｍｇ，１.１等量)を加えた。この混合物を
撹拌し、加熱還流した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記生成
物のベータに対するアルファの比率を決定し、以下の結
果を得た。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 アセトニトリル(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-トルエンスルホネート(１.０ｇ，１００％ベータ-アノ
マー)に、ｐ-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニ
ウム(５７０ｍｇ，１.１等量)を加えた。この混合物を
撹拌し、加熱還流した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記生成
物のベータに対するアルファの比率を決定し、以下の結
果を得た。
【表３】
【００２７】実施例４：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 グライム(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネート(１.０ｇ，１００％ベータ-アノマー)
にｐ-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム(５
７０ｍｇ，１.１等量)を加えた。この混合物を撹拌し、
１６時間加熱還流した。ＨＰＬＣを用いてベータ-アノ
マーに対するアルファの比率を２.３：１と決定した。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 グライム(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネート(１.０ｇ，１００％ベータ-アノマー)
にｐ-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム(５
７０ｍｇ，１.１等量)を加えた。この混合物を撹拌し、
１６時間加熱還流した。ＨＰＬＣを用いてベータ-アノ
マーに対するアルファの比率を２.３：１と決定した。
【００２８】実施例５：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 トルエン(５００ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-ト
ルエンスルホネート(４９ｇ，１００％ベータ-アノマ
ー)にｐ-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム
(１１.２ｇ，０.２等量)を加えた。この混合物を撹拌
し、１００℃〜１０５℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析を用
いて生成物のベータに対するアルファの比率を決定し、
以下の結果を得た。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 トルエン(５００ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-ト
ルエンスルホネート(４９ｇ，１００％ベータ-アノマ
ー)にｐ-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム
(１１.２ｇ，０.２等量)を加えた。この混合物を撹拌
し、１００℃〜１０５℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析を用
いて生成物のベータに対するアルファの比率を決定し、
以下の結果を得た。
【表４】
【００２９】実施例６：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-
ブロモベンゼン)スルホネートのアルファ-アノマーの豊
富化 (ｐ-ブロモベンゼン)スルホン酸トリエチルアンモニウ
ムを含有するジクロロメタン(７５ｍｌ)中の２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-
ベンゾイル-１-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネートのア
ノマー混合物(１１.９ｇ，８５％ベータ-アノマー)を２
２時間加熱還流した。逆相ＨＰＬＣ分析を用いて標記生
成物のベータに対するアルファの比率を３対１と決定し
た。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-
ブロモベンゼン)スルホネートのアルファ-アノマーの豊
富化 (ｐ-ブロモベンゼン)スルホン酸トリエチルアンモニウ
ムを含有するジクロロメタン(７５ｍｌ)中の２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-
ベンゾイル-１-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネートのア
ノマー混合物(１１.９ｇ，８５％ベータ-アノマー)を２
２時間加熱還流した。逆相ＨＰＬＣ分析を用いて標記生
成物のベータに対するアルファの比率を３対１と決定し
た。
【００３０】上記アルファに富むスルホネートを単離す
るために、反応混合物を冷飽和重硫酸カリウム溶液１０
０ｍｌに注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して無色の油状物を得、
これを、トルエンを溶出液として用いるシリカゲルでの
クロマトグラフィーにかけて、ベータに対するアルファ
の比が３：１の標記生成物を１１.８グラムまたは９９
％収率で得た。
るために、反応混合物を冷飽和重硫酸カリウム溶液１０
０ｍｌに注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して無色の油状物を得、
これを、トルエンを溶出液として用いるシリカゲルでの
クロマトグラフィーにかけて、ベータに対するアルファ
の比が３：１の標記生成物を１１.８グラムまたは９９
％収率で得た。
【００３１】不要のベータ-スルホネート出発物質を酢
酸エチルとイソオクタンの混合物を用いて結晶化除去す
ることによって、さらなる生成物の豊富化を達成するこ
とができた。ベータ-アノマースルホネートを濾過除去
した後、その濾液を一定重量になるまで濃縮してアルフ
ァ-ブロモベンゼンスルホネートを７０重量％回収し
た。逆相ＨＰＬＣによる分析は、ベータに対するアルフ
ァの比が９：１に増大したことを示した。ＱＥ３００1
Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ＝８.０２(ｍ，４Ｈ，Ａｒ)、
７.６２(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、７.７〜７.５４(ｍ，４Ｈ，
Ａｒ)、７.４６(ｍ，４Ｈ，Ａｒ)、６.１１(ｄ，１Ｈ、
１-Ｈ)、５.５〜５.４５(ｄｄ，１Ｈ，３-Ｈ)、４.６７
〜４.４４(ｍ，３Ｈ，４-Ｈおよび５-Ｈ)。
酸エチルとイソオクタンの混合物を用いて結晶化除去す
ることによって、さらなる生成物の豊富化を達成するこ
とができた。ベータ-アノマースルホネートを濾過除去
した後、その濾液を一定重量になるまで濃縮してアルフ
ァ-ブロモベンゼンスルホネートを７０重量％回収し
た。逆相ＨＰＬＣによる分析は、ベータに対するアルフ
ァの比が９：１に増大したことを示した。ＱＥ３００1
Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ＝８.０２(ｍ，４Ｈ，Ａｒ)、
７.６２(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、７.７〜７.５４(ｍ，４Ｈ，
Ａｒ)、７.４６(ｍ，４Ｈ，Ａｒ)、６.１１(ｄ，１Ｈ、
１-Ｈ)、５.５〜５.４５(ｄｄ，１Ｈ，３-Ｈ)、４.６７
〜４.４４(ｍ，３Ｈ，４-Ｈおよび５-Ｈ)。
【００３２】実施例７：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-
ブロモベンゼン)スルホネートのアルファ-アノマーの豊
富化 アセトニトリル(４ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-Ｄ-リ
ボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-ブロモ
ベンゼン)スルホネート(６０ｍｇ、１００％ベータ-ア
ノマー)にｐ-ブルモベンゼンスルホン酸のカリウム塩
(１３０ｍｇ)を加えた。この混合物を２時間加熱還流し
た。逆相ＨＰＬＣはアノマー化が約１０％完結したこと
を示した。触媒(１８-クラウン-６)を加えて、その混合
物を２０時間加熱還流した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記
生成物のベータに対するアルファの比率を７:３と決定
した。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-
ブロモベンゼン)スルホネートのアルファ-アノマーの豊
富化 アセトニトリル(４ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-Ｄ-リ
ボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-ブロモ
ベンゼン)スルホネート(６０ｍｇ、１００％ベータ-ア
ノマー)にｐ-ブルモベンゼンスルホン酸のカリウム塩
(１３０ｍｇ)を加えた。この混合物を２時間加熱還流し
た。逆相ＨＰＬＣはアノマー化が約１０％完結したこと
を示した。触媒(１８-クラウン-６)を加えて、その混合
物を２０時間加熱還流した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記
生成物のベータに対するアルファの比率を７:３と決定
した。
【００３３】実施例８：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-
ブロモベンゼン)スルホネートのアルファ-アノマーの豊
富化 アセトニトリル(２５ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネート(６００ｍｇ，１０
０％ベータ-アノマー)にｐ-ブロモベンゼンスルホン酸
のカリウム塩(２６０ｍｇ)とトリス[２-(２-メトキシエ
トキシ)エチル］アミンを加えた。この混合物を撹拌
し、４.５時間加熱還流した。逆相ＨＰＬＣ分析を用い
てアノマー化が４０％完結したことを決定した。この反
応液を合計２８時間還流した。標記生成物のベータに対
するアルファの比率はＨＰＬＣ分析によって３：１と決
定された。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-
ブロモベンゼン)スルホネートのアルファ-アノマーの豊
富化 アセトニトリル(２５ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネート(６００ｍｇ，１０
０％ベータ-アノマー)にｐ-ブロモベンゼンスルホン酸
のカリウム塩(２６０ｍｇ)とトリス[２-(２-メトキシエ
トキシ)エチル］アミンを加えた。この混合物を撹拌
し、４.５時間加熱還流した。逆相ＨＰＬＣ分析を用い
てアノマー化が４０％完結したことを決定した。この反
応液を合計２８時間還流した。標記生成物のベータに対
するアルファの比率はＨＰＬＣ分析によって３：１と決
定された。
【００３４】純粋なアルファ-アノマー２-デオキシ-２,
２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-(ｐ-ブロモベン
ゼン)スルホネートを得るために、実施例８の反応混合
物を減圧下でエバポレートした。その残渣を酢酸エチル
と冷１Ｎ ＨＣｌ水溶液に分配した。酢酸エチル層をさ
らなるＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、油状物に濃縮した。その油状物を５％テトラヒ
ドロフラン／イソオクタンを溶出に用いるシリカゲルで
のクロマトグラフィーに繰り返しかけた。複数回の小規
模クロマトグラフィーの後、適当な分画を貯蔵し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して透明な無色油状物
を得、これが所望の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-
リボフラノシル-１-α-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネー
トであった。ＨＰＬＣ分析によるとベータに対するアル
ファの比率は９９：１であった。
２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-(ｐ-ブロモベン
ゼン)スルホネートを得るために、実施例８の反応混合
物を減圧下でエバポレートした。その残渣を酢酸エチル
と冷１Ｎ ＨＣｌ水溶液に分配した。酢酸エチル層をさ
らなるＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、油状物に濃縮した。その油状物を５％テトラヒ
ドロフラン／イソオクタンを溶出に用いるシリカゲルで
のクロマトグラフィーに繰り返しかけた。複数回の小規
模クロマトグラフィーの後、適当な分画を貯蔵し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して透明な無色油状物
を得、これが所望の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-
リボフラノシル-１-α-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネー
トであった。ＨＰＬＣ分析によるとベータに対するアル
ファの比率は９９：１であった。
【００３５】実施例９：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジ-Ｏ-ベンゾエート(１ｇ，１００％ベータ-アノマ
ー)にｐ-トルエンスルホン酸無水物(０.９４ｇ)、トル
エン(１０ｍｌ)およびトリエチルアミン(０.３７ｍｌ)
を加えた。この混合物を撹拌し、９５℃に加熱した。逆
相ＨＰＬＣ分析を用いて、アノマー化が完結したかどう
かを決定した。標記生成物のベータに対するアルファの
比率をＨＰＬＣ分析によって２.４：１と決定した。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジ-Ｏ-ベンゾエート(１ｇ，１００％ベータ-アノマ
ー)にｐ-トルエンスルホン酸無水物(０.９４ｇ)、トル
エン(１０ｍｌ)およびトリエチルアミン(０.３７ｍｌ)
を加えた。この混合物を撹拌し、９５℃に加熱した。逆
相ＨＰＬＣ分析を用いて、アノマー化が完結したかどう
かを決定した。標記生成物のベータに対するアルファの
比率をＨＰＬＣ分析によって２.４：１と決定した。
【００３６】実施例１０：２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-ト
ルエンスルホネートのアルファ-アノマ−の豊富化 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジ-Ｏ-ベンゾエート(１ｇ，１００％ベータ-アノマ
ー)にｐ-トルエンスルホン酸無水物(０.９４ｇ)、アニ
ソール(１０ｍｌ)およびトリエチルアミン(０.３７ｍ
ｌ)を加えた。この混合物を撹拌し、９５℃に加熱し
た。逆相ＨＰＬＣ分析を用いてアノマー化が完結したか
どうかを決定した。標記生成物のベータに対するアルフ
ァの比率はＨＰＬＣ分析によって２.３５：１と決定さ
れた。
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-ト
ルエンスルホネートのアルファ-アノマ−の豊富化 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジ-Ｏ-ベンゾエート(１ｇ，１００％ベータ-アノマ
ー)にｐ-トルエンスルホン酸無水物(０.９４ｇ)、アニ
ソール(１０ｍｌ)およびトリエチルアミン(０.３７ｍ
ｌ)を加えた。この混合物を撹拌し、９５℃に加熱し
た。逆相ＨＰＬＣ分析を用いてアノマー化が完結したか
どうかを決定した。標記生成物のベータに対するアルフ
ァの比率はＨＰＬＣ分析によって２.３５：１と決定さ
れた。
【００３７】実施例１１：２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メ
タンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 ジクロロメタン中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-
リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンス
ルホネートのアノマー混合物(２９.１ｇ，５０％ベータ
-アノマー)と酢酸ｎ-プロピルを９０℃に加熱してジク
ロロメタンを除去した。この混合物を５０〜６０℃に冷
却し、酢酸ｎ-プロピル(２ｍｌ)中のトリエチルアミン
(５.３３ｍｌ，０.５５等量)とメタンスルホン酸(２.０
４ｍｌ，０.５５等量)の混合物を加えた。得られた混合
物を９５℃〜９７℃に加熱し、撹拌した。この混合物は
２３.２ｇの２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネ
ートを含有した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記生成物のベ
ータに対するアルファの比率を決定し、以下の結果を得
た。
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メ
タンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 ジクロロメタン中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-
リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンス
ルホネートのアノマー混合物(２９.１ｇ，５０％ベータ
-アノマー)と酢酸ｎ-プロピルを９０℃に加熱してジク
ロロメタンを除去した。この混合物を５０〜６０℃に冷
却し、酢酸ｎ-プロピル(２ｍｌ)中のトリエチルアミン
(５.３３ｍｌ，０.５５等量)とメタンスルホン酸(２.０
４ｍｌ，０.５５等量)の混合物を加えた。得られた混合
物を９５℃〜９７℃に加熱し、撹拌した。この混合物は
２３.２ｇの２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネ
ートを含有した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記生成物のベ
ータに対するアルファの比率を決定し、以下の結果を得
た。
【表５】
【００３８】実施例１２：２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メ
タンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 ジクロロメタンとアニソール中の２-デオキシ-２,２-ジ
フルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-
１-メタンスルホネートのアノマー混合物(４０.８６
ｇ，５０％ベータ-アノマー)を１１５℃に加熱して油状
物を得、これをアニソールで再構成した。この混合物を
５０℃〜６０℃に冷却し、アニソール(１９ｍｌ)中のト
リエチルアミン(１４.９５ｍｌ，１.１等量)とメタンス
ルホン酸(５.７２ｍｌ，１.１等量)の混合物を加えた。
得られた混合物を９０℃に加熱し、撹拌した。この混合
物は３６.７ｇの２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リ
ボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスル
ホネートを含有した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記生成物
のベータに対するアルファの比率を決定し、以下の結果
を得た。
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メ
タンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 ジクロロメタンとアニソール中の２-デオキシ-２,２-ジ
フルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-
１-メタンスルホネートのアノマー混合物(４０.８６
ｇ，５０％ベータ-アノマー)を１１５℃に加熱して油状
物を得、これをアニソールで再構成した。この混合物を
５０℃〜６０℃に冷却し、アニソール(１９ｍｌ)中のト
リエチルアミン(１４.９５ｍｌ，１.１等量)とメタンス
ルホン酸(５.７２ｍｌ，１.１等量)の混合物を加えた。
得られた混合物を９０℃に加熱し、撹拌した。この混合
物は３６.７ｇの２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リ
ボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスル
ホネートを含有した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記生成物
のベータに対するアルファの比率を決定し、以下の結果
を得た。
【表６】
【００３９】次の表は本方法の様々な態様を例示するも
のである。
のである。
【表７】 スルホネート ％β 酸供給源 等量 溶媒 α：β比 α収率 ＯＭｓ ４６ Ａ １.１ アセトニトリル ２.６：１ ７２％ ＯＭｓ ９７ Ａ ０.２ アセトニトリル ２.３：１ ６９％ ＯＴｓ ９９ Ｂ １.０ アセトニトリル ２.３：１ ６９％ ＯＴｓ ９９ Ｂ １.０ アセトニトリル ２.３：１ ６９％ ＯＴｓ ９９ Ｂ １.０ グライム ２.５：１ ７１％ ＯＴｓ ９９ Ｂ １.０ 1,2-ジクロロエタン ２.４：１ ７０％ ＯＴｓ ９９ Ｂ １.０ グライム ２.５：１ ７１％ ＯＴｓ ９９ Ｂ １.０ トルエン ２.３：１ ６９％ ＯＴｓ ９９ Ｂ １.０ トルエン ２.３：１ ６９％ ＯＴｓ ９９ Ｂ ０.２ トルエン ２.３：１ ６９％ (Ａ)はメタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジルアンモ
ニウムを表し、(Ｂ)はｐ-トルエンスルホン酸テトラエ
チルアンモニウムを表す。ＯＭｓは２-デオキシ-２,２-
ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-１-メタンスルホネートを表し、ＯＴｓは２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-
ベンゾイル-１-トルエンスルホネートを表す。
ニウムを表し、(Ｂ)はｐ-トルエンスルホン酸テトラエ
チルアンモニウムを表す。ＯＭｓは２-デオキシ-２,２-
ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-１-メタンスルホネートを表し、ＯＴｓは２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-
ベンゾイル-１-トルエンスルホネートを表す。
【００４０】ここに本発明をその態様を含めて詳細に記
述し終えた。しかし、本開示を熟慮すれば、当該者が本
発明に、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲と思想に
包含される修飾および／または改善を施し得ることは理
解されるであろう。
述し終えた。しかし、本開示を熟慮すれば、当該者が本
発明に、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲と思想に
包含される修飾および／または改善を施し得ることは理
解されるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番
Claims (9)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中Ｙはスルホネートを表し、Ｘはそれぞれヒドロキ
シ保護基から独立に選択される］で表されるベータ-ア
ノマーリボフラノシルスルホネートから式： 【化２】 で表されるアルファ-アノマーに富むリボフラノシルス
ルホネートを得るための方法であって、式ＩＩで表され
るベータ-アノマーリボフラノシルスルホネートを不活
性溶媒中高温でスルホン酸の共役アニオンの供給源で処
理することからなる方法。 - 【請求項２】 Ｙが、メタンスルホニル、２-クロロ-１
-エタンスルホニル、トルエンスルホニル、ｐ-ニトロベ
ンゼンスルホニルおよびｐ-ブロモベンゼンスルホニル
からなる群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項３】 スルホン酸の共役アニオンが、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、１
-プロパンスルホン酸、ｐ-クロロベンゼンスルホン酸、
ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸お
よびカンファースルホン酸のアルカリ金属塩からなる群
から選択される請求項１の方法。 - 【請求項４】 スルホン酸の共役アニオンが、メタンス
ルホン酸トリエチルアンモニウム、メタンスルホン酸ト
リメチルアンモニウム、メタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチ
ルベンジルアンモニウム、(ｐ-クロロベンゼン)スルホ
ン酸トリエチルアンモニウム、(ｐ-ブロモベンゼン)ス
ルホン酸トリエチルアンモニウム、メタンスルホン酸ピ
リジニウム、(ｐ-トルエン)スルホン酸テトラエチルア
ンモニウム、トルエンスルホン酸ピリジニウムおよびニ
トロベンゼンスルホン酸ピリジニウムのアミン塩からな
る群から選択される請求項３の方法。 - 【請求項５】 スルホン酸の共役アニオンを、トリエチ
ルアミンなどの塩基中で２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノースをスルホン酸無水物と反応させるこ
とによって、系中で生成させる請求項１の方法。 - 【請求項６】 Ｘがモノ置換ベンゾイル、ジ置換ベンゾ
イルおよびベンゾイルからなる群から選択される請求項
１の方法。 - 【請求項７】 溶媒が、芳香族溶媒、ハロアルキル溶
媒、置換芳香族溶媒、およびそれらの混合物からなる群
から選択される請求項１の方法。 - 【請求項８】 温度が約５０℃から約１３０℃までであ
る請求項１の方法。 - 【請求項９】 相間移動触媒およびクラウンエーテル触
媒から選択される触媒を加えることからなる請求項１の
方法。
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