JPH0656865A - アルファ−アノマーに富む２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシルスルホネートを製造する方法 - Google Patents
アルファ−アノマーに富む２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシルスルホネートを製造する方法Info
- Publication number
- JPH0656865A JPH0656865A JP5149161A JP14916193A JPH0656865A JP H0656865 A JPH0656865 A JP H0656865A JP 5149161 A JP5149161 A JP 5149161A JP 14916193 A JP14916193 A JP 14916193A JP H0656865 A JPH0656865 A JP H0656865A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sulfonate
- acid
- ribofuranosyl
- anomer
- alpha
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- KBDKOYYFINOWDM-HERZVMAMSA-N (4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-sulfonic acid Chemical compound OC[C@H]1OC(S(O)(=O)=O)C(F)(F)[C@@H]1O KBDKOYYFINOWDM-HERZVMAMSA-N 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- -1 ribofuranosyl sulfonate Chemical compound 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- DSEPTYOCUKEWRG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-phenylmethanamine;methanesulfonic acid Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 DSEPTYOCUKEWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- KQYREKISXCBRQB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCN(CC)CC KQYREKISXCBRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BLTAPEIEHGWKKN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonate;pyridin-1-ium Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 BLTAPEIEHGWKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWVLAXGYZUVAGV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;methanesulfonic acid Chemical compound C[NH+](C)C.CS([O-])(=O)=O GWVLAXGYZUVAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 2
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RUCCIRTVEYMEQG-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonate;pyridin-1-ium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O RUCCIRTVEYMEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- FWZLPDFJDKDFSL-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene;n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CC.ClC1=CC=CC=C1 FWZLPDFJDKDFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- ZAEQTGTVGUJEFV-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonate;pyridin-1-ium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ZAEQTGTVGUJEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- QKFFSWPNFCXGIQ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate;tetraethylazanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 QKFFSWPNFCXGIQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COUZKCVTEDNHBT-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CC.BrC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCN(CC)CC.BrC1=CC=CC=C1 COUZKCVTEDNHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTVPSUIEPSWTOK-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)sulfonyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OS(=O)(=O)C1(C)CC=CC=C1 PTVPSUIEPSWTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALRCAPFICWVAQ-JDJSBBGDSA-N (2r,3s,4r)-2-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxolane-3,4-diol Chemical compound COC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NALRCAPFICWVAQ-JDJSBBGDSA-N 0.000 description 1
- KFCWJXULHYUQKL-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)sulfonyl 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KFCWJXULHYUQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZGPBMFJVDJEQQ-PYHARJCCSA-N (4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-sulfonic acid Chemical compound OC[C@H]1OC(S(O)(=O)=O)C[C@@H]1O AZGPBMFJVDJEQQ-PYHARJCCSA-N 0.000 description 1
- LDHXMQXUOUZOLF-HERZVMAMSA-N (4r,5r)-3,3-difluoro-5-(hydroxymethyl)oxolane-2,4-diol Chemical compound OC[C@H]1OC(O)C(F)(F)[C@@H]1O LDHXMQXUOUZOLF-HERZVMAMSA-N 0.000 description 1
- CFQPVBJOKYSPKG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazol-2-one Chemical compound CN1C=CN(C)C1=O CFQPVBJOKYSPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 12-crown-4 Chemical compound C1COCCOCCOCCO1 XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WZZFZXZRKPNZOC-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonic acid;pyridine Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 WZZFZXZRKPNZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZDGXAKHVBBVAU-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=CC=C1.C(C)[N+](CC)(CC)CC Chemical compound BrC1=CC=CC=C1.C(C)[N+](CC)(CC)CC JZDGXAKHVBBVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N bromodichloromethane Chemical compound ClC(Cl)Br FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NCLDGYUHSGRQFY-UHFFFAOYSA-N carbamoyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound NC(=O)OC(=O)N1C=CN=C1 NCLDGYUHSGRQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical class [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JFLRBGOBOJWPHI-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)[N+]1=CC=CC=C1 JFLRBGOBOJWPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（II）
［式中Ｙはスルホネート、Ｘはヒドロキシ保護基］で表
されるベータ-アノマーリボフラノシルスルホネートか
ら下記式（Ｉ） で表されるアルファ-アノマーに富むリボフラノシルス
ルホネートを得るための方法であって、下記式（II）で
表されるベータ-アノマーリボフラノシルスルホネート
を不活性溶媒中高温でスルホン酸の共役アニオンの供給
源で処理することからなる方法。 【効果】 β-ヌクレオシドの製造に有用なα-アノマー
が立体選択的に得られる。
されるベータ-アノマーリボフラノシルスルホネートか
ら下記式（Ｉ） で表されるアルファ-アノマーに富むリボフラノシルス
ルホネートを得るための方法であって、下記式（II）で
表されるベータ-アノマーリボフラノシルスルホネート
を不活性溶媒中高温でスルホン酸の共役アニオンの供給
源で処理することからなる方法。 【効果】 β-ヌクレオシドの製造に有用なα-アノマー
が立体選択的に得られる。
Description
【０００１】本発明は抗腫瘍物質および抗ウイルス物質
を製造する際の中間体として使用するために、アルファ
-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リ
ボフラノシルスルホネートを製造する方法に関する。
を製造する際の中間体として使用するために、アルファ
-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リ
ボフラノシルスルホネートを製造する方法に関する。
【０００２】ヌクレオシドを製造するための立体選択的
方法にはアノマー位置におけるフラノース糖の立体化学
的反転が伴い、それゆえにβ-ヌクレオシドが所望の産
物である場合には、アルファ-アノマーに富む適当な糖
中間体をグリコシル化反応の基質として使用することが
好ましい。
方法にはアノマー位置におけるフラノース糖の立体化学
的反転が伴い、それゆえにβ-ヌクレオシドが所望の産
物である場合には、アルファ-アノマーに富む適当な糖
中間体をグリコシル化反応の基質として使用することが
好ましい。
【０００３】Capon,Brian，Chemical Reviews,69(4),44
0-441(1969)は、メタノール中でメチルリボフラノシド
がアノマー化(アノメライズ)する機構を提唱したが、１
つのアノマーがもう１つのアノマーより優先して得られ
る条件については言及していない。
0-441(1969)は、メタノール中でメチルリボフラノシド
がアノマー化(アノメライズ)する機構を提唱したが、１
つのアノマーがもう１つのアノマーより優先して得られ
る条件については言及していない。
【０００４】２-デオキシ-Ｄ-エリスロ-ペントフラノシ
ルスルホネートの不安定性ゆえに、これらについては化
学的文献が著しく欠けており、したがって、グリコシル
化反応に使用されることはまれである。最も頻繁に使用
される２-デオキシリボフラノシル誘導体は１-クロロ-
２-デオキシ-３,５-(ジ-Ｏ-ｐ-トルオイル)-α-Ｄ-エリ
スロ-ペントフラノースである(M.Hofer,Chem.Ber.,93,2
777(1960)を参照のこと)。これは、この化合物が結晶性
であって、もっぱらα-立体配置で存在するからであ
る。しかし、このα-クロロ誘導体の核酸塩基でのグリ
コシル化から製造される２-デオキシリボフラノシルヌ
クレオシドは立体選択的には得られない。Hubbardら,Nu
cleic Acids,12,6827(1984)は上記α-クロロ誘導体が有
機溶媒中周囲温度でアノマー化して対応するβ-クロロ
誘導体を与え、これがグリコシル化中のα-ヌクレオシ
ド生成の主たる原因であることを報告した。Hubbardは
数種の溶媒中でアノマー化を評価し、所望のβ-ヌクレ
オシドが高収率で得られるようにアノマー化を最小限度
にする溶媒を発見した。
ルスルホネートの不安定性ゆえに、これらについては化
学的文献が著しく欠けており、したがって、グリコシル
化反応に使用されることはまれである。最も頻繁に使用
される２-デオキシリボフラノシル誘導体は１-クロロ-
２-デオキシ-３,５-(ジ-Ｏ-ｐ-トルオイル)-α-Ｄ-エリ
スロ-ペントフラノースである(M.Hofer,Chem.Ber.,93,2
777(1960)を参照のこと)。これは、この化合物が結晶性
であって、もっぱらα-立体配置で存在するからであ
る。しかし、このα-クロロ誘導体の核酸塩基でのグリ
コシル化から製造される２-デオキシリボフラノシルヌ
クレオシドは立体選択的には得られない。Hubbardら,Nu
cleic Acids,12,6827(1984)は上記α-クロロ誘導体が有
機溶媒中周囲温度でアノマー化して対応するβ-クロロ
誘導体を与え、これがグリコシル化中のα-ヌクレオシ
ド生成の主たる原因であることを報告した。Hubbardは
数種の溶媒中でアノマー化を評価し、所望のβ-ヌクレ
オシドが高収率で得られるようにアノマー化を最小限度
にする溶媒を発見した。
【０００５】我々は２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボ
フラノースの１-ハロおよび１-メタンスルホネート誘導
体がいくつかの有機溶媒中で安定であることを発見し
た。例えばＣ-１位のアノマー立体配置が既知である２-
デオキシ-２,２-ジフルオロリボフラノシルメタンスル
ホネートの溶液を不活性有機溶媒中で長時間１３０℃ま
で加熱してもアノマー立体配置には影響がない。
フラノースの１-ハロおよび１-メタンスルホネート誘導
体がいくつかの有機溶媒中で安定であることを発見し
た。例えばＣ-１位のアノマー立体配置が既知である２-
デオキシ-２,２-ジフルオロリボフラノシルメタンスル
ホネートの溶液を不活性有機溶媒中で長時間１３０℃ま
で加熱してもアノマー立体配置には影響がない。
【０００６】ベータ-アノマーリボフラノシルスルホネ
ートからアルファ-アノマーに富むリボフラノシルスル
ホネートを与えるアノマー化方法が必要とされている。
ートからアルファ-アノマーに富むリボフラノシルスル
ホネートを与えるアノマー化方法が必要とされている。
【０００７】したがって、本発明の１つの目的はベータ
-アノマーリボフラノシル誘導体からアルファ-アノマー
に富むリボフラノシルスルホネートを与えるアノマー化
方法を提供することである。
-アノマーリボフラノシル誘導体からアルファ-アノマー
に富むリボフラノシルスルホネートを与えるアノマー化
方法を提供することである。
【０００８】本発明のもう１つの目的はアルファ-アノ
マーに富むリボフラノシルスルホネートを高収率で与え
るアノマー化方法を提供することである。
マーに富むリボフラノシルスルホネートを高収率で与え
るアノマー化方法を提供することである。
【０００９】本発明よれば、式：
【化３】 ［式中、Ｙはスルホネートを表し、各Ｘは独立にヒドロ
キシ保護基から選択される］で表されるベータ-アノマ
ーリボフラノシルスルホネートから式：
キシ保護基から選択される］で表されるベータ-アノマ
ーリボフラノシルスルホネートから式：
【化４】 で表されるアルファ-アノマーに富むリボフラノシルス
ルホネートを生産するアノマー化方法であって、不活性
溶媒中高温で、式ＩＩで表されるベータ-アノマーリボ
フラノシルスルホネートをスルホン酸の共役アニオンの
供給源で処理することからなる方法が提供される。
ルホネートを生産するアノマー化方法であって、不活性
溶媒中高温で、式ＩＩで表されるベータ-アノマーリボ
フラノシルスルホネートをスルホン酸の共役アニオンの
供給源で処理することからなる方法が提供される。
【００１０】特に明記する場合を除いて、本明細書では
一貫してすべての温度を摂氏温度で表し、すべての比
率、百分率などを重量単位で表し、すべての混合物を体
積単位で表す。アノマー混合物は重量／重量比もしくは
百分率として表す。用語「キシレン」は単独で、あるい
は組み合わされて、キシレンのすべての異性体とそれら
の混合物を意味する。用語「ラクトール」は単独で、あ
るいは組み合わされて、２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノースを意味する。用語「スルホネート」
は単独で、あるいは組み合わされて、一般式ＢＳＯ3(こ
こにＢはアルキル、置換アルキル、アリール、または置
換アリール基を表す)で表される化合物を意味する。用
語「共役アニオン」は一般式ＢＳＯ3 -(ここにＢは上記
と同意義である)で表されるアニオンを意味する。用語
「置換(された)」は単独で、あるいは組み合わされて、
水素または一般的部分がシアノ、ハロ、カルボアルコキ
シ、アリール、ニトロ、アルキル、およびジアルキルア
ミノから選択される１またはそれ以上の基で置き換わっ
ていることを意味する。用語「アノマー化(anomerizati
on)」は単独で、あるいは組み合わされて、リボフラノ
シル誘導体のＣ-１位でのエピマー化(epimerization)を
意味する。「アノマーに富む」という表現は単独で、あ
るいは組み合わされて、特定のアノマーの比率が１：１
より大きいアノマー混合物を意味し、実質上純粋なアノ
マーを包含する。用語「ハロ」または「ハロゲン化物」
は単独で、あるいは組み合わされて、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、およびそれらの対応するアニオン
型を意味する。用語「アルキル」は単独で、あるいは組
み合わされて、好ましくは７炭素原子までを含有する直
鎖、環状および分枝鎖脂肪族炭化水素基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、
ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、３-メチルペン
チル基などか、もしくは置換された直鎖、環状および分
枝鎖脂肪族炭化水素、例えばクロロエタン、１,２-ジク
ロロエタン、トリフルオロメタンなどを意味する。用語
「アルコキシ」は単独で、あるいは組み合わされて一般
式ＡＯ(ここにＡはアルキルを表す)で表される化合物を
意味する。用語「アリール」は単独で、あるいは組み合
わされて、炭素環式または複素環式基、例えばフェニ
ル、ナフチル、チエニル、およびそれらの置換誘導体な
どを意味する。用語「芳香族」は単独で、あるいは組み
合わされて、(４ｎ＋２)非極在化π電子を含有するベン
ゼン様構造を意味する。
一貫してすべての温度を摂氏温度で表し、すべての比
率、百分率などを重量単位で表し、すべての混合物を体
積単位で表す。アノマー混合物は重量／重量比もしくは
百分率として表す。用語「キシレン」は単独で、あるい
は組み合わされて、キシレンのすべての異性体とそれら
の混合物を意味する。用語「ラクトール」は単独で、あ
るいは組み合わされて、２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノースを意味する。用語「スルホネート」
は単独で、あるいは組み合わされて、一般式ＢＳＯ3(こ
こにＢはアルキル、置換アルキル、アリール、または置
換アリール基を表す)で表される化合物を意味する。用
語「共役アニオン」は一般式ＢＳＯ3 -(ここにＢは上記
と同意義である)で表されるアニオンを意味する。用語
「置換(された)」は単独で、あるいは組み合わされて、
水素または一般的部分がシアノ、ハロ、カルボアルコキ
シ、アリール、ニトロ、アルキル、およびジアルキルア
ミノから選択される１またはそれ以上の基で置き換わっ
ていることを意味する。用語「アノマー化(anomerizati
on)」は単独で、あるいは組み合わされて、リボフラノ
シル誘導体のＣ-１位でのエピマー化(epimerization)を
意味する。「アノマーに富む」という表現は単独で、あ
るいは組み合わされて、特定のアノマーの比率が１：１
より大きいアノマー混合物を意味し、実質上純粋なアノ
マーを包含する。用語「ハロ」または「ハロゲン化物」
は単独で、あるいは組み合わされて、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、およびそれらの対応するアニオン
型を意味する。用語「アルキル」は単独で、あるいは組
み合わされて、好ましくは７炭素原子までを含有する直
鎖、環状および分枝鎖脂肪族炭化水素基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、
ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、３-メチルペン
チル基などか、もしくは置換された直鎖、環状および分
枝鎖脂肪族炭化水素、例えばクロロエタン、１,２-ジク
ロロエタン、トリフルオロメタンなどを意味する。用語
「アルコキシ」は単独で、あるいは組み合わされて一般
式ＡＯ(ここにＡはアルキルを表す)で表される化合物を
意味する。用語「アリール」は単独で、あるいは組み合
わされて、炭素環式または複素環式基、例えばフェニ
ル、ナフチル、チエニル、およびそれらの置換誘導体な
どを意味する。用語「芳香族」は単独で、あるいは組み
合わされて、(４ｎ＋２)非極在化π電子を含有するベン
ゼン様構造を意味する。
【００１１】式ＩＩで表されるリボフラノシルスルホネ
ートまたはそのアノマー混合物は当業者が一般的に使用
する標準的な方法で容易に合成される。例えば米国特許
第４５２６９８８号および米国特許第４９６５３７４号
は２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシルス
ルホネートの３,５-ジ-Ｏ-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシ
リルまたは３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル誘導体のアノマー混
合物の合成を教示している。
ートまたはそのアノマー混合物は当業者が一般的に使用
する標準的な方法で容易に合成される。例えば米国特許
第４５２６９８８号および米国特許第４９６５３７４号
は２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシルス
ルホネートの３,５-ジ-Ｏ-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシ
リルまたは３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル誘導体のアノマー混
合物の合成を教示している。
【００１２】好ましい態様として、本方法で２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-
ベンゾイル-１-アルキルスルホネートを使用する。
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-
ベンゾイル-１-アルキルスルホネートを使用する。
【００１３】我々は、ベータ-アノマースルホネートが
求核性物質に対してそれらのアルファ-アノマー型より
反応性が高く、ベータ-アノマースルホネートを有機溶
媒中高温でスルホン酸の共役アニオンの供給源と反応さ
せることによって、その平衡混合物が反応性の低いアル
ファ-アノマースルホネートに有利であることを発見し
た。
求核性物質に対してそれらのアルファ-アノマー型より
反応性が高く、ベータ-アノマースルホネートを有機溶
媒中高温でスルホン酸の共役アニオンの供給源と反応さ
せることによって、その平衡混合物が反応性の低いアル
ファ-アノマースルホネートに有利であることを発見し
た。
【００１４】リボフラノシルスルホネートのヒドロキシ
保護基(Ｘ)は当該技術分野で公知であり、「Protective
Groups in Organic Chemistry」，McOmie編，Plenum P
ress,ニューヨーク(1973)の第３章および「Protective
Groups in Organic Synthesis」,Green，John，J.Wiley
and Sons，ニューヨーク(1981)の第２章に記述されて
いる。好ましいものは、ホルミル、アセチル、置換アセ
チル、プロピオニル、ブチニル、ピバロイル、２-クロ
ロアセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、フェノキシ
-カルボニル、メトキシアセチルなどのエステル形成
基；フェノキシカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２,２,
２-トリクロロエトキシカルボニルおよびベンジルオキ
シカルボニルなどのカーボネート誘導体；ベンジル、ジ
フェニルメチル、トリフェニルメチル、ｔ-ブチル、メ
トキシメチル、テトラヒドロピラニル、アリル、テトラ
ヒドロチエニル、２-メトキシエトキシメチルなどのア
ルキルエーテル形成基；トリアルキルシリル、トリメチ
ルシリル、イソプロピルジアルキルシリル、アルキルジ
イソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル，ｔ-ブ
チルジアルキルシリルおよび１,１,３,３-テトライソプ
ロピルジスロキサニルなどのシリルエーテル形成基；Ｎ
-フェニルカルバメートおよびＮ-イミダゾイルカルバメ
ートなどのカルバメートであるが、より好ましいもの
は、ベンゾイル、モノ置換ベンゾイルおよびジ置換ベン
ゾイル、アセチル、ピバルアミド、トリフェニルメチル
エーテル、およびシリルエーテル形成基、特にｔ-ブチ
ルジメチルシリルであり、最も好ましいものはベンゾイ
ルである。
保護基(Ｘ)は当該技術分野で公知であり、「Protective
Groups in Organic Chemistry」，McOmie編，Plenum P
ress,ニューヨーク(1973)の第３章および「Protective
Groups in Organic Synthesis」,Green，John，J.Wiley
and Sons，ニューヨーク(1981)の第２章に記述されて
いる。好ましいものは、ホルミル、アセチル、置換アセ
チル、プロピオニル、ブチニル、ピバロイル、２-クロ
ロアセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、フェノキシ
-カルボニル、メトキシアセチルなどのエステル形成
基；フェノキシカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２,２,
２-トリクロロエトキシカルボニルおよびベンジルオキ
シカルボニルなどのカーボネート誘導体；ベンジル、ジ
フェニルメチル、トリフェニルメチル、ｔ-ブチル、メ
トキシメチル、テトラヒドロピラニル、アリル、テトラ
ヒドロチエニル、２-メトキシエトキシメチルなどのア
ルキルエーテル形成基；トリアルキルシリル、トリメチ
ルシリル、イソプロピルジアルキルシリル、アルキルジ
イソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル，ｔ-ブ
チルジアルキルシリルおよび１,１,３,３-テトライソプ
ロピルジスロキサニルなどのシリルエーテル形成基；Ｎ
-フェニルカルバメートおよびＮ-イミダゾイルカルバメ
ートなどのカルバメートであるが、より好ましいもの
は、ベンゾイル、モノ置換ベンゾイルおよびジ置換ベン
ゾイル、アセチル、ピバルアミド、トリフェニルメチル
エーテル、およびシリルエーテル形成基、特にｔ-ブチ
ルジメチルシリルであり、最も好ましいものはベンゾイ
ルである。
【００１５】スルホン酸の共役アニオンは当業者の知る
いくつかの供給源から導くことができる。これらには： (ａ)１-メタンスルホン酸、ｐ-メチルベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸および
カンファースルホン酸などのアルキルまたはアリールス
ルホン酸を、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水
酸化カリウム、カリウムｔ-ブトキシド、ナトリウムメ
トキシドなどのアルキル金属塩基で中和すること、(ｂ)
上記のアルキルまたはアリールスルホン酸を、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジル
アミンまたはＮ-メチルホルホリンなどのアミン塩基、
もしくはピリジンなどの芳香族窒素塩基で中和するこ
と、が含まれる。この方法で調製されるスルホン酸の共
役アニオンの例には、メタンスルホン酸トリエチルアン
モニウム、メタンスルホン酸トリメチルアンモニウム、
メタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジルアンモニウ
ム、メタンスルホン酸ピリジニウム、(ｐ-ブロモベンゼ
ン)スルホン酸トリエチルアンモニウム、(ｐ-ブロモベ
ンゼン)スルホン酸テトラエチルアンモニウム、(ｐ-ト
ルエン)スルホン酸テトラエチルアンモニウム、(ｐ-ト
ルエン)スルホン酸ピリジニウムおよび３-ニトロベンゼ
ンスルホン酸ピリジニウムが含まれ、より好ましいもの
はメタンスルホン酸トリエチルアンモニウムであり、
(ｃ)最後に、２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノースを、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ-ブロモベ
ンゼンスルホン酸無水物またはメタンスルホン酸無水物
などのスルホン酸無水物と、トリエチルアミンなどの塩
基中で反応させることにより、スルホン酸の共役アニオ
ンを系中で生成させることができる。この反応の産物
は、例えば２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラ
ノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネー
トおよびメタンスルホン酸トリエチルアンモニウムであ
る。
いくつかの供給源から導くことができる。これらには： (ａ)１-メタンスルホン酸、ｐ-メチルベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸および
カンファースルホン酸などのアルキルまたはアリールス
ルホン酸を、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水
酸化カリウム、カリウムｔ-ブトキシド、ナトリウムメ
トキシドなどのアルキル金属塩基で中和すること、(ｂ)
上記のアルキルまたはアリールスルホン酸を、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジル
アミンまたはＮ-メチルホルホリンなどのアミン塩基、
もしくはピリジンなどの芳香族窒素塩基で中和するこ
と、が含まれる。この方法で調製されるスルホン酸の共
役アニオンの例には、メタンスルホン酸トリエチルアン
モニウム、メタンスルホン酸トリメチルアンモニウム、
メタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジルアンモニウ
ム、メタンスルホン酸ピリジニウム、(ｐ-ブロモベンゼ
ン)スルホン酸トリエチルアンモニウム、(ｐ-ブロモベ
ンゼン)スルホン酸テトラエチルアンモニウム、(ｐ-ト
ルエン)スルホン酸テトラエチルアンモニウム、(ｐ-ト
ルエン)スルホン酸ピリジニウムおよび３-ニトロベンゼ
ンスルホン酸ピリジニウムが含まれ、より好ましいもの
はメタンスルホン酸トリエチルアンモニウムであり、
(ｃ)最後に、２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノースを、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ-ブロモベ
ンゼンスルホン酸無水物またはメタンスルホン酸無水物
などのスルホン酸無水物と、トリエチルアミンなどの塩
基中で反応させることにより、スルホン酸の共役アニオ
ンを系中で生成させることができる。この反応の産物
は、例えば２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラ
ノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネー
トおよびメタンスルホン酸トリエチルアンモニウムであ
る。
【００１６】ベータ-アノマーリボフラノシルスルホネ
ートと共役アニオンスルホン酸を約５０℃ないし約１３
０℃(より好ましくはその溶媒混合物の還流温度)に加熱
する。
ートと共役アニオンスルホン酸を約５０℃ないし約１３
０℃(より好ましくはその溶媒混合物の還流温度)に加熱
する。
【００１７】本アノマー化方法での使用に適する溶媒は
反応条件に対して不活性でなければならない。好ましい
ものは、アセトニトリル、１,２-ジクロロエタン、１,
１,２-トリクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベン
ゼン、ジクロロブロモメタン、アニソール、グライム、
ジグライム、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、キ
シレン、ピリジン、Ｎ-メチルピロリジノン、Ｎ,Ｎ-ジ
メチルホルムアミド、１,３-ジメチル-２-イミダゾロ
ン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、およびそれらの混合
物であり、最も好ましいものはアニソール、トルエン、
グライム、アセトニトリルおよびそれらの混合物であ
る。
反応条件に対して不活性でなければならない。好ましい
ものは、アセトニトリル、１,２-ジクロロエタン、１,
１,２-トリクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベン
ゼン、ジクロロブロモメタン、アニソール、グライム、
ジグライム、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、キ
シレン、ピリジン、Ｎ-メチルピロリジノン、Ｎ,Ｎ-ジ
メチルホルムアミド、１,３-ジメチル-２-イミダゾロ
ン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、およびそれらの混合
物であり、最も好ましいものはアニソール、トルエン、
グライム、アセトニトリルおよびそれらの混合物であ
る。
【００１８】本方法のもう１つの態様として、スルホン
酸の共役アニオンの供給源として使用する金属塩の溶解
度と求核性を増大させるために、クラウンエーテルまた
は相間移動触媒から選択される触媒を加える。好ましい
触媒は１８-クラウン-６、１５-クラウン-５、１２-ク
ラウン-４およびトリス［２-(２-メトキシエトキシ)エ
チル］アミンから選択される。
酸の共役アニオンの供給源として使用する金属塩の溶解
度と求核性を増大させるために、クラウンエーテルまた
は相間移動触媒から選択される触媒を加える。好ましい
触媒は１８-クラウン-６、１５-クラウン-５、１２-ク
ラウン-４およびトリス［２-(２-メトキシエトキシ)エ
チル］アミンから選択される。
【００１９】本方法は周囲条件下で行われ、好ましくは
無水条件下で行われる。本方法は実質上約１５分ないし
約２４時間で完結し、より好ましくは約４時間ないし約
１６時間で完結する。
無水条件下で行われる。本方法は実質上約１５分ないし
約２４時間で完結し、より好ましくは約４時間ないし約
１６時間で完結する。
【００２０】本発明によれば、式Ｉで表されるアルファ
-アノマーに富むリボフラノシルスルホネートをベータ
に対するアルファのアノマー比が約２.３：１ないし３.
０：１で製造することができ、より好ましくはベータに
対するアルファの比が２.５：１で製造される。
-アノマーに富むリボフラノシルスルホネートをベータ
に対するアルファのアノマー比が約２.３：１ないし３.
０：１で製造することができ、より好ましくはベータに
対するアルファの比が２.５：１で製造される。
【００２１】本方法のアルファ-アノマーに富むリボフ
ラノシルスルホネートは、クロマトグラフィーや抽出な
どの当該技術分野公知の方法で単離することができる。
ラノシルスルホネートは、クロマトグラフィーや抽出な
どの当該技術分野公知の方法で単離することができる。
【００２２】本方法の進行は高圧液体クロマトグラフィ
ー(ＨＰＬＣ)、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)または
核磁気共鳴(ＮＭＲ)分光法を用い、得られた生成物を立
証された試料に対して比較することによって追跡するこ
とができる。
ー(ＨＰＬＣ)、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)または
核磁気共鳴(ＮＭＲ)分光法を用い、得られた生成物を立
証された試料に対して比較することによって追跡するこ
とができる。
【００２３】以下の実施例は本発明の特定の側面を例示
するものであり、本発明の範囲の限定を意図するもので
はなく、またそのように見なすべきでもない。
するものであり、本発明の範囲の限定を意図するもので
はなく、またそのように見なすべきでもない。
【００２４】実施例１：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-メタンス
ルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 アセトニトリル(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-べンゾイル-１
-メタンスルホネートのアノマー混合物(１.０ｇ，９７
％ベータ-アノマー)に、メタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチ
ルベンジルアンモニウム(１００ｍｇ)を加えた。この混
合物を撹拌し、加熱還流した。ＨＰＬＣ分析を用いて標
記生成物のベータに対するアルファの比率を決定し、以
下の結果を得た。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-メタンス
ルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 アセトニトリル(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-べンゾイル-１
-メタンスルホネートのアノマー混合物(１.０ｇ，９７
％ベータ-アノマー)に、メタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチ
ルベンジルアンモニウム(１００ｍｇ)を加えた。この混
合物を撹拌し、加熱還流した。ＨＰＬＣ分析を用いて標
記生成物のベータに対するアルファの比率を決定し、以
下の結果を得た。
【表１】
【００２５】実施例２：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタ
ンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 アセトニトリル(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-メタンスルホネートのアノマー混合物(１.０ｇ，５０
％ベータ-アノマー)にメタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチル
ベンジルアンモニウム(５６０ｍｇ、１.１等量)を加え
た。この混合物を撹拌し、加熱還流した。ＨＰＬＣ分析
を用いて標記生成物のベータに対するアルファの比率を
決定し、以下の結果を得た。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタ
ンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 アセトニトリル(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-メタンスルホネートのアノマー混合物(１.０ｇ，５０
％ベータ-アノマー)にメタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチル
ベンジルアンモニウム(５６０ｍｇ、１.１等量)を加え
た。この混合物を撹拌し、加熱還流した。ＨＰＬＣ分析
を用いて標記生成物のベータに対するアルファの比率を
決定し、以下の結果を得た。
【表２】
【００２６】実施例３：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 アセトニトリル(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-トルエンスルホネート(１.０ｇ，１００％ベータ-アノ
マー)に、ｐ-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニ
ウム(５７０ｍｇ，１.１等量)を加えた。この混合物を
撹拌し、加熱還流した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記生成
物のベータに対するアルファの比率を決定し、以下の結
果を得た。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 アセトニトリル(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-トルエンスルホネート(１.０ｇ，１００％ベータ-アノ
マー)に、ｐ-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニ
ウム(５７０ｍｇ，１.１等量)を加えた。この混合物を
撹拌し、加熱還流した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記生成
物のベータに対するアルファの比率を決定し、以下の結
果を得た。
【表３】
【００２７】実施例４：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 グライム(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネート(１.０ｇ，１００％ベータ-アノマー)
にｐ-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム(５
７０ｍｇ，１.１等量)を加えた。この混合物を撹拌し、
１６時間加熱還流した。ＨＰＬＣを用いてベータ-アノ
マーに対するアルファの比率を２.３：１と決定した。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 グライム(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネート(１.０ｇ，１００％ベータ-アノマー)
にｐ-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム(５
７０ｍｇ，１.１等量)を加えた。この混合物を撹拌し、
１６時間加熱還流した。ＨＰＬＣを用いてベータ-アノ
マーに対するアルファの比率を２.３：１と決定した。
【００２８】実施例５：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 トルエン(５００ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-ト
ルエンスルホネート(４９ｇ，１００％ベータ-アノマ
ー)にｐ-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム
(１１.２ｇ，０.２等量)を加えた。この混合物を撹拌
し、１００℃〜１０５℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析を用
いて生成物のベータに対するアルファの比率を決定し、
以下の結果を得た。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 トルエン(５００ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-ト
ルエンスルホネート(４９ｇ，１００％ベータ-アノマ
ー)にｐ-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム
(１１.２ｇ，０.２等量)を加えた。この混合物を撹拌
し、１００℃〜１０５℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析を用
いて生成物のベータに対するアルファの比率を決定し、
以下の結果を得た。
【表４】
【００２９】実施例６：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-
ブロモベンゼン)スルホネートのアルファ-アノマーの豊
富化 (ｐ-ブロモベンゼン)スルホン酸トリエチルアンモニウ
ムを含有するジクロロメタン(７５ｍｌ)中の２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-
ベンゾイル-１-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネートのア
ノマー混合物(１１.９ｇ，８５％ベータ-アノマー)を２
２時間加熱還流した。逆相ＨＰＬＣ分析を用いて標記生
成物のベータに対するアルファの比率を３対１と決定し
た。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-
ブロモベンゼン)スルホネートのアルファ-アノマーの豊
富化 (ｐ-ブロモベンゼン)スルホン酸トリエチルアンモニウ
ムを含有するジクロロメタン(７５ｍｌ)中の２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-
ベンゾイル-１-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネートのア
ノマー混合物(１１.９ｇ，８５％ベータ-アノマー)を２
２時間加熱還流した。逆相ＨＰＬＣ分析を用いて標記生
成物のベータに対するアルファの比率を３対１と決定し
た。
【００３０】上記アルファに富むスルホネートを単離す
るために、反応混合物を冷飽和重硫酸カリウム溶液１０
０ｍｌに注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して無色の油状物を得、
これを、トルエンを溶出液として用いるシリカゲルでの
クロマトグラフィーにかけて、ベータに対するアルファ
の比が３：１の標記生成物を１１.８グラムまたは９９
％収率で得た。
るために、反応混合物を冷飽和重硫酸カリウム溶液１０
０ｍｌに注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して無色の油状物を得、
これを、トルエンを溶出液として用いるシリカゲルでの
クロマトグラフィーにかけて、ベータに対するアルファ
の比が３：１の標記生成物を１１.８グラムまたは９９
％収率で得た。
【００３１】不要のベータ-スルホネート出発物質を酢
酸エチルとイソオクタンの混合物を用いて結晶化除去す
ることによって、さらなる生成物の豊富化を達成するこ
とができた。ベータ-アノマースルホネートを濾過除去
した後、その濾液を一定重量になるまで濃縮してアルフ
ァ-ブロモベンゼンスルホネートを７０重量％回収し
た。逆相ＨＰＬＣによる分析は、ベータに対するアルフ
ァの比が９：１に増大したことを示した。ＱＥ３００1
Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ＝８.０２(ｍ，４Ｈ，Ａｒ)、
７.６２(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、７.７〜７.５４(ｍ，４Ｈ，
Ａｒ)、７.４６(ｍ，４Ｈ，Ａｒ)、６.１１(ｄ，１Ｈ、
１-Ｈ)、５.５〜５.４５(ｄｄ，１Ｈ，３-Ｈ)、４.６７
〜４.４４(ｍ，３Ｈ，４-Ｈおよび５-Ｈ)。
酸エチルとイソオクタンの混合物を用いて結晶化除去す
ることによって、さらなる生成物の豊富化を達成するこ
とができた。ベータ-アノマースルホネートを濾過除去
した後、その濾液を一定重量になるまで濃縮してアルフ
ァ-ブロモベンゼンスルホネートを７０重量％回収し
た。逆相ＨＰＬＣによる分析は、ベータに対するアルフ
ァの比が９：１に増大したことを示した。ＱＥ３００1
Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ＝８.０２(ｍ，４Ｈ，Ａｒ)、
７.６２(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、７.７〜７.５４(ｍ，４Ｈ，
Ａｒ)、７.４６(ｍ，４Ｈ，Ａｒ)、６.１１(ｄ，１Ｈ、
１-Ｈ)、５.５〜５.４５(ｄｄ，１Ｈ，３-Ｈ)、４.６７
〜４.４４(ｍ，３Ｈ，４-Ｈおよび５-Ｈ)。
【００３２】実施例７：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-
ブロモベンゼン)スルホネートのアルファ-アノマーの豊
富化 アセトニトリル(４ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-Ｄ-リ
ボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-ブロモ
ベンゼン)スルホネート(６０ｍｇ、１００％ベータ-ア
ノマー)にｐ-ブルモベンゼンスルホン酸のカリウム塩
(１３０ｍｇ)を加えた。この混合物を２時間加熱還流し
た。逆相ＨＰＬＣはアノマー化が約１０％完結したこと
を示した。触媒(１８-クラウン-６)を加えて、その混合
物を２０時間加熱還流した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記
生成物のベータに対するアルファの比率を７:３と決定
した。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-
ブロモベンゼン)スルホネートのアルファ-アノマーの豊
富化 アセトニトリル(４ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-Ｄ-リ
ボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-ブロモ
ベンゼン)スルホネート(６０ｍｇ、１００％ベータ-ア
ノマー)にｐ-ブルモベンゼンスルホン酸のカリウム塩
(１３０ｍｇ)を加えた。この混合物を２時間加熱還流し
た。逆相ＨＰＬＣはアノマー化が約１０％完結したこと
を示した。触媒(１８-クラウン-６)を加えて、その混合
物を２０時間加熱還流した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記
生成物のベータに対するアルファの比率を７:３と決定
した。
【００３３】実施例８：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-
ブロモベンゼン)スルホネートのアルファ-アノマーの豊
富化 アセトニトリル(２５ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネート(６００ｍｇ，１０
０％ベータ-アノマー)にｐ-ブロモベンゼンスルホン酸
のカリウム塩(２６０ｍｇ)とトリス[２-(２-メトキシエ
トキシ)エチル］アミンを加えた。この混合物を撹拌
し、４.５時間加熱還流した。逆相ＨＰＬＣ分析を用い
てアノマー化が４０％完結したことを決定した。この反
応液を合計２８時間還流した。標記生成物のベータに対
するアルファの比率はＨＰＬＣ分析によって３：１と決
定された。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(ｐ-
ブロモベンゼン)スルホネートのアルファ-アノマーの豊
富化 アセトニトリル(２５ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネート(６００ｍｇ，１０
０％ベータ-アノマー)にｐ-ブロモベンゼンスルホン酸
のカリウム塩(２６０ｍｇ)とトリス[２-(２-メトキシエ
トキシ)エチル］アミンを加えた。この混合物を撹拌
し、４.５時間加熱還流した。逆相ＨＰＬＣ分析を用い
てアノマー化が４０％完結したことを決定した。この反
応液を合計２８時間還流した。標記生成物のベータに対
するアルファの比率はＨＰＬＣ分析によって３：１と決
定された。
【００３４】純粋なアルファ-アノマー２-デオキシ-２,
２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-(ｐ-ブロモベン
ゼン)スルホネートを得るために、実施例８の反応混合
物を減圧下でエバポレートした。その残渣を酢酸エチル
と冷１Ｎ ＨＣｌ水溶液に分配した。酢酸エチル層をさ
らなるＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、油状物に濃縮した。その油状物を５％テトラヒ
ドロフラン／イソオクタンを溶出に用いるシリカゲルで
のクロマトグラフィーに繰り返しかけた。複数回の小規
模クロマトグラフィーの後、適当な分画を貯蔵し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して透明な無色油状物
を得、これが所望の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-
リボフラノシル-１-α-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネー
トであった。ＨＰＬＣ分析によるとベータに対するアル
ファの比率は９９：１であった。
２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-１-(ｐ-ブロモベン
ゼン)スルホネートを得るために、実施例８の反応混合
物を減圧下でエバポレートした。その残渣を酢酸エチル
と冷１Ｎ ＨＣｌ水溶液に分配した。酢酸エチル層をさ
らなるＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、油状物に濃縮した。その油状物を５％テトラヒ
ドロフラン／イソオクタンを溶出に用いるシリカゲルで
のクロマトグラフィーに繰り返しかけた。複数回の小規
模クロマトグラフィーの後、適当な分画を貯蔵し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して透明な無色油状物
を得、これが所望の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-
リボフラノシル-１-α-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネー
トであった。ＨＰＬＣ分析によるとベータに対するアル
ファの比率は９９：１であった。
【００３５】実施例９：２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジ-Ｏ-ベンゾエート(１ｇ，１００％ベータ-アノマ
ー)にｐ-トルエンスルホン酸無水物(０.９４ｇ)、トル
エン(１０ｍｌ)およびトリエチルアミン(０.３７ｍｌ)
を加えた。この混合物を撹拌し、９５℃に加熱した。逆
相ＨＰＬＣ分析を用いて、アノマー化が完結したかどう
かを決定した。標記生成物のベータに対するアルファの
比率をＨＰＬＣ分析によって２.４：１と決定した。
-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-トル
エンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジ-Ｏ-ベンゾエート(１ｇ，１００％ベータ-アノマ
ー)にｐ-トルエンスルホン酸無水物(０.９４ｇ)、トル
エン(１０ｍｌ)およびトリエチルアミン(０.３７ｍｌ)
を加えた。この混合物を撹拌し、９５℃に加熱した。逆
相ＨＰＬＣ分析を用いて、アノマー化が完結したかどう
かを決定した。標記生成物のベータに対するアルファの
比率をＨＰＬＣ分析によって２.４：１と決定した。
【００３６】実施例１０：２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-ト
ルエンスルホネートのアルファ-アノマ−の豊富化 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジ-Ｏ-ベンゾエート(１ｇ，１００％ベータ-アノマ
ー)にｐ-トルエンスルホン酸無水物(０.９４ｇ)、アニ
ソール(１０ｍｌ)およびトリエチルアミン(０.３７ｍ
ｌ)を加えた。この混合物を撹拌し、９５℃に加熱し
た。逆相ＨＰＬＣ分析を用いてアノマー化が完結したか
どうかを決定した。標記生成物のベータに対するアルフ
ァの比率はＨＰＬＣ分析によって２.３５：１と決定さ
れた。
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-ト
ルエンスルホネートのアルファ-アノマ−の豊富化 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジ-Ｏ-ベンゾエート(１ｇ，１００％ベータ-アノマ
ー)にｐ-トルエンスルホン酸無水物(０.９４ｇ)、アニ
ソール(１０ｍｌ)およびトリエチルアミン(０.３７ｍ
ｌ)を加えた。この混合物を撹拌し、９５℃に加熱し
た。逆相ＨＰＬＣ分析を用いてアノマー化が完結したか
どうかを決定した。標記生成物のベータに対するアルフ
ァの比率はＨＰＬＣ分析によって２.３５：１と決定さ
れた。
【００３７】実施例１１：２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メ
タンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 ジクロロメタン中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-
リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンス
ルホネートのアノマー混合物(２９.１ｇ，５０％ベータ
-アノマー)と酢酸ｎ-プロピルを９０℃に加熱してジク
ロロメタンを除去した。この混合物を５０〜６０℃に冷
却し、酢酸ｎ-プロピル(２ｍｌ)中のトリエチルアミン
(５.３３ｍｌ，０.５５等量)とメタンスルホン酸(２.０
４ｍｌ，０.５５等量)の混合物を加えた。得られた混合
物を９５℃〜９７℃に加熱し、撹拌した。この混合物は
２３.２ｇの２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネ
ートを含有した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記生成物のベ
ータに対するアルファの比率を決定し、以下の結果を得
た。
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メ
タンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 ジクロロメタン中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-
リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンス
ルホネートのアノマー混合物(２９.１ｇ，５０％ベータ
-アノマー)と酢酸ｎ-プロピルを９０℃に加熱してジク
ロロメタンを除去した。この混合物を５０〜６０℃に冷
却し、酢酸ｎ-プロピル(２ｍｌ)中のトリエチルアミン
(５.３３ｍｌ，０.５５等量)とメタンスルホン酸(２.０
４ｍｌ，０.５５等量)の混合物を加えた。得られた混合
物を９５℃〜９７℃に加熱し、撹拌した。この混合物は
２３.２ｇの２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネ
ートを含有した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記生成物のベ
ータに対するアルファの比率を決定し、以下の結果を得
た。
【表５】
【００３８】実施例１２：２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メ
タンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 ジクロロメタンとアニソール中の２-デオキシ-２,２-ジ
フルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-
１-メタンスルホネートのアノマー混合物(４０.８６
ｇ，５０％ベータ-アノマー)を１１５℃に加熱して油状
物を得、これをアニソールで再構成した。この混合物を
５０℃〜６０℃に冷却し、アニソール(１９ｍｌ)中のト
リエチルアミン(１４.９５ｍｌ，１.１等量)とメタンス
ルホン酸(５.７２ｍｌ，１.１等量)の混合物を加えた。
得られた混合物を９０℃に加熱し、撹拌した。この混合
物は３６.７ｇの２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リ
ボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスル
ホネートを含有した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記生成物
のベータに対するアルファの比率を決定し、以下の結果
を得た。
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メ
タンスルホネートのアルファ-アノマーの豊富化 ジクロロメタンとアニソール中の２-デオキシ-２,２-ジ
フルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-
１-メタンスルホネートのアノマー混合物(４０.８６
ｇ，５０％ベータ-アノマー)を１１５℃に加熱して油状
物を得、これをアニソールで再構成した。この混合物を
５０℃〜６０℃に冷却し、アニソール(１９ｍｌ)中のト
リエチルアミン(１４.９５ｍｌ，１.１等量)とメタンス
ルホン酸(５.７２ｍｌ，１.１等量)の混合物を加えた。
得られた混合物を９０℃に加熱し、撹拌した。この混合
物は３６.７ｇの２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リ
ボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスル
ホネートを含有した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記生成物
のベータに対するアルファの比率を決定し、以下の結果
を得た。
【表６】
【００３９】次の表は本方法の様々な態様を例示するも
のである。
のである。
【表７】 スルホネート ％β 酸供給源 等量 溶媒 α：β比 α収率 ＯＭｓ ４６ Ａ １.１ アセトニトリル ２.６：１ ７２％ ＯＭｓ ９７ Ａ ０.２ アセトニトリル ２.３：１ ６９％ ＯＴｓ ９９ Ｂ １.０ アセトニトリル ２.３：１ ６９％ ＯＴｓ ９９ Ｂ １.０ アセトニトリル ２.３：１ ６９％ ＯＴｓ ９９ Ｂ １.０ グライム ２.５：１ ７１％ ＯＴｓ ９９ Ｂ １.０ 1,2-ジクロロエタン ２.４：１ ７０％ ＯＴｓ ９９ Ｂ １.０ グライム ２.５：１ ７１％ ＯＴｓ ９９ Ｂ １.０ トルエン ２.３：１ ６９％ ＯＴｓ ９９ Ｂ １.０ トルエン ２.３：１ ６９％ ＯＴｓ ９９ Ｂ ０.２ トルエン ２.３：１ ６９％ (Ａ)はメタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジルアンモ
ニウムを表し、(Ｂ)はｐ-トルエンスルホン酸テトラエ
チルアンモニウムを表す。ＯＭｓは２-デオキシ-２,２-
ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-１-メタンスルホネートを表し、ＯＴｓは２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-
ベンゾイル-１-トルエンスルホネートを表す。
ニウムを表し、(Ｂ)はｐ-トルエンスルホン酸テトラエ
チルアンモニウムを表す。ＯＭｓは２-デオキシ-２,２-
ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-１-メタンスルホネートを表し、ＯＴｓは２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-
ベンゾイル-１-トルエンスルホネートを表す。
【００４０】ここに本発明をその態様を含めて詳細に記
述し終えた。しかし、本開示を熟慮すれば、当該者が本
発明に、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲と思想に
包含される修飾および／または改善を施し得ることは理
解されるであろう。
述し終えた。しかし、本開示を熟慮すれば、当該者が本
発明に、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲と思想に
包含される修飾および／または改善を施し得ることは理
解されるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番
Claims (9)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中Ｙはスルホネートを表し、Ｘはそれぞれヒドロキ
シ保護基から独立に選択される］で表されるベータ-ア
ノマーリボフラノシルスルホネートから式： 【化２】 で表されるアルファ-アノマーに富むリボフラノシルス
ルホネートを得るための方法であって、式ＩＩで表され
るベータ-アノマーリボフラノシルスルホネートを不活
性溶媒中高温でスルホン酸の共役アニオンの供給源で処
理することからなる方法。 - 【請求項２】 Ｙが、メタンスルホニル、２-クロロ-１
-エタンスルホニル、トルエンスルホニル、ｐ-ニトロベ
ンゼンスルホニルおよびｐ-ブロモベンゼンスルホニル
からなる群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項３】 スルホン酸の共役アニオンが、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、１
-プロパンスルホン酸、ｐ-クロロベンゼンスルホン酸、
ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸お
よびカンファースルホン酸のアルカリ金属塩からなる群
から選択される請求項１の方法。 - 【請求項４】 スルホン酸の共役アニオンが、メタンス
ルホン酸トリエチルアンモニウム、メタンスルホン酸ト
リメチルアンモニウム、メタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチ
ルベンジルアンモニウム、(ｐ-クロロベンゼン)スルホ
ン酸トリエチルアンモニウム、(ｐ-ブロモベンゼン)ス
ルホン酸トリエチルアンモニウム、メタンスルホン酸ピ
リジニウム、(ｐ-トルエン)スルホン酸テトラエチルア
ンモニウム、トルエンスルホン酸ピリジニウムおよびニ
トロベンゼンスルホン酸ピリジニウムのアミン塩からな
る群から選択される請求項３の方法。 - 【請求項５】 スルホン酸の共役アニオンを、トリエチ
ルアミンなどの塩基中で２-デオキシ-２,２-ジフルオロ
-Ｄ-リボフラノースをスルホン酸無水物と反応させるこ
とによって、系中で生成させる請求項１の方法。 - 【請求項６】 Ｘがモノ置換ベンゾイル、ジ置換ベンゾ
イルおよびベンゾイルからなる群から選択される請求項
１の方法。 - 【請求項７】 溶媒が、芳香族溶媒、ハロアルキル溶
媒、置換芳香族溶媒、およびそれらの混合物からなる群
から選択される請求項１の方法。 - 【請求項８】 温度が約５０℃から約１３０℃までであ
る請求項１の方法。 - 【請求項９】 相間移動触媒およびクラウンエーテル触
媒から選択される触媒を加えることからなる請求項１の
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US902305 | 1992-06-22 | ||
| US07/902,305 US5256798A (en) | 1992-06-22 | 1992-06-22 | Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656865A true JPH0656865A (ja) | 1994-03-01 |
| JP3379993B2 JP3379993B2 (ja) | 2003-02-24 |
Family
ID=25415655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14916193A Expired - Fee Related JP3379993B2 (ja) | 1992-06-22 | 1993-06-21 | アルファ−アノマーに富む２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシルスルホネートを製造する方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5256798A (ja) |
| EP (1) | EP0577302B1 (ja) |
| JP (1) | JP3379993B2 (ja) |
| AT (1) | ATE155476T1 (ja) |
| BR (1) | BR9302429A (ja) |
| CA (1) | CA2098882C (ja) |
| DE (1) | DE69312176T2 (ja) |
| DK (1) | DK0577302T3 (ja) |
| ES (1) | ES2105114T3 (ja) |
| GR (1) | GR3024975T3 (ja) |
| HU (1) | HU216832B (ja) |
| IL (1) | IL106077A (ja) |
| MX (1) | MX9303712A (ja) |
| TW (1) | TW224101B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06157570A (ja) * | 1992-06-22 | 1994-06-03 | Eli Lilly & Co | 立体選択的グリコシル化法 |
| JP2008542374A (ja) * | 2005-06-03 | 2008-11-27 | シノファーム タイワン，リミテッド | α−アノマーが濃厚な２−デオキシ−２，２−ジフロロ−Ｄ−リボフラノシルスルホネートの製造方法およびβヌクレオシドを製造するためのその使用 |
| CN103692332A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-02 | 景宁畲族自治县通用机械配件厂（普通合伙） | 全自动抛光除油机 |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0576231B1 (en) * | 1992-06-22 | 1997-05-28 | Eli Lilly And Company | Process for preparing alpha-anomer enriched 1-halo-2-deoxy-2, 2-difluoro-D-ribofuranosyl derivatives |
| RU2131880C1 (ru) * | 1992-06-22 | 1999-06-20 | Эли Лилли Энд Компани | Способ получения обогащенных бета-аномером нуклеозидов |
| US5424416A (en) * | 1993-08-25 | 1995-06-13 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides |
| US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| MX2007003085A (es) | 2004-09-14 | 2007-08-02 | Pharmasset Inc | Preparacion de 2'-fluoro-2'-alquilo sustituido u otras ribofuranosil pirimidinas y purinas opcionalmente sustituidas y sus derivados. |
| EA011558B1 (ru) * | 2005-03-04 | 2009-04-28 | Дабур Фарма Лимитед | ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОБОГАЩЕННЫХ β-АНОМЕРОМ 2-ДЕЗОКСИ-2,2-ДИФТОР-D-РИБОФУРАНОЗИЛНУКЛЕОЗИДОВ |
| AU2011202539B2 (en) * | 2005-06-03 | 2012-07-05 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside |
| AT502221A1 (de) * | 2005-07-20 | 2007-02-15 | Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh | Homogemcitabine, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung |
| JP2009526782A (ja) * | 2006-02-07 | 2009-07-23 | ケマジス・リミテッド | ゲムシタビンおよび関連中間体の製造方法 |
| US20070249823A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-25 | Chemagis Ltd. | Process for preparing gemcitabine and associated intermediates |
| CN101024667B (zh) * | 2007-03-30 | 2011-01-26 | 湖北益泰药业有限公司 | 盐酸吉西他宾的合成方法 |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| US20080262215A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Chemagis Ltd. | Gemcitabine production process |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| TW201031675A (en) * | 2008-12-23 | 2010-09-01 | Pharmasset Inc | Synthesis of purine nucleosides |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| TWI576352B (zh) * | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
| ES2516466T3 (es) | 2010-03-31 | 2014-10-30 | Gilead Pharmasset Llc | Síntesis estereoselectiva de agentes activos que contienen fósforo |
| EP2646453A1 (en) | 2010-11-30 | 2013-10-09 | Gilead Pharmasset LLC | Compounds |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| CN102603838B (zh) * | 2012-02-14 | 2015-02-18 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种制备吉西他滨盐酸盐的方法 |
| SI3650014T1 (sl) | 2013-08-27 | 2022-01-31 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacija kombinacije dveh protivirusnih spojin |
| CN107793334A (zh) * | 2017-09-27 | 2018-03-13 | 九江善水科技股份有限公司 | 芳基磺酸铵盐化合物、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| ATE179713T1 (de) * | 1987-08-28 | 1999-05-15 | Lilly Co Eli | Verfahren zur selektiven isolierung von beta-2'- desoxy-2'2'-difluorocytidin oder seiner salze |
| US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
-
1992
- 1992-06-22 US US07/902,305 patent/US5256798A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-21 EP EP93304814A patent/EP0577302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 DE DE69312176T patent/DE69312176T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 DK DK93304814.2T patent/DK0577302T3/da active
- 1993-06-21 MX MX9303712A patent/MX9303712A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 BR BR9302429A patent/BR9302429A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-21 ES ES93304814T patent/ES2105114T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 JP JP14916193A patent/JP3379993B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-21 HU HU9301825A patent/HU216832B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 IL IL10607793A patent/IL106077A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 CA CA002098882A patent/CA2098882C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 AT AT93304814T patent/ATE155476T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-22 TW TW082104989A patent/TW224101B/zh active
-
1997
- 1997-10-09 GR GR970402617T patent/GR3024975T3/el unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06157570A (ja) * | 1992-06-22 | 1994-06-03 | Eli Lilly & Co | 立体選択的グリコシル化法 |
| JP2008542374A (ja) * | 2005-06-03 | 2008-11-27 | シノファーム タイワン，リミテッド | α−アノマーが濃厚な２−デオキシ−２，２−ジフロロ−Ｄ−リボフラノシルスルホネートの製造方法およびβヌクレオシドを製造するためのその使用 |
| CN103692332A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-02 | 景宁畲族自治县通用机械配件厂（普通合伙） | 全自动抛光除油机 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69312176T2 (de) | 1997-12-11 |
| EP0577302B1 (en) | 1997-07-16 |
| ATE155476T1 (de) | 1997-08-15 |
| CA2098882C (en) | 2004-05-04 |
| BR9302429A (pt) | 1994-01-11 |
| IL106077A (en) | 1998-07-15 |
| MX9303712A (es) | 1994-05-31 |
| EP0577302A1 (en) | 1994-01-05 |
| HU9301825D0 (en) | 1993-09-28 |
| US5256798A (en) | 1993-10-26 |
| GR3024975T3 (en) | 1998-01-30 |
| TW224101B (ja) | 1994-05-21 |
| HUT65207A (en) | 1994-05-02 |
| DE69312176D1 (de) | 1997-08-21 |
| DK0577302T3 (da) | 1997-10-06 |
| JP3379993B2 (ja) | 2003-02-24 |
| IL106077A0 (en) | 1993-10-20 |
| CA2098882A1 (en) | 1993-12-23 |
| ES2105114T3 (es) | 1997-10-16 |
| HU216832B (hu) | 1999-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3379993B2 (ja) | アルファ−アノマーに富む２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシルスルホネートを製造する方法 | |
| US5401838A (en) | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| JP3313191B2 (ja) | 立体選択的グリコシル化法 | |
| US5744597A (en) | Stereoselective anion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US5371210A (en) | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US5821357A (en) | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides | |
| HU214030B (en) | Process for preparing alpha-anomer enriched 1-halogen-2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl derivatives | |
| JP4593917B2 (ja) | プリンヌクレオシドを調製する方法 | |
| KR830001842B1 (ko) | 5'-데옥시-5-플루오로우리딘의 제법 | |
| JPS61204193A (ja) | シトシンヌクレオシド類の製造法 | |
| US5625057A (en) | Process for preparing 2',3'-Dideoxy-2',3'-dehydronucleosides | |
| JP3659989B2 (ja) | β−アノマーが豊富な２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ヒドロキシ保護−１−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的製造法 | |
| KR20070112774A (ko) | 베타―아노머가 많은２１데옥시，２１，２１－디플루오로－ｄ－리보푸라노실뉴클레오시드의 제조를 위한 중간체 및 제조 방법 | |
| WO1998039347A2 (en) | Synthesis of l-ribose and 2-deoxy l-ribose | |
| US5262531A (en) | Process for preparing 2'-deoxy-β-adenosine | |
| US5252756A (en) | Process for preparing beta-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-arylsulfonates | |
| Yamasaki et al. | Syntheses of 2-Amino-2, 3-dideoxy-l-and-d-Ribohexose by Utilizing an O→ N Acetyl Migration | |
| RU2131880C1 (ru) | Способ получения обогащенных бета-аномером нуклеозидов | |
| WO1995003316A2 (en) | Solution and solid phase stereocontrolled glycosidation | |
| EP0450585A2 (en) | Process for the manufacture of 2-deoxy-D-threo-pentofuranosides, intermediates for their manufacture and their use | |
| JPH035397B2 (ja) | ||
| Tanase et al. | HIGH YIELD SYNTHESIS OF α-D-GLUCOPYRANOSYL 5-FLUOROURACIL WITHOUT COLUMN CHROMATOGRAPHY PURIFICATION | |
| RU2102399C1 (ru) | Способ получения 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидина | |
| Leroux | Synthesis of glycosides, glycosyl halides and glycosyl esters | |
| Watanabe et al. | Cyano Sugars: Synthesis by Opening of an Epoxide Ring in Pentofuranosides with Diethylaluminum Cyanide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20021119 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071213 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081213 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081213 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091213 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101213 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101213 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111213 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111213 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121213 Year of fee payment: 10 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |