HU216832B - Eljárás alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-szulfonátok előállítására - Google Patents
Eljárás alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-szulfonátok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU216832B HU216832B HU9301825A HU9301825A HU216832B HU 216832 B HU216832 B HU 216832B HU 9301825 A HU9301825 A HU 9301825A HU 9301825 A HU9301825 A HU 9301825A HU 216832 B HU216832 B HU 216832B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- beta
- alpha
- anomer
- deoxy
- difluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás alfa-anőmerben gazdag – ahől az alfa-anőmeraránya az elegyben 1:1-nél nagyőbb – (I) általánős képletűribőfűranőzil-szűlfőnát-vegyületek előállítására (II) álta ánősképletű béta-anőmer ribőfűranőzil-szűlfát-származékőkból kiindűlva,ahől Y jelentése metil-szűlfőnil-őxi, 2-klór-1-etánszűlfőnil-őxi-,tőlűőlszűlfőnil-őxi-, p-nitrő-fenil-szűlfőnil-őxi- vagy p-bróm-fenil-szűlfőnil-őxi-csőpőrt, és X jelentése egymástól függetlenülhidrőxilcsőpőrt védőcsőpőrt. A találmány szerinti eljárás lényege,hőgy a (II) általánős képletű béta-anőmer ribőfűranőzil-szűlfát-vegyületeket MY általánős képletű szűlfőnsavkőnjűgált aniőnfőrrásreaktánssal reagáltatják magas, célszerűen 50–130 řC hőmérsékleten,inert őldószerben. A találmány szerinti eljárással előállítőtt alfa-anőmerben gazdag 2-dezőxi-2,2-diflűőr-D-ribőfűranőzil-szűlfőnát-vegyületek alkalmas közbenső termékek daganatellenes és vírűsellenesha óanyagők előállítási eljárásában. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-szulfonátok előállítására, amelyek daganatellenes és/vagy vírusellenes szerek előállítási eljárásában közbenső termékként alkalmazhatók.
A sztereoszelektív eljárásokban, amelyekben nukleozidokat állítanak elő, a furanózcukor sztereokémiái inverzióját végzik el az anomerhelyzetben; így, amenynyiben béta-nukleozid a kívánt termék, egy alkalmas közbenső cukorszármazék szükséges és előnyösen alkalmazható, amely alfa-anomerben gazdag a glikozilezési reakció során.
Capon, Brian, Chemical Reviews, 69, (4), 440-441. (1969) közleményükben leírtak egy eljárást, amelynek során metil-ribofuranozidok metanolban anomerizálódnak, azonban nem írtak le olyan reakciókörülményt, amellyel egy anomer nyerhető, a másik anomer rovására.
A 2-dezoxi-D-eritro-pentofuranozil-szulfonátok nem stabil vegyületek, és emiatt a kémiai szakirodalomban nem leírtak, valamint ritkán alkalmazzák ezeket glikozilezési reakciókban. A leggyakrabban alkalmazott 2dezoxi-ribofuranozil-származék az l-klór-2-dezoxi3,5(di-O-p-tolil)-alfa-D-eritro-pentofuranóz, lásd: M. Hofer, Chem. Bér., 93, 2777. (1960). Ezt a vegyületet azért alkalmazzák, mivel kristályos formájú, és kizárólag alfa-konfigurációban létezik. Azonban a fenti alfa-klórszármazék és nukleozid glükozilezési reakciójával nyert 2-dezoxi-ribofuranozil-nukleozidok nem sztereoszelektív módon keletkeznek.
Hubbard és munkatársai, Nucleic Acids, 12, 6827. (1984) közleményükben leírták, hogy az alfa-klór-származék szerves oldószerekben szobahőmérsékleten anomerizációt szenved, és a megfelelő béta-klór-származék keletkezik; emiatt azután a glükozilezés során elsősorban alfa-nukleozidok jönnek létre. Hubbard és munkatársai megvizsgálták az anomerizáció folyamatát számos oldószerben, és találtak olyan oldószert, amely az anomerizációt minimális értéken tartja, és így a kívánt béta-nukleozid nyerhető magas termeléssel.
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a 2-dezoxi2,2-difluor-riboíuranóz-l-halogén- és 1-metánszulfonátszármazékai bizonyos szerves oldószerekben stabilak. Például a 2-dezoxi-2,2-difluor-ribofüranozil-metánszulfonátot, amely ismert C-l helyzetű konfigurációval rendelkezik, inért szerves oldószerben 130 °C hőmérsékletre melegítve, hosszabb időtartamon át azt tapasztaltuk, hogy nem befolyásolja ez a kezelés az anomerkonfigurációt.
Szükség van arra, hogy olyan anomerizációs eljárást dolgozzanak ki, amely alfa-anomerben gazdag ribofuranozilszulfonátokat eredményez a béta-anomer ribofuranozil-szulfonátokból kiindulva.
A találmány tárgya anomerizációs eljárás, melynek során béta-anomer ribofuranozilszármazékokból kiindulva alfa-anomerben gazdag ribofuranozil-szulfonátokat állítunk elő.
A találmány tárgya közelebbről anomerizációs eljárás, melynek során magas termeléssel alfa-anomerben gazdag ribofuranozil-szulfonátokat állítunk elő.
A találmány tárgya anomerizációs eljárás alfa-anomerben gazdag - ahol az alfa-anomer aránya az elegyben 1:1 -nél nagyobb I általános képletű ribofuranozilszulfonát-vegyületek előállítására, II általános képletű, béta-anomer ribofuranozil-szulfonát-származékokból kiindulva, ahol az I és a II általános képletekben Y jelentése metilszulfonil-, 2-klór-l-etánszulfonil-, ptoluolszulfoni-oxi-, p-nitro-fenil-szulfonil-oxi- vagy p-bróm-fenil-szulfonil-oxi-csoport, és
X jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport védőcsoport.
A találmány szerinti eljárás lényege, hogy a II általános képletű béta-anomer ribofuranozil-szulfonát-vegyületeket YH általános képletű szulfonsavkonjugált anionforrás reaktánssal reagáltatjuk magas, célszerűen 50-130 °C hőmérsékleten, inért oldószerben.
A leírásban valamennyi hőmérsékletértéket °C-ban adunk meg, valamennyi arány%-ot és koncentrációértéket tömegértékben közlünk, és valamennyi keverék összetételét térfogategységben adjuk meg, hacsak másképp nem jelezzük. Az anomerkeverékeket tömeg/tömegaránnyal vagy %-aránnyal jellemezzük. A „xilolok” elnevezés alatt önmagában vagy kombinációban valamennyi xilolizomert, illetve ezek keverékeit értjük. A „laktol” elnevezés alatt önmagában vagy kombinációban 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranózt értünk. Az „anomerizálás” elnevezés alatt önmagában vagy kombinációban azt az eljárást értjük, amely a C-l helyzetben a ribofuranozilszármazék esetében epimerizációt eredményez. Az „anomerben gazdag” elnevezés alatt önmagában vagy kombinációban olyan anomerkeveréket értünk, ahol a megadott anomer aránya nagyobb mint 1:1, és lényegében csak egy tiszta anomerből áll. A „halogénatom” vagy „halogenid” elnevezés alatt önmagában vagy kombinációban fluoratomot, klóratomot, brómatomot, jódatomot, illetve ezek megfelelő anionos formáját értjük.
A II általános képletű ribofuranozil-szulfonát vagy ennek anomerkeverékei könnyen előállíthatok standard eljárásokkal, amelyek a szakember számára ismertek. Például a 4,526,988 számú és a 4,965,374 számú amerikai szabadalmi bejelentésekben leírtak eljárást 2-dezoxi2,2-difluor-D-riboíuranozil-szulfonát-vegyületek 3,5-diO-terc-butil-dimetil-szilil- vagy 3,5-di-O-benzoil-származékainak előállítására anomerkeverékben.
A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítása során 2-dezoxi-2,2-difluor-D-riboíuranozil-3,5-di-Obenzoil-1 -alkil-szulfonátokat alkalmazunk.
Azt találtuk, hogy a béta-anomer-szulfonátok reaktívabbak valamely nukleofil reagenssel szemben, mint az alfa-anomer megfelelőjük, és így a béta-anomer-szulfonátot valamely konjugált kénsavból származó anionnal reagáltatva szerves oldószerben, magas hőmérsékleten az egyensúlyi elegyben nagyobb mennyiségű, kevésbé reaktív alfa-anomer-szulfonát van jelen.
Az X hidroxilcsoport védőcsoportok a ribofuranozilszulfonátokban ismert csoportok, és ezeket a szakirodalomban leírták; például a Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie Ed., Plenum Press, New York (1973) 3. fejezetében, illetve a Protective Groups in Organic Synthesis, Green, John, J. Wiley and Sons, New York (1981) közlemény 2. fejezetében; előnyösen alkal2
HU 216 832 Β mazható védőcsoportok az észterképző csoportok, mint például a formil-, acetil-, szubsztituált acetil-, propionil-, butinil-, pivaloil-, 2-klór-acetil-, benzoil-, szubsztituált benzoil-, fenoxi-karbonil-, metoxi-acetil-csoport, továbbá a karbonátszármazékok, mint például a fenoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, vinil-oxikarbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, és a benziloxikarbonil-csoport; az alkil-étert képző csoportok, mint például a benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, terc-butíl—, metoxi-metil-, tetrahidropiranil-, allil-, tetrahidrotienil-, 2-metoxi-etoxi-metil-csoport, valamint a szililétert képző csoportok, mint például a trialkil-szilil-, trimetil-szilil-, izopropil-dialkil-szilil-, alkil-diizopropilszilil-, triizopropil-szilil-, terc-butil-dialkil-szilil- és 1,1,3,3-tetraizopropil-disziloxanil-csoport; karbamátok, mint például az N-fenil-karbamát és az N-imidazolilkarbamát; azonban előnyösebben alkalmazható védőcsoportok a benzoil-, monoszubsztituált benzoil- és a diszubsztituált benzoil-, acetil-, pivalamido-, trifenil-metil-éterek és a szilil-étert képező csoportok, különösen előnyösen a terc-butil-dimetil-szilil-csoport; a legelőnyösebben alkalmazható védőcsoport a benzoilcsoport.
A szulfonsavkonjugált anion, amelyet alkalmazhatunk, számos forrásból képezhető, amely a szakirodalomban jártas szakember előtt ismert. Ezek a csoportok, illetve források az alábbiak:
a) egy Y-H általános képletű alkil- vagy arilszulfonsav semlegesítésével nyert vegyület, amely semlegesítést alkálifém bázissal, mint például nátrium-hidroxiddal, nátrium-hidriddel, kálium-hidroxiddal, káliumterc-butoxiddal, nátrium-metoxiddal és hasonlókkal végzünk;
b) valamely Y-H általános képletű alkil- vagy arilszulfonsav, amely a fenti szulfonsav lehet, egy aminbázissal végzett semlegesítésével nyert vegyület, ahol a bázis lehet például trietil-amin, trimetil-amin, N,Ndimetil-benzil-amin vagy N-metil-morfolin, vagy valamely aromás, nitrogéntartalmú bázis, például piridin.
A fenti eljárással előállított szulfonsavkonjugált anionok lehetnek például trietil-ammónium-metánszulfonát, trimetil-ammónium-metánszulfonát, N,N-dimetil-benzil-ammónium-metánszulfonát, piridinium-metánszulfonát, trietil-ammónium-p-bróm-benzolszulfonát, tetraetil-ammónium-p-bróm-benzolszulfonát, tetraetil-ammónium-p-toluolszulfonát, piridinium-p-toluolszulfonát és piridinium-p-nitro-benzolszulfonát; előnyösen trietilammónium-metánszulfonát-anionok.
c) A szulfonsavkonjugált anionját in situ is előállíthatjuk úgy, hogy a 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranózt szulfonsavat anhidriddel, mint például benzolszulfonsavanhidriddel, p-bróm-benzolszulfonsavanhidriddel vagy metánszulfonsavanhidriddel reagáltatjuk valamely bázisban, mint például trietil-aminban. A reakcióban keletkezett termék lehet például 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-di-O-benzoil-l-metánszulfonát, illetve trietil-ammónium-metánszulfonát.
A béta-anomer ribofuranozil-szulfonátot és valamely szulfonsavkonjugált aniont előnyösen 50-130 °C közötti, még előnyösebben az oldószerelegy visszafolyatás melletti forráshőmérsékletén melegítjük.
A találmány szerinti anomerizációs eljárásban alkalmazható oldószerek a reakció körülményei között mertek legyenek. Előnyösen alkalmazható oldószerek az acetonitril, 1,2-diklór-etán, 1,1,2-triklór-etán, klór-benzol, bróm-benzol, diklór-bróm-metán, anizol, dietilénglikol-dimetil-éter, etilénglikol-dimetil-éter, metil-tercbutil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, etil-acetát, toluol, xilolok, piridin, N-metil-pirrolidinon, N,N-dimetil-formamid, l,3-dimetil-2-imidazolon, N,N-dimetil-acetamid, és ezek keverékei. Különösen előnyösen alkalmazható oldószerek az anizol, toluol, etilénglikol-dimetil-éter, acetonitril és ezek keverékei.
A találmány szerinti eljárás más megvalósítása során a reakcióelegyben a szulfonsavkonjugált anionforrásként nukleofd fémsókat alkalmazunk, és az oldhatóság céljából a reakcióelegyhez katalizátort adagolunk, amely lehet koronaéter vagy fázistranszfer katalizátor. Előnyösen alkalmazható katalizátorok a 18-korona-6éter, 15-korona-5-éter, 12-korona-4-éter és a trisz/2-(2metoxi-etoxi)-etil/-amin.
A találmány szerinti eljárást atmoszferikus nyomáson, és előnyösen vízmentes körülmények között hajtjuk végre. Az eljárás lényegében körülbelül 15 perc24 órán, előnyösebben körülbelül 4-16 órán belül befejeződik.
A találmány szerint az I általános képletű alfa-anomerben gazdag ribofuranozil-szulfonátot előállíthatjuk körülbelül 2,3:1-3,0:1 alfa/béta, előnyösebben 2,5:1 alfa/béta mólarányban, az anomerekre vonatkoztatva.
A találmány szerinti eljárással előállított alfa-anomerben gazdag ribofuranozil-szulfonátok a szakirodalomban ismert eljárásokkal, mint például kromatográfia vagy extrakció segítségével izolálhatok.
A találmány szerinti eljárás folyamatának előrehaladását nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis (HPLC), vékonyréteg-kromatográfiás analízis (TLC) vagy magmágnesesrezonanciaspektroszkópia- (NMR) analízis segítségével követhetjük, illetve a terméket ismert termékkel összehasonlítva.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
7. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5-(di-O-benzoil)-1 -metánszulfonát előállítása
1,0 g (97% béta-anomer) 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-di-0-benzoil-l-metánszulfonát-anomerelegy 10 ml acetonitrilben készült oldatához 100 mg N,N-dimetil-benzil-ammónium-metánszulfonátot adagolunk. Az elegyet keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis segítségével meghatározzuk a cím szerinti vegyület alfa/béta arányát, és ennek alapján az alábbiakat mérjük:
idő (óra) alfa/béta
1:32
1,0:1,4
2,3:1,0
HU 216 832 Β
2. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5 -(di-O-benzoil)-1 -metánszulfonát előállítása
1,0 g (50% béta-anomer) 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5-di-O-benzoil-l-metánszulfonát 10 ml acetonitrilben készült anomerkeverékhez 560 mg (1,1 ekvivalens) N,N-dimetil-benzil-ammónium-metánszulfonátot adagolunk. Az elegyet keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis segítségével meghatározzuk a cím szerinti vegyület alfa/béta arányát, és ennek alapján az alábbi adatokat tapasztaljuk:
idő (óra) alfa/béta
1,1:1,0
1,6:1,0
2,0:1,0
2,6:1,0
3. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5-(di-O-benzoil)-l-toluolszulfonát előállítása
1,0 g (100% béta-anomer) 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5-di-O-benzoil-l-p-toluolszulfonát 10 ml acetonitrilben készült elegyéhez 570 mg (1,1 ekvivalens) tetraetil-ammónium-p-toluolszulfonátot adagolunk. Az elegyet keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis segítségével meghatározzuk a cím szerinti vegyület alfa/béta arányát, és ennek alapján az alábbiakat mérjük:
idő (óra) alfa/béta
100% béta
2,2:1,0
2,3:1,0
4. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5-(di-O-benzoil)-l p-toluolszulfonát előállítása
1,0 g (100% béta-anomer) 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-di-O-benzoil-l-p-toluolszulfonát 10 ml etilénglikol-dimetil-éterben készült oldatához 570 mg (1,1 ekvivalens) tetraetil-ammónium-p-toluolszulfonátot adagolunk. Az elegyet keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk 16 órán át. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint az elegyben az alfa/béta anomerarány 2,3:1.
5. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5-(di-O-benzoil)-l-p-toluolszulfonát előállítása g (100% béta-anomer) 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5-di-O-benzoil-l-p-toluolszulfonát 500 ml toluolban készült elegyéhez 11,2 g (0,2 ekvivalens) tetraetil-ammónium-p-toluolszulfonátot adagolunk. Az elegyet keverés közben 100-105 °C közötti hőmérsékletre melegítjük. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis segítségével meghatározzuk a cím szerinti vegyület alfa/béta arányát, és a termékre vonatkozóan az alábbiakat tapasztaljuk:
idő (óra) alfa/béta
100% béta
4.5 2,0:1,0
6.5 2,3:1,0
6. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5-(di-O-benzoil)-l-p-bróm-benzolszulfonát előállítása
11,9 g (85% béta-anomer) 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofúranozil-3,5-di-O-benzoil-1 -p-bróm-benzol-szulfonát-anomerelegy 75 ml diklór-metánban készült oldatához trietil-ammónium-p-bróm-benzolszulfonátot adagolunk, majd az elegyet 22 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Reverz fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint meghatározzuk a cím szerinti vegyület alfa/béta arányát, amely 3:1 érték.
Az alfa-anomerben gazdag szulfonát izolálása céljából a reakcióelegyet 100 ml hideg, telített, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldatot bepároljuk, és így színtelen, olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen, toluoleluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. 11,8 g, illetve 99% cím szerinti vegyületet kapunk, amely 3:1 alfa/béta arányú keverék.
További termékanomer-dúsítás érhető el úgy, hogy a nemkívánt béta-szulfonát kiindulási anyagot etil-acetát és izooktán oldószerelegyből történő kristályosítással elválasztjuk. Miután a béta-anomer-szulfonátot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd állandó tömegig szárítjuk, és így az alfa-bróm-benzolszulfonátot 70 tömeg% értékben visszanyerhetjük. A reverz fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis azt mutatja, hogy az alfa/béta arány 9:1 értékre növekedett.
QE300, Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 8,02 (m,
4H, Ar), 7,62 (m, 2H, Ar), 7,7-7,54 (m, 4H, Ar),
7,46 (m, 4H, Ar), 6,11 (d, 1H, 1-H), 5,5-5,45 (dd,
1H, 3-H), 4,67-4,44 (m, 3H, 4-H és 5-H).
7. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5-(di-O-benzoil)-1 -p-bróm-benzolszulfonát előállítása mg (100% béta-anomer) 2-dezoxi-2,2-difluorD-ribofuranozil-3,5-di-0-benzoil-1-p-bróm-benzolszulfonát 4 ml acetonitrilben készült oldatához 130 mg pbróm-benzolszulfonsav-káliumsót adagolunk. Az elegyet visszafolyatás mellett forraljuk 2 órán át, ekkor a reverz fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint az anomerizáció körülbelül 10%-ban
HU 216 832 Β alakult ki. Az elegyhez 18-korona-6-éter-katalizátort adagolunk, majd 20 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a cím szerinti vegyület alfa/béta anomeraránya 7:3 értékű ebben az időpontban.
8. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5-(di-O-benzoil)-l-p-bróm-benzolszulfonát előállítása
600 mg (100% béta-anomer) 2-dezoxi-2,2-difluorD-ribofuranozil-3,5-di-O-benzoil-l-p-bróm-benzolszulfonát 25 ml acetonitrilben készült oldatához 260 mg pbróm-benzolszulfonsav-káliumsót és trisz(/2-(2-metoxietoxi)-etil/-amint adagolunk. Az elegyet 4,5 órán át keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Reverz fázisú, nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint az anomerizálás 40% mértékben zajlik le. Ezután a reakcióelegyet összesen 28 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A cím szerinti vegyület anomeraránya (alfa/béta) nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint 3:1 érték.
Tiszta alfa-anomer 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-l-(p-bróm-benzol)-szulfonát nyerése érdekében a 8. példa reakcióelegyét vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hideg, vizes 1 n sósavoldat között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot további vizes sósavoldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet többször szilikagélen, 5% tetrahidrofurántartalmú izooktáneluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. Többször végzett, kis mennyiségű anyaggal végrehajtott kromatográfiás tisztítás után a megfelelő frakciókat összegyűjtjük, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Színtelen, olajos anyagot kapunk, amely a kívánt 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofüranozil-lalfa-p-bróm-benzolszulfonát. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis azt mutatja, hogy az alfa/béta anomerarány 99:1.
9. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5-(di-O-benzoil)-l-p-toluolszulfonát előállítása mg (100% béta-anomer) 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofüranozil-3,5-di-O-benzoát oldatához 10 ml toluolban 0,94 g p-toluolszulfonsavanhidridet és 0,37 ml trietil-amint adagolunk. Az elegyet 95 °C hőmérsékletre melegítjük, és keverjük. Reverz fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint meghatározzuk azt az időpontot, amikor az anomerizáció megtörténik. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a cím szerinti vegyület alfa/béta anomeraránya 2,4:1 értékű.
10. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5-(di-0-benzoil)-l-p-toluolszulfonát előállítása g (100% béta-anomer) 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-di-O-benzoát 10 ml anizolban készült oldatához 0,94 g p-toluolszulfonsavanhidridet és 0,37 ml trietil-amint adagolunk. Az elegyet keverés közben 95 °C hőmérsékletre melegítjük. Reverz fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel meghatározzuk azt az időpontot, amikor az anomerizáció befejeződik. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a cím szerinti vegyület alfa/béta anomeraránya 2,35:1 értékű.
11. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5-(di-0-benzoil)-l-metánszulfonát előállítása
29,1 g (50% béta-anomer) 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5-di-O-benzoil-1 -metánszulfonát diklór-metán és n-propil-acetát elegyében készült anomerkeverék oldatát 90 °C hőmérsékletre melegítjük abból a célból, hogy a diklór-metánt elpárologtassuk. Ezután az elegyet 50-60 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd 5,33 ml (0,55 ekvivalens) trietil-amin és 2,04 ml (0,55 ekvivalens) metánszulfonsav 2 ml npropil-acetátban készült elegyét adagoljuk hozzá. A kapott elegyet 95-97 °C hőmérsékletre melegítjük, és keverjük. Az elegy 23,2 g 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5-(di-O-benzoil)-l-metánszulfonátot tartalmaz. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis segítségével meghatározzuk a cím szerinti vegyület alfa/béta izomer arányát, amely az alábbiak szerint alakul:
idő (óra) alfa/béta
3:1
12. példa
Alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-Dribofuranozil-3,5-(di-O-benzoil)-l -metánszulfonát előállítása
40,86 g (50% béta-anomer) 2-dezoxi-2,2-difluorD-ribofuranozil-3,5-di-O-benzoil-1-metánszulfonát diklór-metán és anizol elegyében készült anomerkeverék oldatát 115 °C hőmérsékletre melegítjük. így olajos anyagot kapunk, amelyet anizolban újra oldunk. Az elegyet ezután 50-60 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd 14,95 ml (1,1 ekvivalens) trietil-amin és 5,72 ml (1,1 ekvivalens) metánszulfonsav 19 ml anizolban készült elegyét adagoljuk hozzá. A kapott elegyet 90 °C hőmérsékletre melegítjük, és keverjük. Az elegy 36,7 g 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-(di-0-benzoil)-l-metánszulfonátot tartalmaz. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis segítségével meghatározzuk a cím szerinti vegyület alfa/béta izomerarányát, amely az alábbiak szerint alakul:
idő (óra) alfa/béta
5,5 3:1
Az alábbi táblázatban bemutatjuk a találmány szerinti eljárás különféle megvalósításának eredményeit.
HU 216 832 Β
| Szulfonát | %, β | Savforrás | Ekvivalens | Oldószer | Alfa/bcta arány | Alfa-tcrmclcs,% |
| OMs | 46 | A | D | acetonitril | 2,6:1 | 72 |
| OMs | 97 | A | 0,2 | acetonitril | 2,3:1 | 69 |
| OTs | 99 | B | 1,0 | acetonitril | 2,3:1 | 69 |
| OTs | 99 | B | 1,0 | acetonitril | 2,3:1 | 69 |
| OTs | 99 | B | 1,0 | etilénglikol-dimetil-éter | 2,5:1 | 71 |
| OTs | 99 | B | 1,0 | 1,2-diklór-etán | 2,4:1 | 70 |
| OTs | 99 | B | 1,0 | etilénglikol-dimetil-éter | 2,5:1 | 71 |
| OTs | 99 | B | 1,0 | toluol | 2,3:1 | 69 |
| OTs | 99 | B | 1,0 | toluol | 2,3:1 | 69 |
| OTs | 99 | B | 0,2 | toluol | 2,3:1 | 69 |
A) Ν,Ν-dimctil-bcnzil-ammónium-metánszulfonát;
B) tctractil-ammónium-p-toluolszulfonát;
OMs 2-dczoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-di-O-bcnzoil-l-mctánszulfonát; OTs 2-dczoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-3,5-di-O-bcnzoil-l-toluolszulfonát.
A találmány szerinti eljárást a leírásban részletesen bemutattuk; azonban a találmányt nem korlátozzuk a példákra.
Claims (6)
1. Eljárás alfa-anomerben gazdag - ahol az alfaanomer aránya az elegyben 1:1-nél nagyobb - (I) általános képletű riborfuranozil-szufonát-vegyületek előállítására (II) általános képletű béta-anomer ribofuranozil-szulfonát-származékokból kiindulva, ahol
Y jelentése metilszulfonil-oxi-, 2-klór-l-etánszulfoniloxi-, toluolszulfonil-oxi-, p-nitro-fenilszulfonil-oxivagy p-bróm-fenil-szulfonil-oxi-csoport, és
X jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport védőcsoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű béta-anomer ribofuranozil-szulfonát-vegyületet - ahol Y és X jelentése az (I) általános képletnél megadott - -YH általános képletű - ahol Y a fenti - szulfonsavkonjugált anionforrás reaktánssal vagy ennek sójával reagáltatjuk magas, előnyösen 50-130 °C hőmérsékleten, inért oldószerben.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szulfonsavkonjugált anionforrásként metánszulfonsav, toluolszulfonsav, vagy p-bróm-benzolszulfonsav alkálifémsóját alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szulfonsavkonjugált anionforrásként trietil-ammónium-metánszulfonátot, trimetil-ammónium-metánszulfonátot, N,N-dimetil-benzil-ammónium-metán25 szulfonátot, trietil-ammónium-(p-bróm-benzol)-szulfonátot, piridinium-metánszulfonátot, tetraetil-ammónium-(p-toluol)-szulfonátot, piridinium-toluolszulfonátot vagy piridinium-p-nitro-benzolszulfonát-amint alkalmazunk.
30
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szulfonsav konjugált anionját in situ állítjuk elő úgy, hogy a 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofüranóz-vegyületet bázisban, előnyösen trietil-aminban szulfonsavanhidriddel reagáltatjuk.
35
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, ahol
Y az 1. igénypontban megadott és X jelentése monoszubsztituált benzoilcsoport, di40 szubsztituált benzoilcsoport vagy benzoilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként aromás oldószert, halogénezett alkánoldószert, szubsztituált, aromás oldószert, illetve ezek keverékét alkalmazzuk.
45 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyhez katalizátort adagolunk, amely lehet fázistranszfer katalizátor, illetve koronaéter típusú katalizátor.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/902,305 US5256798A (en) | 1992-06-22 | 1992-06-22 | Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301825D0 HU9301825D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT65207A HUT65207A (en) | 1994-05-02 |
| HU216832B true HU216832B (hu) | 1999-09-28 |
Family
ID=25415655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301825A HU216832B (hu) | 1992-06-22 | 1993-06-21 | Eljárás alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-szulfonátok előállítására |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5256798A (hu) |
| EP (1) | EP0577302B1 (hu) |
| JP (1) | JP3379993B2 (hu) |
| AT (1) | ATE155476T1 (hu) |
| BR (1) | BR9302429A (hu) |
| CA (1) | CA2098882C (hu) |
| DE (1) | DE69312176T2 (hu) |
| DK (1) | DK0577302T3 (hu) |
| ES (1) | ES2105114T3 (hu) |
| GR (1) | GR3024975T3 (hu) |
| HU (1) | HU216832B (hu) |
| IL (1) | IL106077A (hu) |
| MX (1) | MX9303712A (hu) |
| TW (1) | TW224101B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL106075A (en) * | 1992-06-22 | 2000-12-06 | Lilly Co Eli | Process for preparing alpha-anomer enriched 1-halo-2-deoxy-2,2-difluoro-alpha-D-erythropentofuranose derivatives |
| UA41261C2 (uk) * | 1992-06-22 | 2001-09-17 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів |
| US5424416A (en) * | 1993-08-25 | 1995-06-13 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides |
| US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| MX2007003085A (es) | 2004-09-14 | 2007-08-02 | Pharmasset Inc | Preparacion de 2'-fluoro-2'-alquilo sustituido u otras ribofuranosil pirimidinas y purinas opcionalmente sustituidas y sus derivados. |
| AU2005328519B2 (en) * | 2005-03-04 | 2012-03-01 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Intermediate and process for preparing of beta- anomer enriched 21deoxy, 21 ,21-difluoro-D-ribofuranosyl nucleosides |
| MX2007015174A (es) * | 2005-06-03 | 2008-04-22 | Scinopharm Taiwan Ltd | Proceso para elaborar un sulfonato de 2-desoxi-2,2-difluoro-d-ribo furanosilo enriquecido con alfa-anomero y su uso para elaborar beta nucleosido. |
| AU2011202539B2 (en) * | 2005-06-03 | 2012-07-05 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside |
| AT502221A1 (de) * | 2005-07-20 | 2007-02-15 | Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh | Homogemcitabine, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung |
| KR20080099263A (ko) * | 2006-02-07 | 2008-11-12 | 케마지스 리미티드 | 젬시타빈 및 관련된 중간체의 제조 방법 |
| US20070249823A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-25 | Chemagis Ltd. | Process for preparing gemcitabine and associated intermediates |
| CN101024667B (zh) * | 2007-03-30 | 2011-01-26 | 湖北益泰药业有限公司 | 盐酸吉西他宾的合成方法 |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| US20080262215A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Chemagis Ltd. | Gemcitabine production process |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| NZ593647A (en) | 2008-12-23 | 2013-08-30 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| AU2011235112B2 (en) | 2010-03-31 | 2015-07-09 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
| AU2011336632B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-09-03 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| CN102603838B (zh) * | 2012-02-14 | 2015-02-18 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种制备吉西他滨盐酸盐的方法 |
| NZ716840A (en) | 2013-08-27 | 2017-06-30 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
| CN103692332B (zh) * | 2013-12-31 | 2015-12-09 | 景宁畲族自治县通用机械配件厂（普通合伙） | 全自动抛光除油机 |
| CN107793334A (zh) * | 2017-09-27 | 2018-03-13 | 九江善水科技股份有限公司 | 芳基磺酸铵盐化合物、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| DE3856158T2 (de) * | 1987-08-28 | 1998-08-20 | Lilly Co Eli | Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen verwendbar in der Herstellung von 2',2'-Difluoronucleosiden |
| US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
-
1992
- 1992-06-22 US US07/902,305 patent/US5256798A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-21 HU HU9301825A patent/HU216832B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 BR BR9302429A patent/BR9302429A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-21 ES ES93304814T patent/ES2105114T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 EP EP93304814A patent/EP0577302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 DE DE69312176T patent/DE69312176T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 JP JP14916193A patent/JP3379993B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-21 CA CA002098882A patent/CA2098882C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 DK DK93304814.2T patent/DK0577302T3/da active
- 1993-06-21 AT AT93304814T patent/ATE155476T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 IL IL10607793A patent/IL106077A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 MX MX9303712A patent/MX9303712A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-06-22 TW TW082104989A patent/TW224101B/zh active
-
1997
- 1997-10-09 GR GR970402617T patent/GR3024975T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW224101B (hu) | 1994-05-21 |
| US5256798A (en) | 1993-10-26 |
| EP0577302A1 (en) | 1994-01-05 |
| HU9301825D0 (en) | 1993-09-28 |
| ES2105114T3 (es) | 1997-10-16 |
| IL106077A (en) | 1998-07-15 |
| DE69312176D1 (de) | 1997-08-21 |
| HUT65207A (en) | 1994-05-02 |
| DK0577302T3 (da) | 1997-10-06 |
| JP3379993B2 (ja) | 2003-02-24 |
| ATE155476T1 (de) | 1997-08-15 |
| GR3024975T3 (en) | 1998-01-30 |
| EP0577302B1 (en) | 1997-07-16 |
| DE69312176T2 (de) | 1997-12-11 |
| CA2098882A1 (en) | 1993-12-23 |
| MX9303712A (es) | 1994-05-31 |
| IL106077A0 (en) | 1993-10-20 |
| CA2098882C (en) | 2004-05-04 |
| BR9302429A (pt) | 1994-01-11 |
| JPH0656865A (ja) | 1994-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU216832B (hu) | Eljárás alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-szulfonátok előállítására | |
| JP3313191B2 (ja) | 立体選択的グリコシル化法 | |
| Prisbe et al. | Halo sugar nucleosides. V. Synthesis of angustmycin A and some base analogues | |
| US5401838A (en) | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US5744597A (en) | Stereoselective anion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| Dyson et al. | An improved synthesis of benzyl 3, 5-di-O-benzyl-2-deoxy-1, 4-dithio-D-erythro-pentofuranoside, an intermediate in the synthesis of 4′-thionucleosides | |
| HU216840B (hu) | Alacsony hőmérsékleten végrehajtott eljárás alfa-anomerben gazdag 2-dezoxi-2,2-difluor-D-ribofuranozil-szulfonátok előállítására | |
| KR20070112774A (ko) | 베타―아노머가 많은２１데옥시，２１，２１－디플루오로－ｄ－리보푸라노실뉴클레오시드의 제조를 위한 중간체 및 제조 방법 | |
| HU214030B (en) | Process for preparing alpha-anomer enriched 1-halogen-2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl derivatives | |
| US6680382B2 (en) | Process for preparing purine nucleosides | |
| US5625057A (en) | Process for preparing 2',3'-Dideoxy-2',3'-dehydronucleosides | |
| JP3659989B2 (ja) | β−アノマーが豊富な２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ヒドロキシ保護−１−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的製造法 | |
| US5262531A (en) | Process for preparing 2'-deoxy-β-adenosine | |
| HU198505B (en) | Process for producing antitumour anthracycline glycosides | |
| US7361745B2 (en) | Process for the preparation of 1-chloro-3,5-di-o-acyl-2-deoxy-l-ribofuranoside derivatives | |
| Yamasaki et al. | Syntheses of 2-Amino-2, 3-dideoxy-l-and-d-Ribohexose by Utilizing an O→ N Acetyl Migration | |
| US20130035306A1 (en) | Process for preparing purine nucleosides | |
| JPH0656864A (ja) | ベータ−アノマーに富む２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシル−アリールスルホネートの製造法 | |
| US6229008B1 (en) | α-D-pentofuranosides, and a process for preparing the same | |
| US6294666B1 (en) | Methods of preparing optically pure sugars | |
| EP0450585A2 (en) | Process for the manufacture of 2-deoxy-D-threo-pentofuranosides, intermediates for their manufacture and their use | |
| RU2131880C1 (ru) | Способ получения обогащенных бета-аномером нуклеозидов | |
| JPH035397B2 (hu) | ||
| AU659008B2 (en) | Stereoselective anion glycosylation process | |
| JPH0826060B2 (ja) | １−（２−デオキシ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）チミン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |