JP3313191B2 - 立体選択的グリコシル化法 - Google Patents

立体選択的グリコシル化法

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JP3313191B2 JP14913093A JP14913093A JP3313191B2 JP 3313191 B2 JP3313191 B2 JP 3313191B2 JP 14913093 A JP14913093 A JP 14913093A JP 14913093 A JP14913093 A JP 14913093A JP 3313191 B2 JP3313191 B2 JP 3313191B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は２'-デオキシフルオロヌクレオシ
ドを製造するための立体選択的グリコシル化法およびそ
の方法の中間体に関する。
【０００２】２'-デオキシフルオロヌクレオシドとそれ
らの類縁体の合成に引き続き興味がもたれていること
は、それらがウイルス病と癌疾患を治療するための治療
物質として成功裏に使用されていることに基づいてい
る。特に興味が持たれている化合物はジェムシタビン(g
emcitabine)である(欧州特許明細書第２１１３５４号お
よび米国特許第４５２６９８８号を参照のこと)。これ
らの化合物はβ-ヌクレオシドであるので、このような
化合物を高収率で得る必要がある。
【０００３】２'-デオキシフルオロヌクレオシドの合成
における決定的な段階は、Ｎ-グリコシド結合が形成さ
れる核酸塩基と炭水化物の縮合またはグリコシル化であ
る。しかし、２'-デオキシヌクレオシドの合成法は典型
的には非立体選択的であり、αおよびβヌクレオシドの
混合物を形成する。例えば、米国特許第４５２６９８８
号は２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-β-ヌクレオシドを
立体選択的には生産せず、２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロヌクレオシドのβアノマーに対してαアノマーを４：
１で生産する。保護基を最適化してもβに対するαの比
率を１：１を越えて増大させることはできなかった(炭
水化物上にベンゾイル遮断基を使用した米国特許第４９
６５３７４号を参照のこと)。
【０００４】本発明によれば、式：
【化１３】 ［式中、Ｔは水素またはフッ素から選択され、Ｒは群：
【化１４】 ｛ここにＲ１は水素、アルキル、置換アルキルおよびハ
ロからなる群から選択され、Ｒ２はヒドロキシ、ハロ，
アジド、１級アミノおよび２級アミノからなる群から選
択され、Ｒ３は水素、アルキル、およびハロからなる群
から選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素、−ＯＨ、
−ＮＨ２、−ＮＨ(アルキル)、ハロ，アルコキシおよび
チオアルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ７は水
素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシ
カルボニル、チオアルキル、チオカルボキシアミドおよ
びカルボキシアミドからなる群から選択され、ＱはＣ
Ｈ、ＣＲ８およびＮからなる群から選択される(ここに
Ｒ８はハロ、カルボキシアミド、チオカルボキシアミ
ド、アルコキシカルボニルおよびニトリルからなる群か
ら選択される)｝から選択される核酸塩基を表す］で表
されるβアノマーに富むヌクレオシドを製造する立体選
択的グリコシル化法であって、式：
【化１５】 ［式中、Ｘはヒドロキシ保護基から独立に選択され、Ｔ
は上記と同意義である］で表されるαアノマーに富む炭
水化物のスルホニルオキシ基(Ｙ)の、群：
【化１６】
【化１７】 ［式中、Ｒ１からＲ７までとＱは上記と同意義であり、
Ｚはヒドロキシ保護基を表し、Ｗはアミノ保護基を表
し、Ｍ＋はカチオンを表す］から選択される少なくとも
１モル等量の核酸塩基(Ｒ'')によるＳＮ２求核置換と、
脱保護して式(Ｉ)の化合物を生成させることからなる方
法が提供される。
【０００５】特に明記する場合を除いて、本明細書を通
して、すべての温度を摂氏温度で表し、すべての比率、
百分率などを重量単位で表し、すべての混合物を体積単
位で表す。アノマー混合物を重量／重量比または百分率
として表す。用語「ラクトール」は単独で、あるいは組
み合わされて、２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボ
フラノースまたは２-デオキシ-２-フルオロ-Ｄ-リボフ
ラノースを表す。用語「キシレン」は単独で、あるいは
組み合わされて、キシレンのすべての異性体およびそれ
らの混合物を表す。用語「炭水化物」は単独で、あるい
は組み合わされて、Ｃ-１位のヒドロキシ基が所望の脱
離基に置換されている活性化されたラクトールを意味す
る。用語「ハロ」は単独で、あるいは組み合わされて、
クロロ、ヨード、フルオロおよびブロモを意味する。用
語「アルキル」は１ないし７炭素原子を含有し、好まし
くは４炭素原子までを含有する直鎖、環状および分枝鎖
脂肪族炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピ
ル、イソプロピル，ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチ
ル、ｎ-ヘキシル、３-メチルペンチル基など、もしくは
置換された直鎖、環状および分枝鎖脂肪族炭化水素、例
えばクロロエチル、１,２-ジクロロエチルなどを意味す
る。用語「アルコキシ」は単独で、あるいは組み合わさ
れて、一般式ＡＯ(ここにＡはアルキルを表す)で表され
る化合物を意味する。用語「アリール」は単独で、ある
いは組み合わされて、炭素環式または複素環式基、例え
ばフェニル、ナフチル、チエニルおよびそれらの置換誘
導体などを意味する。用語「チオアルキル」は単独で、
あるいは組み合わされて、一般式ＢＳ(ここにＢはアル
キルまたは水素を表す)を意味する。用語「エステル」
は単独で、あるいは組み合わされて、一般式ＥＯＯＣ
(ここにＥはアルキルまたはアリールを表す)を意味す
る。用語「芳香族」は単独で、あるいは組み合わされ
て、(４ｎ＋２)非極在化π電子を含有するベンゼン様構
造を意味する。用語「スルホネート」または「スルホニ
ルオキシ」は単独で、一般式ＢＳＯ3(ここにＢはアルキ
ル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールを表
す)で表される化合物を意味する。用語「置換(され
た)」は単独で、あるいは組み合わされて、シアノ、ハ
ロ、カルボアルコキシ、トルオイル、ニトロ、アルコキ
シ、アルキル、およびジアルキルアミノから選択される
１またはそれ以上の基での置換を意味する。「アノマー
に富む」という表現は、単独で、あるいは組み合わされ
て、特定のアノマーの比率が１：１より大きいことを意
味し、実質上純粋なアノマーを包含する。用語「濃縮
(された)」は単独で、あるいは組み合わされて、溶媒中
に溶解している炭水化物の重量が溶媒の単位体積あたり
重量で２０％を越える溶液を意味する。例えば、２００
ミリリットルの溶媒中に１００グラムの炭水化物を溶解
させると５０％炭水化物溶液が生成する。用語「共役ア
ニオン」は一般式ＢＳＯ3−(ここにＢは上記と同意義で
ある)で表されるアニオンを意味する。用語「アノマー
化」は単独で、あるいは組み合わされて、リボフラノシ
ル誘導体のＣ-１位におけるエピマー化を意味する。
【０００６】本グリコシル化法によれば、式(Ｉ)で表さ
れるベータ-アノマーに富む２'-デオキシ-２',２'-ジフ
ルオロヌクレオシドと２'-デオキシ-２'-フルオロヌク
レオシドが、式(ＩＩ)で表されるαアノマーに富む炭水
化物を少なくとも１モル等量の核酸塩基(Ｒ'')と反応さ
せ、得られたヌクレオシドを下記のように脱遮断するこ
とによって製造される。
【化１８】 ［式中、Ｙ、Ｘ、Ｔ、Ｒ''およびＲは上記と同意義であ
る］このグリコシル化反応はＳN２置換を通して進行す
ると考えられる。したがって、本発明のβアノマーに富
むヌクレオシド産物は核酸塩基のαアノマーに富む炭水
化物との反応から立体選択的に導かれる。
【０００７】本グリコシル化法で使用される式(ＩＩ)の
αアノマーに富む炭水化物を製造する際に用いる好適な
ラクトール出発物質は当該技術分野で既知であり、当業
者が一般的に使用する標準的な手法によって容易に合成
される。例えば米国特許第４５２６９８８号(参考文献
として本明細書の一部を構成する)は、式：
【化１９】 ［式中、Ｘはヒドロキシ保護基を表す］で表される２,
２-ジフルロロ-２-デオキシ-Ｄ-リボフラノース中間体
の合成を教示している。さらにReichmanら,Carbohydr.R
es.,42,233(1975)は、式：
【化２０】 ［式中、Ｘはヒドロキシ保護基を表す］で表される２-
デオキシ-２-フルオロ-Ｄ-リボフラノース中間体の合成
を教示している。本方法の好ましい態様では、式(ＩＩ
Ｉ)で表されるαアノマーに富む２,２-ジフルオロ-２-
デオキシ-Ｄ-リボフラノース-３,５-ジベンゾエート中
間体を使用する。
【０００８】本発明の重要な特徴は、式(ＩＩＩ)または
(ＩＶ)の新規αアノマーに富む炭水化物中間体が反転に
有利な求核置換条件(即ち、ＳN２)下で反応して、式
(Ｉ)のβアノマーに富むヌクレオシドを与えるという発
見である。
【０００９】核酸塩基と式(ＩＩ)のαアノマーに富む炭
水化物の間の効率的な反応を得るためには、適当な脱離
基(Ｙ)がラクトールに立体選択的に結合してラクトール
を活性化し、式(ＩＩ)のαアノマーに富む炭水化物を生
成させなければならない。しかし選択される脱離基は選
択した核酸塩基と選択したグリコシル化反応条件に依存
する。
【００１０】式(ＩＩ)のαアノマーに富む炭水化物中間
体の製造は、２つの係属中の米国特許出願ＵＳＳＮ０７
／９０２３０１およびＵＳＳＮ０７／９０２３０５に記
述された教示によって好ましく製造される。
【００１１】ＵＳＳＮ０７／９０２３０１は、式(ＩＩ
Ｉ)のラクトールを８から２０までのｐＫａを有するア
ミン塩基と低融点不活性溶媒中で反応させ、その反応混
合物の温度を約−４０℃から約−１２０℃までに調節
し、スルホネート化試薬を添加することによって、Ｔが
フルオロである式(ＩＩ)のαアノマーに富む中間体を製
造する立体選択的方法を教示している。
【００１２】アミン塩基はトリエチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン、ジブチルアミン、ジエチ
ルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ベンジルメチ
ルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、トリプロピルアミ
ン、ジプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミ
ン、１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エ
ンおよび１,５ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ-５-エ
ンからなる群から選択することが好ましい。好ましく使
用される塩基の量は約１モル等量から約２モル等量まで
の範囲であり、より好ましくは約１.２モル等量から約
１.５モル等量までである。
【００１３】この反応は好ましくは−７８℃未満の融点
を有する不活性溶媒中で行われる。好ましい溶媒はジク
ロロメタン、１,２-ジクロロエタン、ジクロロフルオロ
メタン、アセトン、トルエン、アニソール、クロロベン
ゼンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００１４】溶媒混合物の温度は好ましくは約−７８℃
未満である。例えば、Ｘがベンゾイルである式ＩＩＩの
化合物をジクロロメタンとトリエチルアミンに室温で３
０分間加える。次に、その反応液の温度を低下させる。
19Ｆ ＮＭＲを様々な温度でとったところ、イオン化し
たラクトールのβアノマーに対するαアノマーの比率の
増大が温度が低下するにつれて起こることが示された。
【００１５】次に、スルホネート化試薬を加えてαアノ
マーに富む式(ＩＩ)の炭水化物を形成させることによ
り、低温と高いαアノマー比で溶液中のイオン化したラ
クトールを捕捉する。したがって、温度を適当に選択す
ることにより、炭水化物中間体出発物質のβに対するα
の比率を変化させることができる。
【００１６】脱離基(Ｙ)はスルホネート化によりラクト
ールに結合される。スルホネート化試薬は好ましくは、
置換および非置換アルキルスルホネート化ハロゲン化
物、置換および非置換アリールスルホネート化ハロゲン
化物およびアルキルスルホン酸無水物およびアリールス
ルホン酸無水物、例えば、ハロゲン化メタンスルホニ
ル、ハロゲン化エタンスルホニル、ハロゲン化２-クロ
ロ-１-エタンスルホニル、ハロゲン化ｐ-ニトロベンゼ
ンスルホニル、ハロゲン化２,４-ジニトロベンゼンスル
ホニル、ハロゲン化ブロモベンゼンスルホニル、ハロゲ
ン化ジブロモベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホン酸
無水物、ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸無水物、および
メタンスルホン酸無水物および置換および非置換フルオ
ロアルキルおよびフルオロアリールスルホネート化ハロ
ゲン化物およびフルオロアルキルおよびフルオロアリー
ルスルホン酸無水物、例えば、トリフルオロメタンスル
ホニル無水物、ハロゲン化トリフルオロメタンスルホニ
ル、ハロゲン化１,１,１-トリフルオロエタンスルホニ
ル、１,１,１-トリフルオロエタンスルホニル無水物、
オクタフリック酸(octaflic acid)ハロゲン化物、オク
タフリック酸無水物、ナノフリック酸(nanoflic acid)
ハロゲン化物、ナノフラリック酸(nanoflalic acid)無
水物からなる群から、所望の脱離基に応じて選択され
る。より好ましいものはハロゲン化メタンスルホニルで
ある。イオン化したラクトールから製造されるαアノマ
ーに富む炭水化物中間体、特にトリフルオロメタンスル
ホニルオキシを含有する炭水化物は室温で不安定であ
り、したがって、系中(in situ)で核酸塩基と反応させ
ることが好ましい。また、スルホネート化試薬の反応性
ゆえに、グリコシル化反応をバッチで、あるいは大規模
操作には連続的な様式で行うことが望ましいであろう。
【００１７】Ｔが水素を表す式(ＩＩ)のαアノマーに富
む中間体も、式(ＩＶ)のラクトールを出発物質として用
いる点を除いて、同様の方法で製造することができる。
【００１８】ＵＳＳＮ０７／９０２３０５は、式：
【化２１】 ［式中、Ｙはスルホネートを表し、各Ｘはヒドロキシ保
護基から独立に選択される］で表されるベータ-アノマ
ーリボフラノシルスルホネートを、スルホン酸の共役ア
ニオンの供給源と不活性溶媒中高温で処理することによ
って、Ｔがフルオロを表す式(ＩＩ)のαアノマーに富む
中間体を製造する第２の立体選択的方法を教示してい
る。
【００１９】スルホン酸の共役アニオンは当業者の知る
いくつかの供給源から誘導することができる。これらに
は次のものが含まれる。 (ａ)アルキルまたはアリールスルホン酸、例えば１-メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-ブロモベン
ゼンスルホン酸およびカンファースルホン酸などを、ア
ルカリ金属塩基、例えば水酸化ナトリウム、水素化ナト
リウム、水酸化カリウム、カリウムｔ-ブトキシド、ナ
トリウムメトキシドなどで中和すること、 (ｂ)上記アルキルまたはアリールスルホン酸をアミン塩
基、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ,
Ｎ-ジメチルベンジルアミンまたはＮ-メチルモルホリン
など、もしくは芳香族窒素塩基、例えばピリジンなどで
中和すること。この方法によって製造されるスルホン酸
の共役アニオンの例には、メタンスルホン酸トリエチル
アンモニウム、メタンスルホン酸トリメチルアンモニウ
ム、メタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジルアンモニ
ウム、メタンスルホン酸ピリジニウム、(ｐ-ブロモベン
ゼン)スルホン酸トリエチルアンモニウム、(ｐ-ブロモ
ベンゼン)スルホン酸テトラエチルアンモニウム、(ｐ-
トルエン)スルホン酸テトラエチルアンモニウム、(ｐ-
トルエン)スルホン酸ピリジニウムおよび３-ニトロベン
ゼンスルホン酸ピリジニウムが含まれ、より好ましくは
メタンスルホン酸トリエチルアンモニウムである。 最後に、(ｃ)２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノースをスルホン酸無水物、例えばベンゼンスルホン
酸無水物、ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸無水物または
メタンスルホン酸無水物などと、トリエチルアミンなど
の塩基中で反応させることによって、スルホン酸の共役
アニオンを系中で生成させることができる。この反応の
産物は例えば２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-3,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネー
トとメタンスルホン酸トリエチルアンモニウムである。
【００２０】ベータ-アノマーリボフラノシルスルホネ
ートと共役アニオンスルホン酸を約５０℃ないし約１３
０℃に加熱し、より好ましくはその溶媒混合物の還流温
度に加熱する。
【００２１】アノマー化工程での使用に適する溶媒は、
その反応条件に対して不活性でなければならず、好まし
くはアセトニトリル、１,２-ジクロロエタン、１,１,２
-トリクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼ
ン、ジクロロブロモメタン、アニソール、グライム、ジ
グライム、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、キシ
レン、ピリジン、Ｎ-メチルピロリジノン、Ｎ,Ｎ-ジメ
チルホルムアミド、１,３-ジメチル-２-イミダゾリジノ
ン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミドおよびそれらの混合物
であり、最も好ましくはアニソール、トルエン、グライ
ム、アセトニトリル、およびそれらの混合物である。
【００２２】スルホン酸の共役アニオンの供給源として
使用する金属塩の溶解度と求核性を増大させるためにク
ラウンエーテルまたは相間移動触媒から選択される触媒
を加えてもよい。好ましくは触媒は１８-クラウン-６、
１５-クラウン-５、１２-クラウン-４およびトリス［２
-(２-メトキシエトキシ)エチル］アミンから選択され
る。
【００２３】この工程は周囲条件下、好ましくは無水条
件下で行われ、約１５分ないし約２４時間で実質上完結
する。得られたアルファ-アノマーに富む式(ＩＩ)の炭
水化物は約２.３：１ないし３.０：１(アルファ対ベー
タ)で製造される。
【００２４】Ｔが水素である式(ＩＩ)のαアノマーに富
む中間体は、式(ＩＶ)のラクトールを出発物質として用
いる点以外は同様の方法で製造することができる。
【００２５】グリコシル化反応は典型的には使用に先立
って、ヒドロキシ基が核酸塩基と反応したり、何らかの
様式で分解するのを防止するために、ラクトールのヒド
ロキシ基を保護する必要がある。本グリコシル化工程で
の使用に適するヒドロキシ保護基(Ｘ)は、合成有機化学
で使用される既知の保護基から独立に選択される。選択
される各ヒドロキシ保護基は好ましくは効率よくラクト
ールに置くことができ、グリコシル化反応が完結したら
容易にそこから除去される。当該技術分野公知のヒドロ
キシ保護基は「Protective Groups in Organic Chemist
ry」，McOmie編，Plenum Press，ニューヨーク(1973)の
第３章および「Protective Groups in Organic Synthes
is」，Green，John，J.Wiley and Sons，ニューヨーク
(1981)の第２章に記述されている。好ましいものはホル
ミル、アセチル、置換アセチル、ピロピオニル、ブチニ
ル、ピバルアミド、２-クロロアセチル、ベンゾイル、
置換ベンゾイル、フェノキシカルボニル、メトキシアセ
チルなどのエステル形成基、フェノキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニル、ビニルオ
キシカルボニル、２,２,２-トリクロロエトキシカルボ
ニルおよびベンジルオキシカルボニルなどのカーボネー
ト誘導体、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニル
メチル、ｔ-ブチル、メトキシメチル、テトラヒドロピ
ラニル、アリル，テトラヒドロチエニル、２-メトキシ
エトキシメチルなどのアルキルエーテル形成基、トリア
ルキルシリル、トリメチルシリル、イソプロピルジアル
キルシリル、アルキルジイソプロピルシリル、トリイソ
プロピルシリル、ｔ-ブチルジアルキルシリルおよび１,
１,３,３-テトライソプロピルジスロキサニルなどのシ
リルエーテル形成基、Ｎ-フェニルカルバメートおよび
Ｎ-イミダゾイルカルバメートなどのカルバメートであ
るが、より好ましいものはベンゾイル、モノ置換ベンゾ
イルおよびジ置換ベンゾイル、アセチル、ピバロイル、
トリフェニルメチルエーテル、およびシリルエーテル形
成基、特にｔ-ブチルジメチルシリルであり、最も好ま
しいものはベンゾイルである。
【００２６】ヒドロキシ保護基をラクトールに結合させ
る際には典型的な反応条件が用いられ、これは選択した
ヒドロキシ保護基の性質に依存する。典型的な反応条件
は米国特許第４５２６９８８号に記述されている。
【００２７】本方法によれば、使用する炭水化物の量に
対して少なくとも等モル量の核酸塩基(Ｒ'')を使用す
る。しかし、約１モル等量から３０モル等量までの範囲
の過剰の核酸塩基を用いることが好ましく、より好まし
くは約１０モル等量から２０モル等量まで、最も好まし
くは約１５モル等量から約２０モル等量までを使用す
る。
【００２８】ここで使用する核酸塩基(Ｒ'')は有機化学
者には一般に知られており、その合成についての議論は
必要でない。しかし、本グリコシル化法で有用であるた
めには、アミノ基またはヒドロキシ基を保持する核酸塩
基またはその互変異性等価物が、その核酸塩基の性質に
応じて、１級アミノ保護基(Ｗ)および／またはヒドロキ
シ保護基(Ｚ)などの保護基を含有することが好ましい。
これらの保護基はヒドロキシ基またはアミノ基がαアノ
マーに富む炭水化物に競合する反応部位を提供すること
を防止する。これらの保護基を式ＩＩのアルファ-アノ
マーに富む炭水化物と反応させる前に核酸塩基(Ｒ'')に
結合し、それ以降に除去する。核酸塩基に保護基を結合
させる手法は米国特許第４５２６９８８号に記述されて
いる。
【００２９】好ましいアミノ保護基(Ｗ)は、トリアルキ
ルシリル、ｔ-ブチルジアルキルシリルおよびｔ-ブチル
ジアリールシリルなどのシリルエーテル形成基、ｔ-ブ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４-メ
トキシベンジルオキシカルボニル、および４-ニトロベ
ンジルオキシカルボニルなどのカルバメート、ホルミ
ル、アセチル、ベンゾイルおよびピバルアミド、メトキ
シメチル、ｔ-ブチル、ベンジル、アリルおよびテトラ
ヒドロピラニルなどのエーテル形成基からなる群から選
択され、より好ましいものはトリメチルシリルである。
プリン核酸塩基にとって好ましいアミノ保護基(Ｗ)は、
アルキルカルボキシアミド、ハロアルキルカルボキシア
ミドおよびアリールカルボキシアミド、例えば２-トリ
アルキルシリルエトキシメチル、４-メトキシベンジ
ル、３,４-ジメトキシベンジル、ｔ-ブチル、フタルア
ミド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、
メトキシメチルエーテル、メトキシチオメチル、トリチ
ル、ピバルアミド、ｔ-ブチルジメチルシリル、ｔ-ヘキ
シルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリク
ロロエトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ナフ
トイル、ホルミル、アセチルなど、スルホンアミド、例
えばアルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンア
ミドなどからなる群から選択され、より好ましくはピバ
ルアミドである。アミノ保護基として機能する他にピバ
ルアミド保護基は不溶性であることがよく知られている
プリン誘導体の溶解度を増大させ、プリン塩基のＮ-グ
リコシドカップリングを７位置異性体ではなく９位置異
性体に向けさせる。
【００３０】ピリミジン核酸塩基にとって好ましいヒド
ロキシ保護基(Ｚ)はトリアルキルシリルなどのシリルエ
ーテル形成基、ｔ-ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、４-メトキシベンジルオキシカルボニル
および４-ニトロベンジルオキシカルボニルなどのカル
バメート、ホルミル、アセチル、およびピバルアミドな
どの炭素環状エステルから選択され、好ましいものはト
リメチルシリルである。プリン核酸にとって好ましいヒ
ドロキシ保護基(Ｚ)はベンジル、ｔ-ブチル、トリチ
ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メ
トキシメチル、トリチルなどのエーテル形成基、ホルミ
ル、アセチルプロピオニル、ピバルアミド、ベンゾイ
ル、置換ベンゾイルなどのエステル、カルボベンゾキ
シ、ｔ-ブトキシカルボニル、カルボエトキシ、ビニル
オキシカルボニルなどのカーボネート、Ｎ,Ｎ-ジアルキ
ルカルバモイルなどのカルバメート、ｔ-ブチルトリメ
チルシリル、ｔ-ヘキシルジメチルシリル、トリイソプ
ロピルシリルなどのトリアルキルシリルエーテルからな
る群から選択され、より好ましいものはピバルアミドで
ある。
【００３１】本方法の核酸塩基に保護基を提供する際に
は、保護基自体を保護することができる。例えば、Ｎ-
アセチルシトシンをトリメチルシリルで保護してビスト
リメチルシリル-Ｎ-アセチルシトシンにすることができ
る。
【００３２】加えて、核酸塩基上のあらゆるケト酸素原
子をエノール型に変換することがしばしば望ましい。こ
れは核酸塩基をより芳香族性にし、核酸塩基の、式(Ｉ
Ｉ)のアルファ-アノマーに富む炭水化物との反応性を増
大させる。ケト酸素をエノール化し、それらにシリル保
護基を与えることが最も便利である。
【００３３】不可欠なことではないが、式(ＩＩ)のαア
ノマーに富む炭水化物と核酸塩基の間の反応を乾燥雰囲
気下、例えば乾燥空気、窒素またはアルゴン下で行うこ
とが望ましい。その理由はシリル化核酸塩基誘導体など
のいくつかの核酸塩基誘導体が湿気感受性だからであ
る。
【００３４】核酸塩基を製造するために使用するあらゆ
る溶媒はグリコシル化反応の前に除去するか、あるいは
その混合物がグリコシル化反応に対して不活性であれ
ば、その反応溶媒と混合することができる。
【００３５】グリコシル化反応を反応溶媒中で行う場合
には、その溶媒はグリコシル化反応に対して不活性でな
ければならない。しかし、前述のように、使用する特定
の反応溶媒は使用するグリコシル化反応条件(例えば、
反応温度、溶媒)、脱離基および核酸塩基に依存するで
あろう。
【００３６】グリコシル化反応は大気条件下約１７０℃
から約−１２０℃までの範囲の温度で行うことができ、
典型的には約５分ないし約２０分で実質上完結する。
【００３７】本工程の進行は当業者によく知られている
手法、例えばヌクレオシド産物の形成を検出するために
使用することができる高圧液体クロマトグラフィー(Ｈ
ＰＬＣ)や薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)などによっ
て追跡することができる。
【００３８】反応を溶液中で達成する場合には、高沸点
不活性溶媒と少なくとも２０％炭水化物の炭水化物濃度
を有する溶液を使用することが好ましい。約２０％から
約７０％までの炭水化物濃度が好ましく、約３０％から
約７０％までがより好ましく、約３０％から約５０％ま
でが最も好ましい。適切な反応温度範囲は約７０℃から
約１７０℃までである。
【００３９】高沸点溶媒は好ましくは約７０℃以上の沸
点を有し、非求核性の芳香族、ハロアルキル、アルコキ
シおよびハロ置換芳香族溶媒、およびそれらの混合物か
らなる群から選択される。好ましい溶媒は１,２-ジクロ
ロエタン、１,１,２-トリクロロエタン、グライム、ジ
グライム、トルエン、キシレン、アニソール、ジクロロ
ブロモメタン、クロロベンゼン、ジブロモクロロメタ
ン、トリブロモエタン、ジブロモエタン、アセトニトリ
ル、プロピオニトリル、ジオキサンおよびそれらの混合
物であり、より好ましくはアニソールである。
【００４０】高沸点溶媒と共に使用される式(ＩＩ)のα
アノマーに富む炭水化物は、アルキルスルホニルオキ
シ、アリールスルホニルオキシ、置換アルキルスルホニ
ルオキシおよび置換アリールスルホニルオキシ、例えば
メタンスルホニルオキシ、２-クロロ-１-エタンスルホ
ニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ｐ-ニトロベ
ンゼンスルホニルオキシおよびｐ-ブロモベンゼンスル
ホニルオキシなどから選択されるスルホノイルオキシ基
を含有する。
【００４１】高沸点溶媒と共に使用するのに好ましい核
酸塩基(Ｒ'')は、群：
【化２２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ3、ＺおよびＷは上記と同意義である］
から選択されるものである。
【００４２】式(ＩＩ)のαアノマーに富む炭水化物がフ
ルオロスルホニルオキシ基を含有する場合、室温より高
い温度で不安定である。したがって、これらのスルホニ
ルオキシ基を使用するグリコシル化反応は室温か、室温
未満の温度で行わなければならない。グリコシル化反応
がこれらの条件下で行われる場合、その溶媒は低融点で
なければならない。この反応にとって好ましい温度は約
２５℃から約−１２０℃までにわたる。この場合、好ま
しい溶媒はジクロロメタン、１,２-ジクロロエタン、ジ
クロロフルオロメタン、アセトン、トルエン、アニソー
ル、クロロベンゼン、およびそれらの混合物からなる群
から選択され、より好ましいものはジクロロメタンであ
る。しかし、低温で使用される至適グリコシル化反応温
度は脱離基(Ｙ)に依存する。例えば脱離基がトリフルオ
ロメタンスルホニルオキシである場合、好ましい反応温
度は約−５０℃から約２５℃であり、約−２０℃ないし
約２５℃がより好ましい。しかし、脱離基が１,１,１-
トリフルオロエタンスルホニルオキシ、オクタフルオロ
ブタンスルホニルオキシまたはナノフルオロブタンスル
ホニルオキシである場合には、好ましい反応温度は約−
２０℃から約２５℃までにわたり、約０℃ないし約２５
℃がより好ましい。
【００４３】低温条件下での使用に好ましい核酸塩基
(Ｒ'')は群：
【化２３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＺおよびＷは上記と同意義で
ある］から選択されるものである。
【００４４】核酸塩基(Ｒ'')は、式(ＩＩ)のアルファ-
アノマーに富む炭水化物との求核反応性(即ち、アニオ
ングリコシル化)を増大させるために、金属カチオン塩
に変換してもよい。これら核酸塩基カチオン塩は溶媒中
の核酸塩基に塩基を加えることによって調製される。上
記塩基はナトリウムｔ-ブトキシド、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水
素化リチウム、水素化カリウム、水酸化カリウム、カリ
ウムメトキシド、カリウムエトキシドおよびカリウムｔ
-ブトキシドからなる群から選択することができる。あ
るいは、塩基をトリアルキルアミンまたはテトラアルキ
ルアンモニウムから選択することもできる。この反応に
適する不活性溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、１,３-ジメチル-２-イ
ミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、スルホラン、Ｎ
-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドおよびそ
れらの混合物からなる群から選択することができる。グ
リコシル化に先立って溶媒を除去するか、もしくは混合
物が実質上グリコシル化反応に対して不活性であるので
あれば、グリコシル化反応溶媒と混合することができ
る。好適な反応温度は約２３℃から約１３０℃までにわ
たる。
【００４５】核酸塩基(Ｒ'')は好ましくは群：
【化２４】
【化２５】 ［式中、Ｒ1からＲ7まで、Ｑ、Ｚ、ＷおよびＭ+は上記
と同意義である］から選択される。
【００４６】これらの条件下で式(ＩＩ)のαアノマーに
富む炭水化物は、アルキルスルホニルオキシ、アリール
スルホニルオキシ、置換アルキルスルホニルオキシ、置
換アリールスルホニルオキシ、フルオロアルキルスルホ
ニルオキシおよびフルオロアリールスルホニルオキシ、
例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、１,１,１
-トリフルオロエタンスルホニルオキシ、オクタフルオ
ロブタンスルホニルオキシ、ナノフルオロブタンスルホ
ニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、２-クロロ-１-
エタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、
ｐ-ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびｐ-ブロモベ
ンゼンスルホニルオキシなどから選択されるスルホノイ
ルオキシ基を含有する。
【００４７】上述のように、式(ＩＩ)のフルオロスルホ
ニルオキシ基は高温で不安定になる傾向があり、金属カ
チオン塩核酸塩基との上記反応はそのような基と共に低
融点不活性溶媒を用いて達成されるべきである。この反
応にとって好ましい温度は約２５℃から約−１２０℃の
範囲である。
【００４８】グリコシル化反応は溶媒なしでも行うこと
ができる(即ち、融合グリコシル化)。明らかに、使用す
る温度は式(ＩＩ)のαアノマーに富む炭水化物中間体と
核酸塩基を溶融相に変換するに足るものでなければなら
ない。好ましい反応温度は約１００℃から約１６０℃ま
でであるが、より好ましくは約１１０℃ないし約１５０
℃であり、最も好ましくは約１３０℃ないし約１５０℃
である。
【００４９】融合条件下の式(ＩＩ)のαアノマーに富む
炭水化物は、アルキルスルホニルオキシ、アリールスル
ホニルオキシ、置換アルキルスルホニルオキシおよび置
換アリールスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニル
オキシ、２-クロロ-１-エタンスルホニルオキシ、トル
エンスルホニルオキシ、ｐ-ニトロベンゼンスルホニル
オキシおよびｐ-ブロモベンゼンスルホニルオキシなど
から選択されるスルホノイルオキシ基を含有する。
【００５０】融合条件下での使用に適する核酸塩基
(Ｒ'')は好ましくは群：
【化２６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ3、ＺおよびＷは上記と同意義である］
から選択される。
【００５１】本工程を触媒によって促進させることもで
きる。触媒を使用する場合、それは必要な核酸塩基の量
を減じ、立体選択性を増大し、加工コストを下げ、加工
処理量を増大し、生成物の分離を簡単にし、必要な反応
温度を下げて熱的に不安定な炭水化物の使用を可能にす
る。したがって、本工程では非求核性アニオンを含有す
る塩である触媒を使用することが望ましい。好ましいも
のはグループＩＡ、グループＩＩＡまたは４級アンモニ
ウム塩である。触媒は反応溶媒に可溶性であって、高度
にイオン化されるべきである。好ましいものは、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、ナノフルオロブタンスルホン
酸、硫酸、過塩素酸、硝酸およびトリフルオロ酢酸のカ
リウム、バリウム、セシウムおよびトリアルキルアンモ
ニウム塩からなる群から選択される塩触媒であり、より
好ましいものはトリフルオロメタンスルホン酸のカリウ
ムまたはセシウム塩である。好適な反応温度は約５０℃
から約１００℃までにわたる。
【００５２】溶媒は好ましくは極性非求核性溶媒、例え
ばグライム、ジグライム、アニソール、アセトニトリ
ル、プロピオニトリル、ジオキサンおよびそれらの混合
物などから選択され、より好ましくはアセトニトリルで
ある。
【００５３】触媒条件下の式(ＩＩ)のαアノマーに富む
炭水化物は好ましくは、アルキルスルホニルオキシおよ
びアリールスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニ
ルオキシ、２-クロロ-１-エタンスルホニルオキシ、ト
ルエンスルホニルオキシ、ｐ-ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシおよびｐ-ベンゼンスルホニルオキシなどから
選択されるスルホニルオキシ基を含有する。
【００５４】触媒条件下で使用するための核酸塩基
(Ｒ'')は好ましくは群：
【化２７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＺおよびＷは上記と同意義で
ある］から選択される。
【００５５】この反応順序の最終相は遮断された式(Ｉ)
のヌクレオシドからの保護基Ｘ、Ｚおよび／またはＷの
除去(即ち、脱遮断)である。保護基を除去すれば同じア
ノマー比のヌクレオシドが得られる。
【００５６】ほとんどのシリルおよびシリル-アミノ保
護基はプロトン性溶媒、例えば水やアルコールなどの使
用によって容易に切断される。ベンゾイルやアシル-ア
ミノ保護基などのアシル保護基は約０℃から約１００℃
までの温度での強塩基による加水分解によって除去され
る。この反応での使用に適する強いまたは中度に強い塩
基は約８.５ないし約２０.０のｐＫａ(２５℃)を有する
塩基である。このような塩基には、水酸化ナトリウムや
水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、ナトリウム
メトキシドやカリウムｔ-ブトキシドなどのアルカリ金
属アルコキシド、アルカリ金属アミド、ジエチルアミ
ン、ヒドロキシルアミン、アンモニアなどのアミン、お
よびヒドラジンなどの他の一般的な塩基が含まれる。各
保護基について少なくとも１等量の塩基が必要である。
【００５７】アシル保護基は、メタンスルホン酸、塩化
水素酸、臭化水素酸、硫酸などの酸触媒か、もしくは酸
性イオン交換樹脂で除去することもできる。このような
加水分解はその混合物の還流温度など比較的高い温度で
行うことが好ましいが、特に強い酸を使用する場合には
周囲と同程度の温度を用いることができる。
【００５８】エーテル保護基の除去は既知の方法、例え
ばエタンチオールと塩化アルミニウムによって行われ
る。
【００５９】ｔ-ブチルジメチルシリル保護基は酸条
件、例えば気体状ハロゲン化水素との接触などをその除
去に必要とする。
【００６０】保護基の除去はアルコール性溶媒、特にメ
タノールなどの水性アルカノール中で便利に行うことが
できる。しかし、脱遮断反応は便利な溶媒、例えばエチ
レングリコールを含むポリオール、テトラヒドロフラン
などのエーテル、アセトンやメチルエチルケトンなどの
ケトン、またはジメチルスルホキシドなどの中で行うこ
ともできる。
【００６１】好ましい態様では、脱遮断反応にアンモニ
アを用いて、ベンゾイルヒドロキシ保護基を約１０℃の
温度で除去する。しかし、使用する過剰な塩基の量は決
定的ではないが、この反応では過剰の塩基を使用するこ
とが好ましい。
【００６２】本方法によれば、βアノマーに富むヌクレ
オシドが、βアノマーに対するαの比率が１：１より大
きく、およそ１：９までで製造される。
【００６３】得られた式(Ｉ)のβアノマーに富むヌクレ
オシドを米国特許第４９６５３７４号(参考文献として
本明細書の一部を構成する)に記述されているようにし
て反応混合物から抽出および／または単離することがで
きる。
【００６４】以下の実施例は本発明の特定の側面を例示
するものであり、本発明の範囲の限定を意図するもので
はなく、またそのように見なすべきでもない。
【００６５】実施例１：１０等量のビス-トリメチルシ
リルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-デ
オキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル
-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オンの
製造 シトシン２.４４ｇ、ヘキサメチルジシラザン５.１５ｍ
ｌおよび硫酸アンモニウム５８０ｍｇをキシレン５ｍｌ
と共に混合し、その溶液を１２０℃で１時間還流するこ
とによってビストリメチルシリルシトシンを製造した。
ヘキサメチルジシラザン５ｍｌを追加して均一な溶液を
形成させて、それを３０分間還流した。キシレンと過剰
のヘキサメチルジシラザンを除去し、ゼラチン様のビス
-トリメチルシリルシトシンを得た。ビス-トリメチルシ
リルシトシン５.６ｇをキシレン２０ｍｌ中に再構成し
た。キシレンを除去し、ビス-トリメチルシリルシトシ
ンを再びキシレン２０ｍｌ中に再構成した。そのビス-
トリメチルシリルシトシンを蒸発乾固し、キシレン５ｍ
ｌ中に再構成した。２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-
リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-α-メタンスル
ホネート１ｇを上記ビス-トリメエチルシリルシトシン
溶液と１２７℃で３.５時間反応させた。ＨＰＬＣ分析
により反応の完結を確認した。
【００６６】ヌクレオシド生成物を抽出するために、反
応混合物を６０℃に冷却し、酢酸エチル１００ｍｌで希
釈し、１Ｎ 塩化水素酸２００ｍｌで洗浄した。乳濁が
起こり、形成した２層を分離した。有機層を５％重炭酸
ナトリウム１００ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液１
００ｍｌで順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。酢酸エチル層の定量的ＨＰＬＣ分析は遮断されたベ
ータ-アノマーヌクレオシドの収率が５０％であること
を示した。遮断されたヌクオシドのアルファに対するベ
ータのアノマー比は２.２：１であった。
【００６７】実施例２：５等量のビス-トリメチルシリ
ルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-デオ
キシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-
Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オンの製
造 ビス-トリメチスシリルシトシン２.８ｇにキシレン３ｍ
ｌを加えて、ビス-トリメチスシリルシトシンが溶解す
るまでその溶液を１２０℃に加熱した。キシレン２ｍｌ
に溶解した２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラ
ノシル-３,５-ジベンゾイル-１-α-メタンスルホネート
１ｇを加熱し、上記ビス-トリメチルシリルシトシン溶
液と１３０℃で１６時間反応させた。ＨＰＬＣ分析によ
り反応の完結を確認した。遮断されたヌクレオシドのア
ルファに対するベータのアノマー比は１.１：１であっ
た。
【００６８】ヌクレオシド生成物を抽出するために、反
応混合物を酢酸エチル１５０ｍｌで希釈し、１Ｎ 塩化
水素酸１５０ｍｌで洗浄した。乳濁が起こり、形成した
２層を分離した。有機層を水１００ｍｌと５％重炭酸ナ
トリウム１００ｍｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。より正確なＨＰＬＣ分析のために、有機層１
ｍｌを蒸発乾固し、アセトニトリル１ｍｌ中に再構成し
た。アセトニトリル中の有機層の定量的ＨＰＬＣ分析
は、遮断されたベータ-アノマーヌクレオシドの収率が
３６％であることを示した。
【００６９】実施例３：１５等量のビス-トリメチルシ
リルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-デ
オキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル
-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン塩
酸塩の製造 シトシン１８.３３ｇとアニソール１０ｍｌをＮ-メチル
-Ｎ-(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド６
４.３ｍｌと共に混合し、その溶液を８０℃で３０分間
加熱することによりビス-トリメチルシリルシトシンを
製造した。アニソール１０ｍｌに溶解した２-デオキシ-
２,２-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-α-メタ
ンスルホネート５.０ｇを上記ビス-トリメチルシリルシ
トシン溶液と１０５℃で５時間反応させた。ＨＰＬＣ分
析により反応の完結を確認した。遮断されたヌクレオシ
ドのアルファに対するベータのアノマー比は５.４：１
であった。
【００７０】ヌクレオシド生成物を単離するために、反
応混合物を６０℃に冷却し、酢酸エチル７５ｍｌで希釈
し、１Ｎ 塩化水素酸２００ｍｌで洗浄した。固体粒子
を含有する半透明の溶液が生成した。この溶液を６０℃
〜７０℃に１５分間温め、濾過し、単離した固体を酢酸
エチル２０ｍｌで連続的に洗浄した後、４０℃の真空乾
燥機で１６時間乾燥した。得られたヌクレオシド産物は
４.０ｇ、融点２５２℃〜２５６℃であった。定量的Ｈ
ＰＬＣ分析により、生成物が収率７５％の遮断されたベ
ータ-アノマーヌクレオシドの塩酸塩であることを確認
した。
【００７１】実施例４：１０等量のビス-トリメチルシ
リルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-デ
オキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル
-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オンの
製造 シトシン２０ｇ、ヘキサメチルジシラザン３８０ｍｌ、
硫酸アンモニウム１.１８ｇ、キシレン４８ｍｌを用い
たことを除いて、実施例１に記述した手法でビス-トリ
メチルシリルシトシンを製造した。そのビス-トリメチ
ルシリルシトシンをキシレン２４ｍｌ中に再構成した。
ベータに対するアルファの比率が７０：３０である２-
デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-
ジベンゾイル-１-トルエンスルホネート９.６ｇをキシ
レン２４ｍｌに溶解し、ビス-トリメチルシリルシトシ
ン溶液と１時間反応させた。ＨＰＬＣ分析により反応の
完結を確認した。
【００７２】ヌクレオシド生成物を抽出するために、反
応混合物を６５℃に冷却し、酢酸エチル１００ｍｌを加
えた。その溶液を６５℃に保ち、１Ｎ塩化水素酸２００
ｍｌで洗浄した。乳濁が起こり、形成した２層を分離し
た。有機層を５％重炭酸ナトリウム２００ｍｌで洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。遮断されたヌクレ
オシドのアルファに対するベータのアノマー比は１.
１：１であった。定量的ＨＰＬＣ分析は遮断されたベー
タ-アノマーヌクレオシドの収率が２７％であることを
示した。
【００７３】実施例５：２０等量のビス-トリメチルシ
リルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-デ
オキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル
-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オンの
製造 シトシン３０ｇをヘキサメチルジシラザン１７５ｍｌお
よび硫酸アンモニウム２５ｍｇと窒素下で混合し、１２
０℃で２時間加熱することによってビス-トリメチルシ
リルシトシンを製造した。その混合物を８０℃に冷却
し、酢酸エチル１００ｍｌで希釈した。次にヘキサメチ
ルジシラザンと酢酸エチルを１４５℃の温度で常圧蒸留
した。この操作を２回繰り返した後、得られたビス-ト
リメチルシリルシトシンをアニソール１５ｍｌに加え、
１１０℃〜１１５℃に冷却した。アニソール１０ｍｌに
溶解した２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノ
シル-３,５-ジベンゾイル-１-α-メタンスルホネート
５.７５ｇを均一な溶液が形成するまで４５℃で撹拌
し、上記ビス-トリメチルシリルシトシン溶液と１１５
℃〜１２０℃で７時間反応させた。ＨＰＬＣ分析により
反応の完結を確認した。遮断されたヌクレオシドのアル
ファに対するベータのアノマー比は７.３：１であっ
た。
【００７４】ヌクレオシド生成物を単離するために、反
応混合物を８８℃に冷却し、酢酸エチル３４ｍｌで希釈
し、４Ｎ 塩化水素酸１２５ｍｌで洗浄した。固体粒子
を含有するスラリーが形成し、これを８０℃で１.５時
間撹拌した後、濾過した。濾液を４Ｎ 塩化水素酸で洗
浄し、真空乾燥機中４５℃で乾燥した。得られたヌクレ
オシド生成物は４.６ｇであった。定量的ＨＰＬＣ分析
は遮断されたベータ-アノマーヌクレオシドの収率が７
９.５％であることを示した。
【００７５】実施例６：２０等量のビス-トリメチルシ
リルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-デ
オキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル
-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン塩
酸塩の製造 実施例５に記述した操作によってビス-トリメチルシリ
ルシトシンを製造した。その溶液を１００℃に冷却し
た。アニソール１０ｍｌに溶解した２-デオキシ-２,２-
ジフルオロ-Ｄ-リボフラノース-３,５-ジベンゾイル-１
-α-メタンスルホネート５.７５ｇを均一な溶液が形成
するまで４５℃で撹拌し、ビス-トリメチルシリルシト
シン溶液と１１０℃〜１１５℃で１６時間反応させた。
ＨＰＬＣ分析によりわずか３.９％の未反応２-デオキシ
-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾ
エート-１-α-メタンスルホネートが残っていることを
確認した。遮断されたヌクレオシドのアルファに対する
ベータの比は７.２：１であった。
【００７６】ヌクレオシド生成物を抽出するために、反
応混合物を冷却し、６５℃の酢酸エチル６９ｍｌで希釈
した。次に反応混合物を４Ｎ塩化水素酸１８５ｍｌと混
合した。その混合物を７８℃で１時間還流してスラリー
を形成させた。このスラリーを濾過し、固体を４Ｎ塩化
水素酸６０ｍｌで洗浄し、真空乾燥機中４５℃で乾燥し
た。ヌクレオシド生成物は３.６２ｇであった。定量的
ＨＰＬＣ分析により、この生成物が収率６４.２％の遮
断されたベータ-アノマーヌクレオシドの塩酸塩である
ことを確認した。
【００７７】実施例７：１５等量のビス-トリメチルシ
リルアデニンによるベータ-アノマーに富む９-(２'-デ
オキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル
-Ｄ-リボフラノシル)-５-アミノプリンの製造 アデニン７ｇとヘキサメチルジシラザン１０９ｍｌを硫
酸アンモニウム２５０ｍｇと混合し、その混合物を１１
０〜１１５℃で８時間加熱することによりビス-トリメ
チルシリルアデニンを製造した。その溶液をさらに３０
分間還流し、次いで過剰のヘキサメチルジシラザンを除
去し、ビス-トリメチルシリルアデニン１４.５ｇをアニ
ソール３ｍｌ中に再構成した。２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-α-
メタンスルホネート１.５８ｇをビス-トリメチルシリル
アデニン溶液と１０５℃〜１１０℃で２４時間反応させ
た。ＨＰＬＣ分析により反応の完結を確認した。
【００７８】ヌクレオシド生成物を抽出するために、反
応混合物を３０℃に冷却し、酢酸エチル５０ｍｌで希釈
し、４Ｎ塩化水素酸７５ｍｌで洗浄した。乳濁が起こ
り、有機層を分離して、５％重炭酸ナトリウム７５ｍｌ
および飽和塩化ナトリウム溶液７５ｍｌで順次洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。遮断されたヌクレオ
シドのアルファに対するベータのアノマー比は６：１で
あった。
【００７９】次の表は炭水化物濃度と選択した炭水化物
がいかにヌクレオシド生成物のアノマー比に影響を与え
るかを示す。
【表１】 溶媒 炭水化物 塩基 塩基 温度 炭水 α／β 収率 (Ｒ') (Ｒ') 化物 ヌクレオシド 等量 濃度 比率 キシレン α-OMs シトシン 1.5 127℃ 20％ 1.5：1 14％βキシレン α-OMs シトシン 1.5 127℃ 50％ 1.5：1 15％βキシレン α-OMs シトシン 5 130℃ 20％ 1：1.1 36％βキシレン α-OMs シトシン 10 127℃ 50％ 1：2.2 50％βキシレン α-OMs シトシン 10 120℃ 20％ 1：1.6 32％βキシレン 50：50 シトシン 1.5 125℃ 50％ 3：1 12％β α／β-OMsアニソール α-OMs シトシン 2 105℃ 20％ 1.3：1 18％βアニソール α-OMs シトシン 3 105℃ 50％ 1：1.3 22％βアニソール α-OMs シトシン 15 105℃ 50％ 1：5.4 75％β(a)アニソール α-OMs 5-F-シトシン 10 115℃ 50％ 1：6 N／Dアニソール α-OMs 5-F-ウラシル 5 130℃ 50％ 1：6 N／Dキシレン 70：30 シトシン 3 123℃ 20％ 1.7：1 6％β α：β-OTsキシレン 70：30 シトシン 5 125℃ 20％ 1.7：1 N／D α：β-OTsキシレン 70：30 シトシン 10 125℃ 20％ 1：1.1 27％β α：β-OTsキシレン 70：30 シトシン 10 125℃ 20％ 1.3：1 23％β α：β-OTsキシレン 85：15 N-アセチル- 5 110℃ 20％ 1：1 N／D α：β-OBs シトシンアニソール α-OMs シトシン 20 115℃ 25％ 1：7.3 79.5％β(a)アニソール α-OMs アテ゛ニン 15 110℃ 50％ 1：6 N／Dアニソール α-OMs シトシン 20 115℃ 25％ 1：7.2 64％β (Ｎ／Ｄ)は決定しなかったことを示す。炭水化物はヒド
ロキシ保護されており、α-またはβ-ＯＭｓはアルファ
-またはベータ-２,２-ジフルオロ-２-デオキシ-Ｄ-リボ
フラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-メタンスルホネー
トを表す。β-またはα-ＯＴｓはベータ-またはアルフ
ァ-２,２-ジフルオロ-２-デオキシ-Ｄ-リボフラノシル-
３,５-ジベンゾイル-１-トルエンスルホネートを表す。
α-またはβ-ＯＢｓはアルファ-またはベータ-２,２-ジ
フルオロ-２-デオキシ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベ
ンゾイル-１-ブロモ-ベンゼンスルホネートを表す。７
０：３０α：β-ＯＴｓ炭水化物はｐ-トルエンスルホン
酸によるβ-ＯＴｓのアノマー化によって得た。収率は
炭水化物の量に基づいており、単離した生成物収率であ
る(ａ)を除いて、対応する溶液生成物ピークを標品１-
(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベ
ンゾイル-β-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン
-２-オンと比較する定量的逆相ＨＰＬＣ分析から計算し
た。(＊)炭水化物濃度は溶媒(ミリリットル)の単位体積
あたりの重量(グラム)による炭水化物百分率の単位を有
する。各例の核酸塩基保護基はトリメチルシリルであ
る。
【００８０】実施例８：２０等量のビス-トリメチルシ
リルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-デ
オキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル
-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オンの
製造 シトシン５.７８ｇにヘキサメチルジシラザン１１２ｍ
ｌと硫酸アンモニウム１００ｍｇを加えた。その溶液を
撹拌しながら１１５℃〜１２０℃に１.５時間加熱し、
次いで過剰のヘキサメチルジシラザンを除去した。その
混合物を６０℃に冷却し、１,２-ジクロロエタン４０ｍ
ｌ中に再構成してビス-トリメチルシリルシトシンの均
一な溶液とした。
【００８１】２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジベンゾエート１ｇにジクロロメタン
１０ｍｌとトリエチルアミン０.５４ｍｌを加えた。こ
の溶液を２３℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、
ジクオロロメタン０.５０ｍｌ中のトリフルオロメタン
スルホニル無水物０.５７ｍｌと反応させて、溶液中に
アルファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-トリフ
ルオロメタンスルホネート中間体を形成させた。反応混
合物の温度を−６５℃未満に維持するように注意した。
アルファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオ
ロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-トリフ
ルオロメタンスルホネート中間体の６５℃での19Ｆ核磁
気共鳴(ＮＭＲ)分析は次のデータを示した：19Ｆ ＮＭ
Ｒ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)，δ−７７(ｓ，３Ｆ，Ｃ
Ｆ3ＳＯ2−)，−１１１(ｄ，Ｊ＝２５７Ｈｚ，１Ｆ，ア
ルファ-アノマー)，−１２２(ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ，１
Ｆ，ベータ-アノマー)，−１２４(ｄ，Ｊ＝２５７Ｈ
ｚ，１Ｆ，アルファ-アノマー)，−１２６ｐｐｍ(ｄ，
Ｊ＝２４２Ｈｚ，１Ｆ，ベータ-アノマー)。すべての19
Ｆ ＮＭＲピークシフトが−１６２.９ｐｐｍに割り当て
たヘキサフルオロベンゼンに対するものであることに注
意すること。19Ｆ ＮＭＲスペクトルはフッ素-プロトン
カップリングをも示したが、これらのカップリングの性
質は決定しなかった。
【００８２】アルファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,
２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-3,５-ジベンゾイル-
１-トリフルオロメタンスルホネート溶液をビス-トリメ
チルシリルシトシン溶液と−６５℃で反応させて、反応
温度を２３℃に上げることにより標記の遮断されたヌク
レオシドを得、これをＨＰＬＣ分析で確認した。遮断し
たヌクレオシドのアルファに対するベータのアノマー比
は１.９：１であった。
【００８３】ヌクレオシド生成物を反応混合物から抽出
するために、ジクロロメタン１００ｍｌと１Ｎ塩化水素
酸２００ｍｌを加えた。有機層を分離し、５％重炭酸ナ
トリウム２００ｍｌで洗浄した。有機層を再び分離し、
飽和塩化ナトリウム２００ｍｌで洗浄した。標記ヌクレ
オシド生成物が有機層から沈殿した。定量的ＨＰＬＣ分
析により、遮断されたベータ-アノマーヌクレオシドの
収率が４２％であることがわかった。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭ
ＳＯ)：δ＝４.７４(４'Ｈ)，４.７９(５'Ｈ)，５.８４
(５Ｈ)，５.８８(３'Ｈ)，６.４４(１'Ｈ)，７.５６(Ｎ
Ｈ2)，７.６８(６Ｈ)。13Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ＝６
３.４５(５'Ｃ)，７１.８０(３'Ｃ)，７５.７１(４'
Ｃ)，８４.６４(１'Ｃ)，９５.１２(５Ｃ)，１２１.８
６(２'Ｃ)，１４１.９３(６Ｃ)，１５４.４８(２Ｃ)，
１６５.８７(４Ｃ)。
【００８４】実施例９：２０等量のビス-トリメチルシ
リルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-デ
オキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル
-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オンの
製造 ジクロロメタン７５ｍｌにシトシン５.７８ｇを懸濁
し、Ｎ-メチル-Ｎ-トリメチルシリルトリフルオロアセ
トアミド２０.５７ｍｌを加え、得られた溶液を−３０
℃に冷却することによってビス-トリメチルシリルシト
シン溶液を調製した。
【００８５】２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジベンゾエート１ｇにジクロロメタン
１０ｍｌとトリエチルアミン０.５５ｍｌを加えた。こ
の溶液を２３℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、
ジクロロメタン１ｍｌちゅうのトリフルオロメタンスル
ホニル無水物０.５７ｍｌと反応させて、溶液中にアル
ファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ
-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロ
メタンスルホネートを形成させた。反応混合物の温度を
−６５℃未満に維持するよう注意した。アルファ-アノ
マーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラ
ノース-３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロメタンス
ルホネート溶液をビス-トリメチルシリルシトシン溶液
と−３０℃で反応させて標記の遮断されたヌクレオシド
を形成させ、これをＨＰＬＣ分析によって確認した。遮
断されたヌクレオシドのアルファに対するベータのアノ
マー比は２.３：１であった。
【００８６】反応混合物からヌクレオシドを抽出するた
めに、１Ｎ塩化水素酸２００ｍｌを加えた。有機層を分
離し、５％炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層の定量的
ＨＰＬＣ分析より遮断されたベータ-アノマーの収率が
４５％であることがわかった。
【００８７】実施例１０：２０等量のビス-トリメチル
シリルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-
デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
の製造 実施例８に記載の方法によってビス-トリメチルシリル
シトシン溶液を製造し、−１５℃に冷却した。
【００８８】２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジベンゾエート１ｇにジクロロメタン
１０ｍｌとトリエチルアミン０.５４ｍｌを加えた。こ
の溶液を２３℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、
ジクロロメタン０.５ｍｌ中のトリフルオロメタンスル
ホニル無水物０.５７ｍｌと反応させて溶液中にアルフ
ァ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-
リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロ
メタンスルホネートを形成させた。反応混合物の温度を
−６５℃に維持するように注意した。アルファ-アノマ
ーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノ
シル-３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロメタンスル
ホネート溶液を−１５℃でビス-トリメチルシリルシト
シン溶液と反応させることにより、標記の遮断されたヌ
クレオシドを得、これをＨＰＬＣ分析で確認した。遮断
されたヌクレオシドのアルファに対するベータのアノマ
ー比は２.３：１であった。
【００８９】ヌクレオシド生成物を反応混合物から抽出
するために、ジクロロメタンを除去し、得られた残渣を
アニソール２１ｍｌと水４０ｍｌ中に再構成した後、９
０℃に加熱した。生成した固体を溶液から除去した。有
機層と水層を分離し、次いで有機層を水１０ｍｌで洗浄
した。ベ−タ-アノマーヌクレオシド生成物が有機層か
ら沈殿した。定量的ＨＰＬＣ分析により遮断されたベー
タ-アノマーヌクレオシドの収率が５８％であることが
わかった。
【００９０】実施例１１：２０等量のビス-トリメチル
シリルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-
デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
の製造 シトシン５.７８ｇをジクロロメタン２０ｍｌに懸濁
し、ジクロロメタン１０ｍｌ中のＮ-メチル-Ｎ-トリメ
チルシリルトリフルオロアセトアミド２０.５７ｍｌを
加え、得られた溶液を０℃に冷却することによってビス
-トリメチルシリルシトシン溶液を製造した。
【００９１】２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジベンゾエート１ｇにジクロロメタン
１０ｍｌとトリエチルアミン０.５５ｍｌを加えた。こ
の溶液を２３℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、
ジクロロメタン１ｍｌ中のトリフルオロメタンスルホニ
ル無水物０.５７ｍｌと反応させることにより、溶液中
にアルファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフル
オロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-トリ
フルオロメタンスルホネートを形成させた。反応混合物
の温度を−６５℃未満に維持するように留意した。アル
ファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ
-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロ
メタンスルホネート溶液を０℃でビス-トリメチルシリ
ルシトシン溶液と反応させて、標記の遮断されたヌクレ
オシドを形成させ、それをＨＰＬＣによって確認した。
遮断されたヌクレオシドのアルファに対するベータのア
ノマー比は２.５：１であった。
【００９２】反応混合物からヌクレオシド生成物を抽出
するために、１Ｎ塩化水素酸２５０ｍｌを加えた。有機
層を分離し、５％炭酸ナトリウム２００ｍｌで洗浄し
た。有機層の定量的ＨＰＬＣ分析により遮断されたベー
タ-アノマーヌクレオシドの収率が４９％であることが
わかった。
【００９３】実施例１２：１０等量のビス-トリメチル
シリル-Ｎ-アセチルシトシンによるベータ-アノマーに
富む１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ
-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アセトアミド
ピリミジン-２-オンの製造 Ｎ-アセチルシトシン４ｇにヘキサメチルジシラザン５
６ｍｌと硫酸アンモニウム６９８ｍｇを加えた。この溶
液を撹拌しながら１１５℃〜１２０℃に４時間加熱し、
次いで過剰のヘキサメチルジシラザンを除去した。その
混合物を５０℃に冷却し、１,２-ジクロロエタン５０ｍ
ｌを加えた。１,２-ジクロロエタンヲ除去し、得られた
固体残渣を１,２-ジクロロエタン５０ｍｌ中に再構成し
た。１,２-ジクロロエタンを再び除去し、油状残渣を得
た。この油状残渣に１,２-ジクロロエタン２.５ｍｌを
加えて均一なビス-トリメチルシリル-Ｎ-アセチルシト
シン溶液を得た。
【００９４】２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジベンゾエート１ｇに乾燥ジクロロメ
タン２ｍｌを加えた。この溶液を−７８℃に冷却し、ト
リエチルアミン０.５５ｍｌおよびトリフルオロメタン
スルホニル無水物０.５８ｍｌと反応させることにより
溶液中にアルファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-
ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１
-トリフルオロメタンスルホネートを形成させた。反応
混合物の温度を−６５℃に維持するよう留意した。アル
ファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ
-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロ
メタンスルホネート溶液を２３℃でビス-トリメチルシ
リル-Ｎ-アセチルシトシン溶液と反応させた。この反応
混合物を−６０℃で１.５時間撹拌するうことにより、
標記の遮断されたヌクレオシドを形成させ、それをＨＰ
ＬＣ分析によって確認した。遮断されたヌクレオシドの
アルファに対するベータのアノマー比は２：１であっ
た。
【００９５】反応混合物からヌクレオシド生成物を抽出
するために、ジクロロメタン５０ｍｌを加えた。有機層
を分離し、５％重炭酸ナトリウム５０ｍｌ、次いで１Ｎ
塩化水素酸５０ｍｌ、および飽和塩化ナトリウム５０ｍ
ｌで順次洗浄した。有機層の定量的ＨＰＬＣ分析によ
り、遮断されたベータ-アノマーヌクレオシドの収率が
１５％であることがわかった。
【００９６】実施例１３：２０等量のビス-トリメチル
シリルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-
デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
の製造 シトシン５.７８ｇにヘキサメチルジシラザン１１２ｍ
ｌと硫酸アンモニウム５０ｍｇを加えた。その混合物を
撹拌しながら１１５℃〜１２０℃に３時間加熱し、次い
で過剰のヘキサメチルジシラザンを除去した。次にこの
溶液をを２７℃に冷却し、生成した固体残渣をジクロロ
メタン３５ｍｌ中に再構成することにより均一なビス-
トリメチルシリルシトシン溶液を得た。
【００９７】２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジベンゾエート１ｇにジクロロメタン
１０ｍｌとトリエチルアミン０.５４ｍｌを加えた。こ
の溶液を−７８℃に冷却し、ジクロロメタン０.５０ｍ
ｌ中のトリフルオロメタンスルホニル無水物０.５７ｍ
ｌと反応させて、溶液中にアルファ-アノマーに富む２-
デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-
ジベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネートを形
成させた。反応混合物の温度を−６５℃未満に維持する
よう留意した。アルファ-アノマーに富む２-デオキシ-
２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾ
エート-１-トリフルオロメタンスルホネート溶液を２７
℃でビス-トリメチルシリルシトシンと反応させること
により標記の遮断されたヌクレオシドを形成させ、それ
をＨＰＬＣで確認し、アルファ−アノマーに富む２−デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
ベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネートの１１
％が未反応で残っていることが示された。遮断されたヌ
クレオシドのアルファに対するベータのアノマー比は
２.２：１であった。定量的ＨＰＬＣ分析により、遮断
されたベータ-アノマーヌクレオシドの収率が５４％で
あることがわかった。
【００９８】実施例１４：２０等量のビス-トリメチル
シリルシトシンによる１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフ
ルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)
-４-アミノピリミジン-２-オンの製造 シトシン５.７８ｇにヘキサメチルジシラザン１１２ｍ
ｌと硫酸アンモニウム５０ｍｇを加えた。この溶液を撹
拌しながら１１５℃〜１２０℃に２時間加熱し、次いで
過剰のヘキサメチルジシラザンを除去した。得られた油
状物を２３℃に冷却することにより生成した固体残渣を
ジクロロメタン３５ｍｌに再溶解して均一なビス-トリ
メチルシリルシトシン溶液を得、これを０℃に冷却し
た。
【００９９】２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジベンゾエート１ｇにジクロロメタン
９ｍｌとトリエチルアミン０.５４ｍｌを加えた。この
溶液を−７８℃に冷却し、ジクロロメタン０.５０ｍｌ
中のトリフルオロメタンスルホニル無水物０.５７ｍｌ
と反応させて溶液中にアルファ-アノマーに富む２-デオ
キシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベ
ンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネートを形成さ
せた。反応混合物の温度を−６５℃未満に維持するよう
留意した。アルファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２
-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-
１-トリフルオロメタンスルホネート溶液を２３℃でビ
ス-トリメチルシリルシトシン溶液と反応させることに
より、標記の遮断されたヌクレオシドを形成させ、それ
をＨＰＬＣ分析によって確認した。遮断されたヌクレオ
シドのアルファに対するベータのアノマー比は２.２：
１であった。
【０１００】反応混合物からヌクレオシド生成物を抽出
するために、１Ｎ塩化水素酸１５０ｍｌで２回洗浄し
た。有機層を分離し、５％重炭酸ナトリウム１５０ｍｌ
で洗浄し、飽和塩化ナトリウム１５０ｍｌで再度洗浄し
た。有機層の定量的ＨＰＬＣ分析により遮断されたベー
タ-アノマーヌクレオシドの収率が４９％であることが
わかった。
【０１０１】実施例１５：３０等量のビス-トリメチル
シリルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-
デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
の製造 シトシン５.９ｇにヘキサメチルジシラザン１１２ｍｌ
と硫酸アンモニウム２５ｍｇを加えた。その溶液を撹拌
しながら１２０℃〜１２５℃に３時間加熱し、次いで過
剰のヘキサメチルジシラザンを除去した。得られた固体
残渣をジクロロメタン３５ｍｌに再溶解し、１０℃に冷
却して均一なビス-トリメチルシリルシトシン溶液を形
成させた。
【０１０２】２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジベンゾエート６５５ｍｇにジクロロ
メタン０.５５ｍｌとトリエチルアミン０.３６ｍｌを加
えた。その溶液を２３℃で３０分間撹拌し、−７８℃に
冷却し、ジクロロメタン０.５０ｍｌ中のトリフルオロ
メタンスルホニル無水物０.３５ｍｌと反応させて溶液
中にアルファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-ト
リフルオロメタンスルホネートを形成させた。反応混合
物の温度を−６５℃未満に維持するよう留意した。アル
ファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ
-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロ
メタンスルホネート溶液を１０℃でビス-トリメチルシ
リルシトシン溶液と反応させることにより、標記の遮断
されたヌクレオシドを形成させ、それをＨＰＬＣ分析に
よって確認した。遮断されたヌクレオシドのアルファに
対するベータのアノマー比は２.７：１であった。定量
的ＨＰＬＣ分析により遮断されたベータ-アノマーヌク
レオシドの収率が６０％であることがわかった。
【０１０３】実施例１６：２０等量のビス-トリメチル
シリルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-
デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
の製造 シトシン５.７８ｇにヘキサメチルジシラザン１１２ｍ
ｌと硫酸アンモニウム５０ｍｇを加えた。この溶液を撹
拌しながら１１５℃〜１２０℃に１.５時間加熱し、次
いで過剰のヘキサメチルジシラザンを除去した。得られ
た固体残渣を２３℃で１,２-ジクロロメタン４０ｍｌに
再溶解することにより均一なビス-トリメチルシリルシ
トシン溶液を得た。
【０１０４】２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジベンゾエート１ｇにジクロロメタン
１０ｍｌとトリエチルアミン１.２ｍｌを加えた。この
溶液を−７８℃に冷却し、ジクロロメタン０.５０ｍｌ
中でトリフルオロメタンスルホニル無水物０.５７ｍｌ
と反応させることにより溶液中にアルファ-アノマーに
富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル
-３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネ
ートを形成させた。反応混合物の温度を−６５℃未満に
維持するよう留意した。アルファ-アノマーに富む２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
ベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネート溶液を
２３℃でビス-トリメチルシリルシトシン溶液と反応さ
せることにより、標記の遮断されたヌクレオシドを形成
させ、それをＨＰＬＣ分析によって確認した。遮断され
たヌクレオシドのアルファに対するベータのアノマー比
は２.８：１であった。定量的ＨＰＬＣ分析により、遮
断されたベータ-アノマーヌクレオシドの収率が５０％
であることがわかった。
【０１０５】実施例１７：２０等量のビス-トリメチル
シリルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-
デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
の製造 シトシン５.７８ｇにヘキサメチルジシラザン１１２ｍ
ｌと硫酸アンモニウム５０ｍｇを加えた。この溶液を撹
拌しながら１１５℃〜１２０℃に１.５時間加熱し、次
いで過剰のヘキサメチルジシラザンを除去した。得られ
た固体残渣を２３℃で１,２-ジクロロメタン４０ｍｌに
再溶解することにより均一なビス-トリメチルシリルシ
トシン溶液を得た。
【０１０６】２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジベンゾエート１ｇにジクロロメタン
１０ｍｌとトリエチルアミン０.５４ｍｌを加えた。こ
の溶液を２３℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、
ジクロロメタン０.５０ｍｌ中でトリフルオロメタンス
ルホニル無水物０.５７ｍｌと反応させることにより溶
液中にアルファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジ
フルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-
トリフルオロメタンスルホネートを形成させた。反応混
合物の温度を−６５℃未満に維持するよう留意した。ア
ルファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-
Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオ
ロメタンスルホネート溶液を２３℃でビス-トリメチル
シリルシトシン溶液と反応させることにより、標記の遮
断されたヌクレオシドを形成させ、それをＨＰＬＣ分析
によって確認した。遮断されたヌクレオシドのアルファ
に対するベータのアノマー比は２.５：１であった。定
量的ＨＰＬＣ分析により、遮断されたベータ-アノマー
ヌクレオシドの収率が６８％であることがわかった。
【０１０７】実施例１８：２０等量のビス-トリメチル
シリルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-
デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
の製造 シトシン５.７８ｇにジクロロメタン５ｍｌ、Ｎ-メチル
-Ｎ-トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド２０.
６ｍｌおよびジクロロメタン５ｍｌを加えて均一なビス
-トリメチルシリルシトシン溶液を得た。
【０１０８】２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジベンゾエート１ｇにジクロロメタン
３ｍｌとトリエチルアミン０.５５ｍｌを加えた。この
溶液を２３℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、ジ
クロロメタン１ｍｌ中でトリフルオロメタンスルホニル
無水物０.５７ｍｌと反応させることにより溶液中にア
ルファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-
Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオ
ロメタンスルホネートを形成させた。反応混合物の温度
を−６５℃未満に維持するよう留意した。アルファ-ア
ノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロメタン
スルホネート溶液を２３℃でビス-トリメチルシリルシ
トシン溶液と反応させることにより、標記の遮断された
ヌクレオシドを形成させ、それをＨＰＬＣ分析によって
確認した。遮断されたヌクレオシドのアルファに対する
ベータのアノマー比は２.５：１であった。
【０１０９】反応混合物からヌクレオシド生成物を抽出
するために、１Ｎ塩化水素酸塩２５０ｍｌを加えた。有
機層を分離し、５％炭酸ナトリウム２５０ｍｌで洗浄し
た。有機層の定量的ＨＰＬＣ分析は遮断されたベータ-
アノマーの収率が５０％であることを明らかにした。
【０１１０】次の表はヌクレオシド生成物のアノマー比
と収率に対する溶媒、ピリミジンヌクレオシド誘導体の
モル等量の効果を示している。
【表２】 溶媒 (Ｒ') (Ｒ') 温度 α／β β 塩基 塩基 ヌクレオシド 収率 等量 比 ジクロロメタン シトシン ２０ −２５℃ １：２.５ ４４％ ジクロロメタン シトシン ２０ −３０℃ １：２.３ ４５％ ジクロロメタン シトシン ２０ ０℃ １：２.５ ４９％ ジクロロメタン シトシン ２０ ２３℃ １：２.２ ４９％ ジクロロメタン シトシン ２０ ２３℃ １：１.８ ３１％ および 1,2-ジクロロエタン ジクロロメタン シトシン ２０ ２３℃ １：１.９ ４２％ および 1,2-ジクロロエタン ジクロロメタン シトシン ２０ ２３℃ １：２.８ ５０％ および 1,2-ジクロロエタン ジクロロメタン シトシン ２０ ２３℃ １：２.５ ６８％ ジクロロメタン シトシン ２０ −１５℃ １：２.３ ５８％ ジクロロメタン シトシン ２０ ２７℃ １：２.２ ５４％ ジクロロメタン シトシン ２０ ２３℃ １：２.２ ４９％ ジクロロメタン シトシン ３０ １０℃ １：２.７ ６０％ ジクロロメタン シトシン １.５ ２３℃ １：１ １７％ ジクロロメタン シトシン ３ ２３℃ １：１.３ ６％ および 1,2-ジクロロエタン ジクロロメタン ウラシル ２ −２０℃ １：１ Ｎ／Ｄ および 1,2-ジクロロエタン ジクロロメタン シトシン ３.５ −７８℃ １.３：１ １０％ ジクロロメタン Ｎ-アセチル- １０ −６０℃ １：２ １５％ および シトシン 1,2-ジクロロエタン 1,2-ジクロロエタン シトシン １０ −７８℃ １：３ ２８％ ジクロロメタン シトシン １０ ０℃ １：２.５ ３２％ジクロロメタン 5-F-ウラシル １５ ２３℃ １：１ Ｎ／Ｄ 表中の遮断されたヌクレオシドを製造するために用いた
炭水化物はアルファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２
-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-
１-トリフルオロメタンスルホネートである。(Ｎ／Ｄ)
は決定しなかったことを示す。収率は炭水化物の量に基
づいており、対応する溶液生成物ピークを標品と比較す
る定量的逆相ＨＰＬＣ分析から計算した。上記ヌクレオ
シド塩基の保護基はトリメチリシリルである。
【０１１１】実施例１９：ベータ-アノマーに富む１-
(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベ
ンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２
-オンの製造 シトシン(１２.０ｇ)、ヘキサメチルジシラザン(６０ｍ
ｌ)および硫酸アンモニウム(１０ｍｇ)を１２５℃で３
０分間還流することにより均一な溶液を得た。蒸留によ
ってヘキサメチルジシラザンを除去することによりビス
-トリメチルシリルシトシンを得た。アニソール(２ｍ
ｌ)とアセトニトリル(３ｍｌ)中で２-デオキシ-２',２'
-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-
１-アルファ-メタンスルホネート(１.１５ｇ)をビス-ト
リメチルシリルシトシン(６.８９ｇ，１０等量)とナノ
フルオロ-１-ブタンスルホン酸(０.５ｇ)のカリウム塩
の存在下８０℃で１６時間反応させた。ＨＰＬＣ分析に
より反応の完結を確認し、系中での収率が３３％である
ことがわかった。標記化合物のアルファに対するベータ
のアノマー比は３：１であった。
【０１１２】実施例２０：硫酸カリウムによるベータ-
アノマーに富む１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-
３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)-４-ア
ミノピリミジン-２-オンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１-α-メタンスルホネート(１.１５
ｇ)を硫酸カリウム(０.５ｇ)の存在下で、実施例１９に
記述したように調製したビス-トリメチルシリルシトシ
ン(６.８９ｇ，１０等量)とアセトニトリル(２.０ｍｌ)
中８０℃で７２時間反応させた。ＨＰＬＣ分析により反
応の完結を確認し、系中での収率が６５％であることが
わかった。標記化合物のアルファに対するベータのアノ
マー比は４.７：１であった。
【０１１３】実施例２１：トリフルオロメタンスルホン
酸のテトラブチルアンモニウム塩によるベータ-アノマ
ーに富む１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',
５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノ
ピリミジン-２-オンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１−α−メタンスルホネート(０.２９
ｍｌ)をトリフルオロメタンスルホン酸のテトラブチル
アンモニウム塩(１.５ｍｍｏｌ)(水酸化テトラブチルア
ンモニウム(メタノール中の１Ｍ溶液１.５ｍｌ)をトリ
フルオロメタンスルホン酸(０.１３ｍｌ)で処理し、次
いでメタノールを留去することによって系中で調製した
もの)の存在下で、実施例１９に記述したように調製し
たビス-トリメチルシリルシトシン(６.８９ｇ，１０等
量)とアセトニトリル(３.０ｍｌ)中８０℃で４時間反応
させた。ＨＰＬＣ分析により反応の完結を確認し、系中
での収率が４５％であることがわかった。標記化合物の
アルファに対するベータのアノマー比は７.１：１であ
った。
【０１１４】実施例２２：硫酸バリウムによるベータ-
アノマーに富む１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-
３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)-４-ア
ミノピリミジン-２-オンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１-α-メタンスルホネート(１.１５
ｇ)を硫酸バリウム(１.０ｇ)の存在下で、実施例１９に
記載の如く調製したビス-トリメチルシリルシトシンと
アセトニトリル(３.０ｍｌ)中７５℃で２０.５時間反応
させた。ＨＰＬＣ分析により系中での収率が３６％であ
ることがわかった。標記化合物のアルファに対するベー
タのアノマー比は１１.２：１であった。
【０１１５】実施例２３：硫酸セシウムによるベータ-
アノマーに富む１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-
３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)-４-ア
ミノピリミジン-２-オンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１-α-メタンスルホネート(１.１５
ｇ)を硫酸セシウム(１.０ｇ)の存在下で、実施例１９に
記載の如く調製したビス-トリメチルシリルシトシン
(６.８９ｇ，１０等量)と、アセトニトリル(３.０ｍｌ)
中７５℃で２１時間反応させた。ＨＰＬＣ分析により、
系中での収率が２４％であることがわかった。標記化合
物のアルファに対するベータのアノマー比は１４.９：
１であった。
【０１１６】実施例２４：トリフルオロメタンスルホン
酸のセシウム塩によるベータ-アノマーに富む１-(２'-
デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
の製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１-α-メタンスルホネート(１.１５
ｇ)をトリフルオロメタンスルホン酸のセシウム塩(トリ
フルオロメタンスルホン酸０.１３ｍｌを過剰の炭酸セ
シウムで処理することにより系中で調製したもの)の存
在下で、実施例１９に記載の如く調製したビス-トリメ
チルシリルシトシン(６.８９ｇ，１０等量)とアセトニ
トリル(３.０ｍｌ)中７５℃で２０.５時間反応させた。
ＨＰＬＣ分析により反応の完結を確認し、系中での収率
が６５％であることがわかった。標記化合物のアルファ
に対するベータのアノマー比は７.２：１であった。
【０１１７】実施例２５：トリフルオロメタンスルホン
酸のバリウム塩によるベータ-アノマーに富む１-(２'-
デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
の製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１-α-メタンスルホネート(１.１５
ｇ)をトリフルオロメタンスルホン酸のバリウム塩(トリ
フルオロメタンスルホン酸０.１３ｍｌを過剰の炭酸バ
リウムで処理することにより系中で調製したもの)の存
在下で、実施例１９に記載の如く調製したビス-トリメ
チルシリルシトシン(６.８９ｇ，１０等量)とアセトニ
トリル(３.０ｍｌ)中７５℃で２０.５時間反応させた。
ＨＰＬＣ分析により系中での収率が２５％であることが
わかった。標記化合物のアルファに対するベータのアノ
マー比は１４.４：１であった。
【０１１８】実施例２６：トリフルオロメタンスルホン
酸のカリウム塩によるベータ-アノマーに富む１-(２'-
デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
の製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１−α−メタンスルホネート(２.３
ｇ，１２.６等量)をトリフルオロメタンスルホン酸のカ
リウム塩(トリフルオロメタンスルホン酸(０.２６ｍｌ)
を炭酸カリウム(１.０ｇ)で処理することにより系中で
調製したもの)の存在下で、実施例１９に記載の如く調
製したビス-トリメチルシリルシトシン(１６.１ｇ)とア
セトニトリル(８.０ｍｌ)中７５℃で４５時間反応させ
た。ＨＰＬＣ分析により系中での収率が６９.８％であ
ることがわかった。標記化合物のアルファに対するベー
タのアノマー比は７.２：１であった。
【０１１９】ヌクレオシド生成物を抽出するために、反
応混合物を７０℃ないし８０℃に冷却し、４Ｎ塩化水素
酸４０ｍｌと混合した。沈殿した生成物を濾過し、乾燥
した。定量的ＨＰＬＣ分析は６２.４％の単離収率を示
した。
【０１２０】実施例２７：トルフルオロメタンスルホン
酸のカリウム塩によるベータ-アノマーに富む１-(２'-
デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
の製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１-α-メタンスルホネート(２.３ｇ)
をトリフルオロメタンスルホン酸のカリウム塩(トリフ
ルオロメタンスルホン酸(０.２６ｍｌ)を炭酸カリウム
(１.０ｇ)で処理することにより系中で調製したもの)の
存在下で、実施例１９に記載の如く調製したビス-トリ
メチルシリルシトシン(１６.１ｇ，１２.６等量)とプロ
ピオニトリル(８.０ｍｌ)中９０℃で２１時間反応させ
た。ＨＰＬＣ分析により反応の完結を確認した。標記化
合物のアルファに対するベータのアノマー比は６.７：
１であった。
【０１２１】ヌクレオシド生成物を抽出するために、反
応混合物を７０℃ないし８０℃に冷却し、４Ｎ塩化水素
酸４０ｍｌと混合した。沈殿した生成物を濾過し、乾燥
した。定量的ＨＰＬＣ分析は５９.３％の単離収率を示
した。
【０１２２】比較実施例２８：触媒を用いないベータ-
アノマーに富む１-(２'-デオキシ-２',2'-ジフルオロ-
３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)-４-ア
ミノピリミジン-２-オンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１-α-メタンスルホネート(１.１５
ｇ)を実施例１９に記載の如く調製したビス-トリメチル
シリルシトシン(６.０９ｇ，１０等量)とアニソール(４
ｍｌ)中１１０℃で２０時間反応させた。ＨＰＬＣ分析
により反応の完結を確認し、系中での収率が７７％であ
ることがわかった。標記化合物のアルファに対するベー
タのアノマー比は３.４：１であった。
【０１２３】比較実施例２９：触媒を用いないベータ-
アノマーに富む１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-
３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)-４-ア
ミノピリミジン-２-オンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１-α-メタンスルホネート(１.１５
ｇ)をトリフルオロメタンスルホン酸のセシウム塩(トリ
フルオロメタンスルホン酸(０.１３ｍｌ)を過剰の炭酸
セシウムで処理することにより系中で調製したもの)の
存在下で、実施例１９に記載の如く調製したビス-トリ
メチルシリルシトシン(６.０８ｇ，１０等量)とプロピ
オニトリル(４ｍｌ)中８５℃で２０時間反応させた。Ｈ
ＰＬＣ分析により反応の完結を確認し、系中での収率が
７０％であることがわかった。標記化合物のアルファに
対するベータのアノマー比は６.７：１であった。
【０１２４】実施例３０：２等量の２,６-ジピバルアミ
ドアミノプリンカリウム塩によるベータ-アノマーに富
む９-［１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'
-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)］-２,６-ジピ
バロイルアミノプリンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート１００ｍｇにジクロロメタン１ｍｌ
とトリエチルアミン０.０３６ｍｌを加えた。その溶液
を２３℃で１５分間撹拌し、−４０℃に冷却し、トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物０.０４５ｍｌと反応さ
せることにより溶液中にアルファ-アノマーに富む２-デ
オキシ-２,２-トリフルオロメタンスルホネートを形成
させた。
【０１２５】２,６-ジピバルアミドアミノプリン１８５
ｍｇの懸濁液をアセトニトリル１.５ｍｌ中に調製し、
窒素雰囲気下で無水状態に維持した。この懸濁液にカリ
ウムｔ-ブトキシ６５ｍｇを加え、得られた混合物を２
３℃で１０分間撹拌することにより、２,６-ジピバルア
ミドアミノプリンカリウム塩を得た。その塩を０℃に冷
却し、アルファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジ
フルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-
トリフルオロメタンスルホネート溶液と反応させ、１時
間撹拌し、２２℃に温めて標記の遮断されたヌクレオシ
ドを形成させ、それをＨＰＬＣ分析によって確認した。
遮断されたヌクレオシドのアルファに対するベータの比
は２：１であった。
【０１２６】反応混合物からヌクレオシド生成物を抽出
するために、酢酸エチル２５ｍｌ、水１ｍｌ、１Ｎ塩化
水素酸１ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２ｍｌを
加えた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
５ｍｌ、食塩水５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。定量的ＨＰＬＣ分析により遮断されたベータ-
およびアルファ-アノマーヌクレオシドの合わせた収率
が４２％であることがわかった。
【０１２７】実施例３１：２等量の２,６-ジピバルアミ
ドアミノプリンカリウム塩によるベータ-アノマーに富
む９-［１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'
-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)］-２,６-ジピ
バルアミドアミノプリンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート１ｇにトリエチルアミン０.５５ｍｌ
とジクロロメタン８.３３ｍｌを２３℃で加えた。この
混合物を−７８℃に冷却し、ジクロロメタン０.５０ｍ
ｌ中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物０.５３ｍ
ｌと反応させることにより、溶液中にアルファ-アノマ
ーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノ
シル-３,５-ジベンゾエート-１-トリフルオロメタンサ
ルフェートを形成させた。反応混合物の温度を−６５℃
未満に維持するよう留意した。
【０１２８】２,６-ジピバルアミドアミノプリン１.８
５ｇの懸濁液をアセトニトリル３０ｍｌ中に調製し、窒
素雰囲気下で無水状態を維持した。その懸濁液にカリウ
ムｔ-ブトキシド６５１ｍｇを加え、得られた混合物を
２３℃で１５分間撹拌することにより２,６-ジピバルア
ミドアミノプリンカリウム塩を得た。その塩懸濁液を乾
燥ジクロロメタン２０ｍｌに加え、０℃に冷却し、アル
ファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ
-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロ
メタンスルホネート溶液と反応させ、１時間撹拌し、２
３℃に温めて標記の遮断されたヌクレオシドを形成さ
せ、それをＨＰＬＣ分析で確認した。遮断されたヌクレ
オシドのアルファに対するベータのアノマー比は２：１
であった。
【０１２９】反応混合物からヌクレオシド生成物を抽出
するために、酢酸エチル５０ｍｌと１Ｎ塩化水素酸５０
ｍｌを加えた。有機層を分離し、５％重炭酸ナトリウム
５０ｍｌで洗浄した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。
【０１３０】実施例３２：２等量の６-クロロプリンカ
リウム塩によるベータ-アノマーに富む９-［１-(２'-デ
オキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル
-Ｄ-リボフラノシル)］-６-クロロプリンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート１.４ｇにジクロロメタン１４ｍｌと
トリエチルアミン０.５１５ｍｌを加えた。この溶液を
２３℃で１５分間撹拌し、−４０℃に冷却し、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物０.６２１ｍｌと反応させ
ることにより溶液中にアルファ-アノマーに富む２-デオ
キシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベ
ンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネートを形成さ
せた。
【０１３１】６-クロロプリン１５５ｍｇの懸濁液をア
セトニトリル３ｍｌ中に調製し、窒素雰囲気下で無水状
態を維持した。その懸濁液にカリウムｔ-ブトキシド１
３０ｍｇを加え、得られた混合物を２３℃で１０分間撹
拌することにより６-クロロプリンカリウム塩を得た。
その塩懸濁液を０℃に冷却し、アルファ-アノマーに富
む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-
３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネー
ト溶液２ｍｌと反応させ、１時間撹拌し、２２℃に温め
て標記の遮断されたヌクレオシドを形成させ、それをＨ
ＰＬＣ分析で確認した。遮断されたヌクレオシドのアル
ファに対するベータのアノマー比は２：１であった。
【０１３２】反応混合物からヌクレオシド生成物を抽出
するために、酢酸エチル２５ｍｌ、水１ｍｌ、１Ｎ塩化
水素酸１ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２ｍｌを
加えた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
５ｍｌと食塩水５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。定量的ＨＰＬＣ分析により、遮断されたベータ
-アノマーヌクレオシドの収率が２７％であることがわ
かった。
【０１３３】実施例３３：２等量の２,６-ジクロロ-３-
デアザプリンカリウム塩による９-［１-(２'-デオキシ-
２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リ
ボフラノシル)］-２,６-ジクロロ-３-デアザプリンの製
造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート１.４ｇにジクロロメタン１４ｍｌと
トリエチルアミン０.５１５ｍｌを加えた。この溶液を
２３℃で１５分間撹拌し、−４０℃に冷却し、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物０.６２１ｍｌと反応させ
ることにより、溶液中にアルファ-アノマーに富む２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
ベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネートを形成
させた。
【０１３４】２,６-ジクロロ-３-デアザプリン８２ｍｇ
の懸濁液をアセトニトリル１.５ｍｌ中に調製し、窒素
雰囲気下で無水状態を維持した。この懸濁液にカリウム
ｔ-ブトキシド４９ｍｇを加え、得られた混合物を２３
℃で１０分間撹拌することにより２,６-ジクロロ-３-デ
アザプリンカリウム塩を得た。その塩懸濁液を０℃に冷
却し、アルファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジ
フルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-
トリフルオロメタンスルホネート溶液と反応させ、１時
間撹拌し、２０℃に温めて標記の遮断されたヌクレオシ
ドを形成させ、それをＨＰＬＣ分析で確認した。遮断さ
れたヌクレオシドのアルファに対するベータのアノマー
比は２.５：１であった。
【０１３５】反応混合物からヌクレオシド生成物を抽出
するために、酢酸エチル２５ｍｌ、水１ｍｌ、１Ｎ塩化
水素酸１ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２ｍｌを
加えた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
５ｍｌと食塩水５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。定量的ＨＰＬＣ分析により遮断されたベータ-
アノマーヌクレオシドの合わせた収率が２１％であるこ
とがわかった。融点１２７〜１２９℃。
【０１３６】実施例３４：２,６-ジクロロプリンカリウ
ム塩による９-［１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ
-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)］-２,
６-ジクロロプリンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート１.４ｇにジクロロメタン１４ｍｌと
トリエチルアミン０.５１５ｍｌを加えた。この溶液を
２３℃で１５分間撹拌した後、−４０℃に冷却し、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物０.６２１ｍｌと反応
させることにより、溶液中にアルファ-アノマーに富む
２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネート
を形成させた。
【０１３７】２,６-ジクロロプリン２２０ｍｇの懸濁液
をアセトニトリル３ｍｌ中に調製し、窒素雰囲気下で無
水状態を維持した。カリウムｔ-ブトキシド１３０ｍｇ
を加え、得られた混合物を２３℃で１０分間撹拌するこ
とにより２,６-ジクロロプリンカリウム塩を得た。その
塩懸濁液を０℃に冷却し、アルファ-アノマーに富む２-
デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-
ジベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネート溶液
と反応させ、１時間撹拌し、２２℃に温めることにより
標記の遮断されたヌクレオシドを形成させ、それをＨＰ
ＬＣ分析で確認した。遮断されたヌクレオシドのアルフ
ァに対するベータのアノマー比は２.５：１であった。
【０１３８】反応混合物からヌクレオシド生成物を抽出
するために、酢酸エチル２５ｍｌ、水１ｍｌ、１Ｎ塩化
水素酸１ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２ｍｌを
加えた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
５ｍｌ、食塩水５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。定量的ＨＰＬＣ分析により、遮断されたベータ
-アノマーの収率が２２％であることがわかった。
【０１３９】実施例３５：２等量の３-カルボエトキシ-
１,２,４-トリアゾールカリウム塩によるベータ-アノマ
ーに富む１-［１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-
３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)］-３-
カルボエトキシ-１,２,４-トリアゾールの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート１.４ｇにジクロロメタン１４ｍｌと
トリエチルアミン０.５１５ｍｌを加えた。この溶液を
２３℃で１５分間撹拌した後、−４０℃に冷却し、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物０.６２１ｍｌと反応
させることにより、溶液中にアルファ-アノマーに富む
２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネート
を形成させた。
【０１４０】トリアゾールエステル１６４ｍｇの懸濁液
をアセトニトリル３ｍｌ中に調製し、窒素雰囲気下で無
水状態に維持した。カリウムｔ-ブトキシド１３１ｍｇ
を加え、得られた混合物を２３℃で１０分間撹拌するこ
とにより、３-カルボエトキシ-１,２,４-トリアゾール
カリウム塩を得た。その塩懸濁液を０℃に冷却し、アル
ファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ
-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロ
メタンスルホネート溶液２ｍｌと反応させ、４０分間撹
拌し、１５℃に温めることにより標記の遮断されたヌク
レオシドを形成させ、それをＨＰＬＣ分析で確認した。
遮断されたヌクレオシドのアルファに対するベータのア
ノマー比は２.５：１であった。
【０１４１】反応混合物からヌクレオシド生成物を抽出
するために、酢酸エチル２５ｍｌ、水１ｍｌ、１Ｎ塩化
水素酸１ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２ｍｌを
加えた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
５ｍｌ、食塩水５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。定量的ＨＰＬＣ分析により遮断されたベータ-
アノマーヌクレオシドの収率が１４％であることがわか
った。
【０１４２】実施例３６：２等量の２-アミノ-６-クロ
ロプリンカリウム塩による９-［１-(２'-デオキシ-２',
２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフ
ラノシル)］-２-アミノ-６-クロロプリンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート１.４ｇにジクロロメタン１４ｍｌと
トリエチルアミン０.５１５ｍｌを加えた。この溶液を
２３℃で１５分間撹拌した後、−４０℃に冷却し、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物０.６２１ｍｌと反応
させることにより、溶液中にアルファ-アノマーに富む
２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネート
を形成させた。
【０１４３】２-アミノ-６-クロロプリン１９７ｍｇの
懸濁液をアセトニトリル３ｍｌ中に調製し、窒素雰囲気
下で無水状態を維持した。カリウムｔ-ブトキシド１３
０ｍｇを加え、得られた混合物を２３℃で１０分間撹拌
することにより、２-アミノ-６-クロロプロリンカリウ
ム塩を得た。その塩懸濁液を０℃に冷却し、アルファ-
アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボ
フラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロメタ
ンスルホネート溶液２ｍｌと反応させ、１時間撹拌し、
２２℃に温めることにより標記の遮断されたヌクレオシ
ドを形成させ、それをＨＰＬＣ分析によって確認した。
遮断されたヌクレオシドのアルファに対するベータのア
ノマー比は２：１であった。
【０１４４】ヌクレオシド生成物を反応混合物から抽出
するために、酢酸エチル１００ｍｌ、水１０ｍｌを加
え、沈殿が生じた。その沈殿を濾過し、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液５ｍｌ、食塩水５ｍｌで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。定量的ＨＰＬＣ分析により遮断さ
れたベータ-アノマーヌクレオシドの収率が１４％であ
ることがわかった。
【０１４５】実施例３７：２等量の２,６-ジピバルアミ
ドアミノプリンカリウム塩によるベータ-アノマーに富
む９-［１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'
-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)］-２,６-ジピ
バルアミドアミノプリンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート３.７８ｇにジクロロメタン３０ｍｌ
とトリエチルアミン１.３９ｍｌを加えた。この溶液を
２３℃で１５分間撹拌し、−４０℃に冷却し、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物１.６８ｍｌと反応させて
溶液中にアルファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-
トリフルオロメタンスルホネートを形成させた。
【０１４６】２,６-ジピバルアミドアミノプリン６.９
９ｇの懸濁液をアセトニトリル１００ｍｌ中に調製し、
窒素雰囲気下で無水状態を維持した。カリウムｔ-ブト
キシド２.４６ｇを加え、得られた混合物を２３℃で１
０分間撹拌し、一定重量になるまで減圧下４０℃で乾燥
し、２,６-ジピバルアミドアミノプリンカリウム塩を得
た。その塩懸濁液をジクロロメタン１００ｍｌに加え、
０℃に冷却し、アルファ-アノマーに富む２-デオキシ-
２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾ
イル-１-トリフルオロメタンスルホエネート溶液と反応
させ、１時間撹拌し、２２℃に温めて標記の遮断された
ヌクレオシドを形成させ、それをＨＰＬＣ分析で確認し
た。
【０１４７】反応混合物からヌクレオシド生成物を抽出
するために、酢酸エチル５００ｍｌ、氷２０ｍｌ、１Ｎ
塩化水素酸２０ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３
５ｍｌを加えた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液２５ｍｌ、食塩水２５ｍｌで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。遮断されたヌクレオシドのアルフ
ァに対するベータのアノマー比は１.８：１であった。
定量的ＨＰＬＣ分析により、遮断されたベータ-アノマ
ーヌクレオシドの収率が２８％であることがわかった。
融点２３８℃〜２３９℃。
【０１４８】実施例３８：２等量の６-ピバルアミドア
ミノプリンカリウム塩によるベータ-アノマーに富む９-
［１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-
Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)］-６-ピバルアミド
アミノプリンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート１.４ｇにジクロロメタン１４ｍｌと
トリエチルアミン０.５１５ｍｌを加えた。この溶液を
２３℃で１５分間撹拌し、−４０℃に冷却し、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物０.６２１ｍｌと反応させ
ることにより、溶液中にアルファ-アノマーに富む２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
ベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネートを形成
させた。
【０１４９】６-ピバルアミドアミノプリン２５５ｍｇ
の懸濁液をアセトニトリル３ｍｌ中に調製し、窒素雰囲
気下で無水状態を維持した。カリウムｔ-ブトキシド１
３１ｍｇを加え、得られた混合物を２３℃で１０分間撹
拌することにより６-ピバルアミドアミノプリンカリウ
ム塩を得た。その塩懸濁液を０℃に冷却し、アルファ-
アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボ
フラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロメタ
ンスルホネート溶液と反応させ、１時間撹拌し、２２℃
に温めることにより標記の遮断されたヌクレオシドを形
成させ、それをＨＰＬＣ分析で確認した。遮断されたヌ
クレオシドのアルファに対するベータの比は２：１であ
った。
【０１５０】反応混合物からヌクレオシド生成物を抽出
するために、酢酸エチル２５ｍｌ、水１ｍｌ、１Ｎ塩化
水素酸１ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液２ｍｌを加
えた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム５ｍｌ、
食塩水５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
定量的ＨＰＬＣ分析により、遮断されたベータ-および
アルファ-アノマーヌクレオシドの合わせた収率が２８
％であることがわかった。
【０１５１】実施例３９：２等量の８-ブロモ-７-シア
ノ-７-デアザ-６-ピバルアミドプリンカリウム塩による
ベータ-アノマーに富む９-［１-(２'-デオキシ-２',２'
-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-べンゾイル-Ｄ-リボフラノ
シル)］-８-ブロモ-７-シアノ-７-デアザ-６-ピバルア
ミドプリンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート１.４ｇにジクロロメタン１４ｍｌと
トリエチルアミン０.５１５ｍｌを加えた。この溶液を
２３℃で１５分間撹拌し、−４０℃に冷却し、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物０.６２１ｍｌと反応させ
ることにより、溶液中にアルファ-アノマーに富む２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
ベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネートを形成
させた。
【０１５２】８-ブロモ-７-シアノ-７-デアザ-６-ピバ
ルアミドプリン１８７ｍｇの懸濁液をアセトニトリル３
ｍｌ中に調製し、窒素雰囲気下で無水状態を維持した。
カリウムｔ-ブトキシド６５ｍｇを加え、得られた混合
物を２３で１０分間撹拌することにより８-ブロモ-７-
シアノ-７-デアザ-６-ピバロイルアミドプリンカリウム
塩を得た。その塩懸濁液を０℃に冷却し、アルファ-ア
ノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-トリフルオロメタン
スルホネート溶液１ｍｌと反応させ、１時間撹拌し、２
０℃に温めることにより標記の遮断されたヌクレオシド
を形成させ、それをＨＰＬＣ分析で確認した。遮断され
たヌクレオシドのアルファに対するベータのアノマー比
は２：１であった。
【０１５３】反応混合物からヌクレオシド生成物を抽出
するために、酢酸エチル２５ｍｌ、水１ｍｌ、１Ｎ塩化
水素酸１ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２ｍｌを
加えた有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液５ｍ
ｌ、食塩水５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。定量的ＨＰＬＣ分析により遮断されたベータ-およ
びアルファ-アノマーヌクレオシドを合わせた収率が２
４％であることがわかった。
【０１５４】実施例４０：様々な反応溶媒における２等
量の２,６-ジピバルアミドアミノプリンカリウム塩によ
るベータ-アノマーに富む９-［１-(２'-デオキシ-２',
２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフ
ラノシル)］-２,６-ジピバルアミドアミノプリンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート１ｇにジクロロメタン１０ｍｌとト
リエチルアミン０.３６ｍｌを加えた。この溶液を２３
℃で１５分間撹拌し、−４０℃に冷却し、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物０.４５ｍｌと反応させること
により、溶液中にアルファ-アノマーに富む２-デオキシ
-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾ
イル-１-トリフルオロメタンスルホネートを形成させ
た。
【０１５５】２,６-ジピバルアミドアミノプリン１.８
５ｇの懸濁液をアセトニトリル３０ｍｌ中に調製し、窒
素雰囲気下で無水状態を維持した。カリウムｔ-ブトキ
シド０.６５ｇを加え、得られた混合物を２５℃で１０
分間撹拌することにより、２,６-ジピバルアミドアミノ
プリンカリウム塩を得た。その塩懸濁液を減圧下４０℃
で乾燥して一定重量の白色固体を得た。上記プリン塩２
０７ｍｇを下記表の実験Ａ〜Ｆに記載の溶媒１.５ｍｌ
に窒素下０℃で懸濁し、アルファ-アノマーに富む２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
ベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネート溶液１
ｍｌと反応させ、１時間撹拌し、０℃に温めることによ
り標記の遮断されたヌクレオシドを形成させ、それをＨ
ＰＬＣ分析によって確認した。遮断されたヌクレオシド
のアルファに対するベータのアノマー比を以下に示す。
【０１５６】反応混合物からヌクレオシド生成物を抽出
するために、酢酸エチル２５ｍｌ、水１ｍｌ、１Ｎ塩化
水素酸１ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２ｍｌを
加えた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
２ｍｌ、食塩水５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。定量的ＨＰＬＣ分析により遮断されたベータ-
アノマーの収率が以下の通り明らかになった。
【表３】 実験 溶媒 β／α β ヌクレオシド比 収率(％) Ａ テトラヒドロフラン １.３：１ ４５ Ｂ トルエン １.８：１ ４９ Ｃ 酢酸エチル １.６：１ ４７ Ｄ ジクロロエタン ２.１：１ ５５ Ｅ ｔ-ブチルアルコール ３.５：１ ５３ Ｆ アセトニトリル １.６：１ ４０
【０１５７】実施例４１：２等量の２-アセトアミド-６
-ジフェニルカルバモイルオキシプリンカリウム塩によ
るベータ-アノマーに富む９-［１-(２'-デオキシ-２',
２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフ
ラノシル)］-２-アセトアミド-６-ジフェニルカルバモ
イルオキシプリンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート１.４ｇにジクロロメタン１４ｍｌと
トリエチルアミン０.５１５ｍｌを加えた。この溶液を
２３℃で１５分間撹拌し、−４０℃に冷却し、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物０.６２１ｍｌと反応させ
ることにより、溶液中にアルファ-アノマーに富む２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
ベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネートを形成
させた。
【０１５８】２-アセトアミド-６-ジフェニルカルバモ
イルプリン２.５６ｇの溶液を熱いジメチルホルムアミ
ド５０ｍｌ中に調製し、窒素雰囲気下で無水状態を維持
した。その溶液を２５℃に冷却し、カリウムｔ-ブトキ
シ０.７４ｇを加えた。得られた混合物を２３℃で１０
分間撹拌し、エバポレートして油状物を得、それをエー
テルでトリチュレートし、フィルター上に集め、減圧下
４０℃で乾燥して２-アセトアミド-６-ジフェニルカル
バモイルオキシプリンカリウム塩を得た。上記プリン塩
４９６ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに懸濁し、５℃に冷
却し、アルファ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジ
フルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-
トリフルオロメタンスルホネート溶液と反応させ、１時
間撹拌し、２５℃に温めることにより標記の遮断された
ヌクレオシドを形成させ、それをＨＰＬＣ分析によって
確認した。遮断されたヌクレオシドのアルファに対する
ベータのアノマー比は１.８：１であった。
【０１５９】反応混合物からヌクレオシド生成物を抽出
するために、酢酸エチル２５ｍｌ、水１ｍｌ、１Ｎ塩化
水素酸１ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２ｍｌを
加えた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
５ｍｌ、食塩水５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。遮断されたベータ-アノマーヌクレオシドの収
率は５.８％であった。
【０１６０】実施例４２：７等量の２,６-ジピバルアミ
ドアミノプリンカリウム塩によるベータ-アノマーに富
む９-［１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'
-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)］-２,６-ジピ
バルアミドアミノプリンの製造 ２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾエート１００ｍｇにジクロロメタン３ｍｌ
とトリエチルアミン０.０３６ｍｌを加えた。この溶液
を２３℃で１５分間撹拌し、−７８℃に冷却し、トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物０.０４５ｍｌと反応さ
せることにより、溶液中にアルファ-アノマーに富む２-
デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-
ジベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネートを形
成させた。
【０１６１】２,６-ジピバルアミドアミノプリン１.８
５ｇの懸濁液をアセトニトリル３０ｍｌ中に調製し、窒
素雰囲気下で無水状態を維持した。カリウムｔ-ブトキ
シド０.６５ｇを加え、得られた混合物を２３℃で１０
分間撹拌し、減圧下４０℃で乾燥して２,６-ジピバルア
ミドアミノプリンカリウム塩を得、これを−７８℃に冷
却した。上記プリン塩をアルファ-アノマーに富む２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
ベンゾイル-１-トリフルオロメタンスルホネート溶液と
２３℃で反応させ、１.５時間撹拌し、２２℃に温める
ことにより標記の遮断されたヌクレオシドを形成させ、
それをＨＰＬＣ分析によって確認した。
【０１６２】反応混合物からヌクレオシド生成物を抽出
するために、酢酸エチル２５ｍｌ、氷１ｍｌ、１Ｎ塩化
水素酸１ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２ｍｌを
加えた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液５
ｍｌ、食塩水５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。遮断されたヌクレオシドのアルファに対するベー
タのアノマー比は２.７：１であった。
【０１６３】実施例４３：３等量のビス-トリメチルシ
リルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-デ
オキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル
-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オンの
製造 シトシン２９２ｍｇをヘキサメチルジシラザン２ｍｌ、
硫酸アンモニウム１１ｍｇおよびキシレン５ｍｌと混合
し、その溶液を還流して均一な溶液にすることによりビ
ス-トリメチルシリルシトシンを調製した。過剰のキシ
レンとヘキサメチルジシラザンを除去したところ、ビス
-トリメチルシリルシトシンの融解残渣が残った。キシ
レン２ｍｌに溶解した２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-
Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-α-メタン
スルホネート４００ｍｇを上記融解ビス-トリメチルシ
リルシトシンに加え、キシレンを除去した。反応混合物
の温度を１６０℃に１５分間維持した。ＨＰＬＣ分析に
より反応の完結を確認した。遮断されたヌクレオシド生
成物のベータに対するアルファのアノマー比は１：１.
３であった。
【０１６４】ヌクレオシド生成物を抽出するために反応
混合物を冷却し、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、１Ｎ塩
化水素酸５０ｍｌで洗浄した。
【０１６５】実施例４４：３等量のビス-トリメチルシ
リルウラシルによるベータ-アノマーに富む１-(２'-デ
オキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル
-Ｄ-リボフラノシル)-４-ケトピリミジン-２-オンの製
造 ウラシル２９５ｍｇをヘキサメチルジシラザン５ｍｌ、
硫酸アンモニウム１１ｍｇおよび１,２-ジクロロエタン
１０ｍｌと混合することによってビス-トリメチルシリ
ルウラシルを調製した。その溶液を１１０℃に１時間加
熱して均一な溶液にし、過剰のキシレンとヘキサメチル
ジシラザンを除去することにより、融解したビス-トリ
メチルシリルウラシルを得た。２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-α-
メタンスルホネート２００ｍｇを融解したビス-メチル
シリルウラシルに加えた。反応混合物の温度を１５０℃
に２時間維持した。ＨＰＬＣ分析により反応の完結を確
認した。遮断されたヌクレオシドのベータに対するアル
ファのアノマー比は１：１.８であった。
【０１６６】ヌクレオシド生成物を抽出するために、反
応混合物を冷却し、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、１Ｎ
塩化水素酸５０ｍｌで洗浄した。
【０１６７】実施例４５：１０等量のビス-トリメチル
シリルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-
デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
の製造 融解したビス-トリメチルシリルシトシン１.１２ｇに２
-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５
-ジベンゾイル-１-α-メタンスルホネート２００ｍｇを
加えた。反応混合物の温度を１３０℃で１時間維持し
た。ＨＰＬＣ分析により反応の完結を確認した。遮断さ
れたヌクレオシド生成物のアノマー比は１.７：１(べー
タ：アルファ)であった。
【０１６８】ヌクレオシド生成物を抽出するために反応
混合物を酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、１Ｎ塩化水素
酸１００ｍｌで洗浄した。有機層の定量的ＨＰＬＣ分析
は遮断されたベータ-アノマーヌクレオシドの収率が５
０％であることを示した。
【０１６９】実施例４６：３等量のビス-トリメチルシ
リル-Ｎ-アセチルシトシンによるベータ-アノマーに富
む１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-
Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アセタミドピリ
ミジン-２-オンの製造 ビス-トリメチルシリル-Ｎ-アセチルシトシン５００ｍ
ｇに２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル
-３,５-ジベンゾイル-１-α-メタンスルホネート９８０
ｍｇを加えた。反応混合物の温度を１０８℃で３時間維
持した。ＨＰＬＣ分析によって反応の完結を確認した。
遮断されたヌクレオシド生成物のアルファに対するベー
タのアノマー比は１.４：１であった。
【０１７０】ヌクレオシド生成物を抽出するために反応
混合物を冷却し、酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、１Ｎ塩
化水素酸２５ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル３０ｍ
ｌで洗浄した。酢酸エチル層の定量的ＨＰＬＣ分析は遮
断されたベータ-アノマーヌクレオシドの収率が３４％
であることを示した。
【０１７１】実施例４７：３等量のビス-トリメチルシ
リル-Ｎ-アセチルシトシンによるベータ-アノマーに富
む１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-
Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アセトアミドピ
リジン-２-オンの製造 融解したビス-トリメチルシリル-Ｎ-アセチルシトシン
３９３ｍｇに２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-α-メタンスルホネー
ト２００ｍｇを加えた。反応混合物の温度を１１０℃で
１時間維持した。遮断されたヌクレオシド生成物のアル
ファに対するベータのアノマー比は２.３：１であっ
た。
【０１７２】ヌクレオシド生成物を抽出するために、反
応混合物を酢酸エチル４０ｍｌで希釈し、１Ｎ塩化水素
酸２５ｍｌで洗浄した。有機層の定量的ＨＰＬＣ分析は
ベータ-アノマーヌクレオシドの収率が２７％であるこ
とを示した。
【０１７３】実施例４８：２０等量のビス-トリメチル
シリルシトシンによるベータ-アノマーに富む１-(２'-
デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-Ｄ-リボフラノシル)-４-アミノピリミジン-２-オン
の製造 シトシン４.９ｇをヘキサメチルジシラザン９０ｍｌ、
硫酸アンモニウム５８１ｍｇおよびキシレン２ｍｌと混
合し、その溶液を２時間加熱して均一な溶液を得ること
によりビス-トリメチルシリルシトシンを調製した。過
剰のヘキサメチルジシラザンを除去すると白色の残渣が
生成した。アセトニトリル５ｍｌに溶解した２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベン
ゾイル-１-α-メタンスルホネート１ｇをビス-トリメチ
ルシリルシトシン溶液に加え、アセトニトリルを除去し
た。反応混合物の温度を減圧下で１時間１３０℃に維持
した。ＨＰＬＣ分析により反応の完結を確認した。遮断
されたヌクレオシド生成物のアルファに対するベータの
アノマー比は３.９：１であった。
【０１７４】ヌクレオシド生成物を抽出するために、反
応混合物をジクロロメタン１００ｍｌで希釈し、１Ｎ塩
化水素酸１００ｍｌ、５％重炭酸ナトリウム２００ｍｌ
および飽和塩化ナトリウム２００ｍｌで順次洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレ
ートして黄色固体１.０３ｇを得た。定量的ＨＰＬＣ分
析はベータ-アノマーヌクレオシドの収率が４３％であ
ることを示した。
【０１７５】次の表は選択した炭水化物、反応温度およ
び核酸塩基のモル等量がいかにヌクレオシド生成物の収
率とアノマー比に影響を与えるかを示すものである。
【表４】 炭水化物 塩基 塩基 温度 α／β 収率 (Ｒ') (Ｒ') ヌクレオシド比 1:1α:β-ＯＭｓ シトシン １.５ １３０℃ ３：１ Ｎ／Ｄ α-ＯＭｓ シトシン ３.０ １６０℃ １：１.３ Ｎ／Ｄ α-ＯＭｓ シトシン １０.０ １３０℃ １：１.７ 50％β α-ＯＭｓ ウラシル ３.０ １５０℃ １：１.８ Ｎ／Ｄ α-ＯＭｓ Ｎ-アセチル- ３.０ １１５℃ １：１.４ 34％β シトシン α-ＯＭｓ Ｎ-アセチル- ３.０ １１０℃ １：１.３ 27％β シトシン α-ＯＭｓ シトシン ２０.０ １３０℃ １：４ 43％β (Ｎ／Ｄ)は決定しなかったことを示す。炭水化物はヒド
ロキシ保護されている。α-またはβ-ＯＭｓはアルファ
-またはベータ-２,２-ジフルオロ-２-デオキシ-Ｄ-リボ
フラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-メタンスルホネー
トを表し、β-またはα-ＯＴｓはベータ-またはアルフ
ァ-２,２-ジフルオロ-２-デオキシ-Ｄ-リボフラノシル-
３,５-ジベンゾイル-１-トルエンスルホネートを表す。
収率は炭水化物の総量に基づいており、対応する溶液生
成物ピークを標品１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオ
ロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-ベータ-Ｄ-リボフラノシ
ル)-４-アミノピリミジン-２-オンと比較する定量的逆
相ＨＰＬＣ分析から計算した。
【０１７６】実施例４９：アセトニトリル中でのベータ
-アノマーに富む１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ
-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)-４-ピ
バルアミドピリミダ-２-オンの製造 Ｎ-ピバルアミドシトシン(１.０ｇ，５.５ｍｍｏｌ)を
アセトニトリル(１５.０ｍｌ)に懸濁し、カリウムｔ-ブ
トキシド(０.０６２ｇ，５.５ｍｍｏｌ)で処理し、窒素
雰囲気下２５℃で撹拌することによりＮ-ピバロイルシ
トシンのカリウム塩を得た。
【０１７７】アセトニトリル(１０.０ｍｌ)中の２-デオ
キシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベ
ンゾイル-１-α-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネート(２.
９９ｇ，５.０ｍｍｏｌ)を上記塩に加え、その全混合物
を６５℃で５.５時間反応させることにより遮断された
ヌクレオシドを得た。ＨＰＬＣ分析により反応の完結を
確認し、アルファに対するベータのアノマー比が３.
９：１であることが示された。
【０１７８】ヌクレオシド生成物を単離するために、反
応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を重炭酸ナ
トリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。カラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル、トルエン／酢酸エ
チル６：４)により、標記生成物０.７００ｇを２０％の
収率で得た。融点１９１〜１９３℃。
【０１７９】実施例５０：アセトニトリル中でのベータ
-アノマーに富む１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ
-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)-４-
(Ｎ-ピバルアミド)アミノピリミダ-２-オンの製造 Ｎ-ピバルアミドシトシン(０.０９８ｇ，０.５ｍｍｏ
ｌ)をアセトニトリル(１.５ｍｌ)に懸濁し、カリウムｔ
-ブトキシド(０.０６２ｇ，０.５５ｍｍｏｌ)で処理
し、窒素雰囲気下２５℃で撹拌することによりＮ-ピバ
ロイルシトシンのカリウム塩を得た。
【０１８０】アセトニトリル(１.５ｍｌ)中の２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベン
ゾイル-１-α-ヨウ化物(０.２４４ｇ，０.５ｍｍｏｌ)
を上記塩に加え、その全混合物を６０℃で２４時間反応
させることにより、遮断されたヌクレオシドを得た。Ｈ
ＰＬＣ分析により反応の完結を確認し、アルファに対す
るベータのアノマー比が１.１３：１であることが示さ
れた。
【０１８１】実施例５１：アセトニトリル中でのベータ
-アノマーに富む１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ
-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)-１,
２,４-トリアゾール-３-カルボニトリルの製造 １,２,４-トリアゾール-３-カルボニトリル(０.１０１
ｇ，１.０３ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(１０ｍｌ)に懸
濁し、水素化ナトリウム(０.０４４５ｇ，１.１２ｍｍ
ｏｌ)で処理し、窒素雰囲気下２５℃で撹拌することに
より、対応するトリアゾールのナトリウム塩を得た。ア
セトニトリル(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフル
オロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾイル-１-α-ブ
ロミド(０.４５１ｇ，１.０２ｍｍｏｌ)を上記塩に加
え、その全混合物を８２℃で７８時間反応させることに
より遮断されたヌクレオシドを得た。ＨＰＬＣ分析によ
り反応の完結を確認し、アルファに対するベータのアノ
マー比が１.２：１であることが示された。
【０１８２】ヌクレオシド生成物を単離するために、反
応混合物をエバポレートして油状固体を得、酢酸エチル
で希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣はエタノールから結晶化し
て標記の生成物３０ｍｇを６％の収率で与えた。融点２
２５℃〜２２６℃。ＭＳ(ＦＤ)Ｍ／Ｚ４５５(Ｍ＋１)。
Ｃ22Ｈ16Ｆ2Ｎ4Ｏ5についての元素分析：(理論値)，５
８.１５；Ｈ，３.５５；Ｎ，１２.３３；(実測値)Ｃ，
５８.３６；Ｈ，３.７９；Ｎ，１２.１０。
【０１８３】実施例５２：アセトニトリル中でのベータ
-アノマーに富む１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ
-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)-１,
２,４-トリアゾール-３-カルボニトリルの製造 １,２,４-トリアゾール-３-カルボアニトリル-(０.２７
２ｇ，２.８９ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(２０ｍｌ)に
懸濁し、水素化ナトリウム(０.０９４ｇ，２.７ｍｍｏ
ｌ)で処理し、窒素雰囲気下２５℃で撹拌することによ
り上記トリアゾールのナトリウム塩を得た。
【０１８４】アセトニトリル(２０ｍｌ)中の２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベン
ゾイル-１-α-ヨウ化物(０.９４１ｇ，１.９ｍｍｏｌ)
を上記塩に加え、その全混合物を８２℃で４８時間反応
させることにより遮断されたヌクレオシドを得た。ＨＰ
ＬＣ分析により反応の完結を確認し、アルファに対する
ベータのアノマー比が３.５：１であることが示され
た。
【０１８５】ヌクレオシド生成物を単離するために反応
混合物をエバポレートして油状固体を得、酢酸エチルで
希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。その残渣はエタノールから結晶化
して標記の生成物０.４２１ｇ(融点２２５℃〜２２６
℃)を４８％の収率で与えた。ＭＳ(ＦＤ)Ｍ／Ｚ４５５
(Ｍ＋１)。Ｃ22Ｈ16Ｆ2Ｎ4Ｏ5についての元素分析：(理
論値)Ｃ，５８.１５；Ｈ，３.５５；Ｎ，１２.３３；
(実測値)Ｃ，５８.３５；Ｈ，３.６５；Ｎ，１２.３
３。
【０１８６】実施例５３：Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド
中での(９)位置異性体ベータ-アノマーに富む１-(２'-
デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-Ｄ-リボフラノシル)-６-シアノプリンの製造 ６-シアノプリン(０.９２ｇ，６.３５ｍｍｏｌ)をＮ,Ｎ
-ジメチルアセトアミド(１２ｍｌ)に懸濁し、水素化ナ
トリウム(０.３９６ｇ，８.２５ｍｍｏｌ)で処理し、窒
素雰囲気下２５℃で６-シアノプリンのナトリウム塩を
得た。
【０１８７】Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド(４ｍｌ)中の
２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,
５-ジベンゾイル-１-α-ヨウ化物(３.０９ｇ，６.３５
ｍｍｏｌ)を上記塩に加え、その全混合物を７０℃で５
時間反応させることにより遮断されたヌクレオシドを得
た。ＨＰＬＣ分析により反応の完結を確認し、アルファ
に対するベータのアノマー比が１.２：１であることが
示された。
【０１８８】ヌクレオシド生成物を単離するために、反
応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、その残渣を
酢酸エチルに溶解し、０.２Ｍ塩化リチウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル，トルエン／酢酸エチル
９：１)により標記生成物０.２１ｇを６.５％の収率で
得た。ＭＳ(ＦＤ)５０６(Ｍ＋１)。Ｃ25Ｈ17Ｆ2Ｎ5Ｏ5
についての元素分析：(理論値)Ｃ，５９.４１；Ｈ，３.
３９；Ｎ，１３.８６；(実測値)Ｃ，５９.８５；Ｈ，
３.４９；Ｎ，１３.４８。
【０１８９】実施例５４：Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド
中での(９)位置異性体ベータ-アノマーに富む１-(２'-
デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイ
ル-Ｄ-リボフラノシル)-２,６-(ジピバルアミド)ジアミ
ノプリンの製造 ２,６-(ジピバルアミド)ジアミノプリン(０.１５９ｇ，
０.５ｍｍｏｌ)をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド(１.０ｍ
ｌ)中に懸濁し、カリウムｔ-ブトキシド(０.０６２ｇ，
０.５５ｍｍｏｌ)で処理し、窒素雰囲気下２５℃で撹拌
することにより２,６-(ジピバロイル)ジアミノプリンの
カリウム塩を得た。
【０１９０】Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド(０.５ｍｌ)
中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-D-リボフラノシル-
３,５-ジベンゾイル-１-α-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホ
ネート(０.２９９ｇ，０.５ｍｍｏｌ)を上記塩に加え、
その全混合物を６０℃で６時間反応させることにより遮
断されたヌクレオシドを得た。ＨＰＬＣ分析により反応
の完結を確認し、標記生成物のアルファに対するベータ
のアノマー比が１.９：１であることが示された。
【０１９１】ヌクレオシド生成物を単離するために、反
応混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢
酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、油状物に濃縮した。カラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル，トルエン／酢酸エチル１：
１)によりアルファとベータ両方のヌクレオシド生成物
０.１４１ｇが２８％の収率で得られた。ＭＳ(ＦＤ)６
７９(Ｍ＋１)。
【０１９２】実施例５５：アセトニトリル中での(９)位
置異性体ベータ-アノマーに富む１-(２'-デオキシ-２',
２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフ
ラノシル)-２,６-(ジピバルアミド)ジアミノプリンの製
造 ２,６-(ジピバルアミド)ジアミノプリン(０.１５９ｇ，
０.５ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(１.５ｍｌ)に懸濁
し、カリウムｔ-ブトキシド(０.０６２ｇ，０.５５ｍｍ
ｏｌ)で処理し、窒素雰囲気下２５℃で撹拌することに
より２,６-(ジピバルアミド)ジアミノプリンのカリウム
塩を得た。
【０１９３】アセトニトリル(１.５ｍｌ)中の２-デオキ
シ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベン
ゾイル-１-α-ヨウ化物(０.２４４ｇ，０.５ｍｍｏｌ)
を上記塩に加え、その全混合物を６０℃で１６時間反応
させることにより遮断されたヌクレオシドを得た。ＨＰ
ＬＣ分析により反応の完結を確認し、アルファに対する
ベータのアノマー比が２.２：１であることが示され
た。
【０１９４】ヌクレオシド生成物を単離するために、反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、分離し、油
状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル，トルエン／酢酸エチル１：１)の後、再結晶するこ
とにより、標記の生成物０.０８５ｇを２５％の収率で
得た。ＭＳ(ＦＤ)６７９(Ｍ＋１)。
【０１９５】実施例５６：Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド
中でのベータ-アノマーに富む１-(２'-デオキシ-２',
２'-ジフルオロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフ
ラノシル)-４-(ベンジルアミノ)ピリミダ-２-オンの製
造 Ｎ-ベンジルシトシン(０.０９９ｇ，０.４９３ｍｍｏ
ｌ)をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド(２.０ｍｌ)に懸濁
し、水素化ナトリウム(０.０２５６ｇ，０.５３４ｍｍ
ｏｌ)で処理し、窒素雰囲気下２５℃で撹拌することに
より、Ｎ-ベンジルシトシンのナトリウム塩を得た。
【０１９６】Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド(１.５ｍｌ)
中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル
-３,５-ジベンゾイル-１-α-ヨウ化物(０.２０１ｇ，
０.４１１ｍｍｏｌ)を上記塩に加え、その全混合物を２
３℃で５時間反応させることにより遮断されたヌクレオ
シドを得た。ＨＰＬＣ分析により反応の完結を確認し、
アルファに対するベータのアノマー比が１.９：１であ
ることがわかった。
【０１９７】反応溶媒を減圧下で除去し、その残渣を酢
酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、油状物に濃縮した。カラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル，トルエン／酢酸エチル９：
１)により標記生成物０.０１５ｍｇが６.５％の収率で
得られた。ＭＳ(ＦＤ)５６２(Ｍ＋２)。
【０１９８】実施例５７：Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド
中での１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロ-３',５'-
ジ-Ｏ-ベンゾイル-Ｄ-リボフラノシル)-１,２,４-トリ
アゾール-３-カルボン酸エチルの製造 １,２,４-トリアゾール-３-カルボン酸エチル(０.７２
３ｇ，５.１３ｍｍｏｌ)をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド
(２.５ｍｌ)に懸濁し、水素化ナトリウム(０.１２３
ｇ，５.１３ｍｍｏｌ)で処理し、窒素雰囲気下２５℃で
撹拌することによりトリアゾールのナトリウム塩を得
た。
【０１９９】Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド(２.５ｍｌ)
中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル
-３,５-ジベンゾイル-１-α-ヨウ化物(２.０ｇ，４.１
１ｍｍｏｌ)を上記塩に加え、その全混合物を２３℃で
２４時間反応させることにより遮断されたヌクレオシド
を得た。ＨＰＬＣ分析により反応の完結を確認し、アル
ファに対するベータのアノマー比が３：１であることが
わかった。
【０２００】溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル，トルエン／酢酸エチル９：１)を
用いることにより上記粗製反応混合物を精製した。遮断
されたヌクレオシドのアルファおよびベータの位置異性
体(下記ＡおよびＢ)の合わせた理論的収率は６７％であ
った。
【０２０１】Ａ．１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオ
ロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-β-Ｄ-リボフラノシル)-
１,２,４-トリアゾール-３-カルボン酸エチル(４３６ｍ
ｇ，収率２１.２％)
【化２８】 酢酸エチル-イソオクタンからの「Ａ」の再結晶により
純粋なβ-アノマー２６７ｍｇを１３％の収率で得た。
【０２０２】Ｂ．１-(２'-デオキシ-２',２'-ジフルオ
ロ-３',５'-ジ-Ｏ-ベンゾイル-β-Ｄ-リホ゛フラノシル)-１,２,
４-トリアゾール-５-カルボン酸エチル(８５５ｍｇ，収
率４１.５％)
【化２９】
【０２０３】実施例５８：ジメチルアセトアミド中での
ベータ-アノマーに富む２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-
Ｄ-リボフラノシル-１-β-(２-アミノ-６-クロロプリ
ン)の製造 ０℃で窒素下のジメチルアセトアミド(９００ｍｌ)中の
２-アミノ-６-クロロプリン(８２.６ｍｍｏｌ，１４.０
ｇ)の懸濁液に粉砕した水酸化カリウム(９９.１２ｍｍ
ｏｌ，５.５５ｇ)を加えた。この混合物を３０分間撹拌
して溶液を形成させた。ジメチルアセトアミド(４５０
ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラ
ノシル-３,５-ジベンゾイル-１-α-ヨウ化物(８２.６ｍ
ｍｏｌ，４０.３１ｇ)を加えた。反応液を室温に温め、
窒素下で終夜撹拌した。
【０２０４】酢酸エチルと食塩水を加えることにより生
成物を抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液、水および食塩水で順次洗浄した。次に有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバポレート
した。
【０２０５】粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製することによりベータ対アルファのアノマー比が
３：１の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノ
シル-３,５-ジベンゾイル-１-(２-アミノ-６-クロロプ
リン)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)，
δ４.６８(ｍ，２Ｈ，４'-Ｈ，５'ａ-Ｈ)，４.９０(m,1
H,5'ｂ-Ｈ)，６.０２(ｍ，１Ｈ，３'-Ｈ)，６.２９
(ｍ，１Ｈ，１'-Ｈ)、７.５３(ｍ，６Ｈ，Ｂｚ)，７.９
２(ｓ，１Ｈ，８'-Ｈ)，８.０５(ｍ，４Ｈ，Ｂｚ)。
【０２０６】ジベンゾイル中間体(０.４９ｍｍｏｌ，２
６０ｍｇ)を０℃のメタノール中に懸濁し、その混合物
を無水アンモニアで飽和させることにより脱保護した。
得られた溶液を室温に温め、終夜撹拌した。次に溶液を
窒素でパージし、エバポレートした。次に、塩化メチレ
ンなどの非極性溶媒で洗浄してベンゾエート副生成物を
除去することにより標記生成物を精製した。逆相ＨＰＬ
Ｃによってベータ-アノマーを分離した。1Ｈ ＮＭＲ(３
００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ)，∂３.９０(ｍ，３Ｈ，４'-
Ｈ，５'-Ｈ)，４.５８(ｍ，１Ｈ，３'-Ｈ)，６.２７(ｄ
ｄ，１Ｈ，１'-Ｈ)，８.３１(ｓ，１Ｈ，８-Ｈ)
【０２０７】製造例１：アルファ-アノマーに富む２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネート ＣＤ2Ｃｌ2(０.５ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフル
オロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾエート(４０ｍ
ｇ)の溶液にトリエチルアミン(０.０２５ｍｌ)を加え
た。室温で３０分間撹拌した後、その全混合物を−７８
℃に冷却し、次いで塩化メタンスルホニル(０.０１ｍ
ｌ)を加えた。反応温度を−７８℃と−８０℃の間に３
０分間維持し、その後室温に温めた。ＨＰＬＣ分析は反
応が完結したことを示した。19Ｆ ＮＭＲ分析によって
決定した標記化合物のアノマー比は４：１(アルファ対
ベータ)であった。
【０２０８】製造例２：アルファ-アノマーに富む２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネート ジクロロメタン(６００ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジ
フルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジベンゾエート(６
０ｇ，純度９５％)の溶液にトリエチルアミン(３１.５
ｍｌ，１.５等量)を加えた。室温で３０分間撹拌した
後、その混合物を−７８℃に冷却した。５分後、ジクロ
ロメタン(１４０ｍｌ)中の塩化メタンスルホニル(１４
ｍｌ，１.２等量)をその混合物に加えた。窒素下で反応
温度を−７８℃と−８０℃の間に１時間維持した。ＨＰ
ＬＣ分析は反応が完結したことを示した。ＨＰＬＣ分析
によって決定した標記化合物のアノマー比は３.５３：
１(アルファ対ベータ)であった。
【０２０９】標記化合物を単離するために、反応混合物
を水、１Ｎ ＨＣｌ溶液および５％重炭酸ナトリウム(各
３００ｍｌ)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。標記化合物(３１.５ｇ)を４６
％の収率で得た。融点８８〜８９℃。［α］D(ｃ １.０
１，ＣＨＣｌ3) ＋８４.２°；［α］365nm ＋３０２.
０°；元素分析(Ｃ20Ｈ18Ｏ8ＳＦ2)；(計算値)Ｃ ５２.
６３；Ｈ ３.９８；Ｆ８.３３；Ｓ ７.０２(４５６.
４)、(実測値)Ｃ ５２.９２；Ｈ ３.８２；Ｆ ８.３
３；Ｓ ７.３０；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝３.１７
(ＣＨ3)，４.６６および４.７６(Ｃ-５Ｈ)，４.８４(Ｃ
-４Ｈ)，５.５７(Ｃ-３Ｈ)，６.１３(Ｃ-１Ｈ)；13Ｃ
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)；δ＝４０.２２(ＣＨ3)，６２.５１
(Ｃ-５Ｈ)，７１.０３(Ｃ-３Ｈ；ＪC,F＝１８.３，３
８.５Ｈｚ)，８２.７５(Ｃ-４Ｈ)，９９.５９(Ｃ-１
Ｈ；ＪC,F＝２５.５，４８.３Ｈｚ)，１２２.２４(Ｃ-
２Ｈ；ＪC,F＝２５９，２８６Ｈｚ)
【０２１０】製造例３：アルファ-アノマーに富む２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネート アセトニトリル(１０ｍｌ)中の２-デオキシ-２,２-ジフ
ルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１
-メタンスルホネートのアノマー混合物(１.０ｇ，９７
％ベータ-アノマー)にメタンスルホン酸Ｎ,Ｎ-ジメチル
ベンジルアンモニウム(１００ｍｇ)を加えた。その混合
物を撹拌し、加熱還流した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記
生成物のベータに対するアルファの比率を決定し、次の
結果を得た。
【０２１１】製造例４：アルファ-アノマーに富む２-デ
オキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ
-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネート ジクロロメタンと酢酸ｎ-プロピル中の２-デオキシ-２,
２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾ
イル-１-メタンスルホネートのアノマー混合物(２９.１
ｇ，５０％ベータ-アノマー)を９０℃に加熱してジクロ
ロメタンを除去した。その混合物を５０〜６０℃に冷却
し、酢酸ｎ-プロピル(２ｍｌ)中のトリエチルアミン
(５.３３ｍｌ，０.５５等量)とメタンスルホン酸(２.０
４ｍｌ，０.５５等量)の混合物を加えた。得られた混合
物を９５℃〜９７℃に加熱し、撹拌した。この混合物は
２３.２ｇの２-でオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフ
ラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-メタンスルホネ
ートを含有した。ＨＰＬＣ分析を用いて標記生成物のベ
ータに対するアルファの比率を決定し、次の結果を得
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｈ 19/16 Ｃ０７Ｈ 19/16 (31)優先権主張番号 ９０２３０２ (32)優先日 平成４年６月22日(1992．6．22) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９０２３１２ (32)優先日 平成４年６月22日(1992．6．22) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９０２３１３ (32)優先日 平成４年６月22日(1992．6．22) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０４４３０９ (32)優先日 平成５年４月７日(1993．4．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０４４３１２ (32)優先日 平成５年４月７日(1993．4．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０４４３１５ (32)優先日 平成５年４月７日(1993．4．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０４４３４３ (32)優先日 平成５年４月７日(1993．4．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０４４３４５ (32)優先日 平成５年４月７日(1993．4．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０４４９９６ (32)優先日 平成５年４月７日(1993．4．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 ローリー・マイケル・ポティート アメリカ合衆国46077インディアナ州ジ オンズビル、フランクリン・トレイス 822番 (72)発明者 ダグラス・パットン・ジェル アメリカ合衆国47906インディアナ州ウ エスト・ラファイエット、ベントン・ス トリート3072番 (72)発明者 コーラ・スー・グロスマン アメリカ合衆国46250インディアナ州イ ンディアナポリス、バロン・コート5838 番 (72)発明者 ラリー・ウェイン・ハーテル アメリカ合衆国46239インディアナ州イ ンディアナポリス、クワイエット・コー ト2313番 (72)発明者 リチャード・エルマー・ホームズ アメリカ合衆国46226インディアナ州イ ンディアナポリス、ローレル・サークル 4848番 (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イ ンディアナポリス、イースト・ブランズ ウィック・アベニュー223番 (72)発明者 トーマス・エドワード・メイブリー アメリカ合衆国46227インディアナ州イ ンディアナポリス、ハイ−ブ・ドライブ 8104番 (56)参考文献 国際公開91／15498（ＷＯ，Ａ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 1/00 C07H 19/00 - 19/24 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｔは水素またはフッ素から選択され、Ｒは群： 【化２】 ｛ここにＲ１は水素、アルキル、置換アルキルおよびハ
    ロからなる群から選択され、Ｒ２はヒドロキシ、ハロ，
    アジド、１級アミノおよび２級アミノからなる群から選
    択され、Ｒ３は水素、アルキル、およびハロからなる群
    から選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素、−ＯＨ、
    −ＮＨ２、−ＮＨ(アルキル)、ハロ，アルコキシおよび
    チオアルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ７は水
    素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシ
    カルボニル、チオアルキル、チオカルボキシアミドおよ
    びカルボキシアミドからなる群から選択され、ＱはＣ
    Ｈ、ＣＲ８およびＮからなる群から選択される(ここに
    Ｒ８はハロ、カルボキシアミド、チオカルボキシアミ
    ド、アルコキシカルボニルおよびニトリルからなる群か
    ら選択される)｝から選択される核酸塩基を表す］で表
    されるβアノマーに富むヌクレオシドを製造する方法で
    あって、式： 【化３】 ［式中、Ｘはヒドロキシ保護基から独立に選択され、Ｔ
    は上記と同意義である］で表されるαアノマーに富む炭
    水化物のスルホニルオキシ基(Ｙ)の、群： 【化４】 【化５】 ［式中、Ｒ１からＲ７までとＱは上記と同意義であり、
    Ｚはヒドロキシ保護基を表し、Ｗはアミノ保護基を表
    し、Ｍ＋はカチオンを表す］から選択される少なくとも
    １モル等量の核酸塩基(Ｒ'')によるＳＮ２置換と、脱保
    護して式(Ｉ)の化合物を生成させることからなる方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ''が群： 【化６】 ［式中、Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキルおよびハ
    ロからなる群から選択され、Ｒ３は水素、アルキルおよ
    びハロからなる群から選択され、Ｚはヒドロキシ保護基
    を表し、Ｗはアミノ保護基を表す］から選択され、Ｙが
    アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキ
    シ、置換アルキルスルホニルオキシおよび置換アリール
    スルホニルオキシからなる群から選択され、炭水化物濃
    度が２０％以上の溶液中で行い、溶媒が高沸点不活性溶
    媒である請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ''が群： 【化７】 ［式中、Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキルおよびハ
    ロからなる群から選択され、Ｒ２はヒドロキシ、ハロ、
    アジド、１級アミノおよび２級アミノからなる群からな
    る群から選択され、Ｒ３は水素、アルキル、およびハロ
    からなる群から選択され、Ｚはヒドロキシ保護基を表
    し、Ｗはアミノ保護基を表す］から選択され、Ｙがトリ
    フルオロメタンスルホニルオキシ、１,１,１-トリフル
    オロエタンスルホニルオキシ、オクタフルオロブタンス
    ルホニルオキシおよびナノフルオロブタンスルホニルオ
    キシからなる群から選択され、反応が低融点不活性溶媒
    を用いて−１２０℃から２５℃までの温度で行われる請
    求項１の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ''が群： 【化８】 ［式中、Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキルおよびハ
    ロからなる群から選択され、Ｒ３は水素、アルキル、お
    よびハロからなる群から選択され、Ｚはヒドロキシ保護
    基を表し、Ｗはアミノ保護基を表す］から選択され、触
    媒の存在下で行われ、Ｙがアルキルスルホニルオキシ、
    アリールスルホニルオキシ、置換アルキルスルホニルオ
    キシおよび置換アリールスルホニルオキシからなる群か
    ら選択される請求項１の方法。
  5. 【請求項５】 触媒が、溶媒に実質上可溶性であり、非
    求核性アニオンを含有する高度にイオン化した塩から選
    択される請求項４の方法。
  6. 【請求項６】 溶媒が極性非求核性溶媒から選択される
    請求項４または５の方法。
  7. 【請求項７】 Ｒ''が群： 【化９】 ［式中、Ｒ２はヒドロキシ、ハロ、アジド、１級アミノ
    および２級アミノからなる群から選択され、Ｒ３は水
    素、アルキル、およびハロからなる群から選択され、Ｒ
    ４、Ｒ５およびＲ６は水素、−ＯＺ、−ＮＨＷ、Ｎ(ア
    ルキル)Ｗ、ハロ、アルコキシ、およびチオアルキルか
    らなる群から独立に選択され、Ｒ７は水素、ハロ、シア
    ノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、チオアルキ
    ル、チオカルボキシアミドおよびカルボキシアミドから
    なる群から選択され、ＱはＣＨ、ＣＲ８、およびＮから
    なる群から選択され(ここにＲ８はハロ、カルボキシア
    ミド、チオカルボキシアミド、アルコキシカルボニル、
    およびニトリルからなる群から選択される)、Ｚはヒド
    ロキシ保護基を表し、Ｗはアミノ保護基を表し、Ｍ＋は
    カチオンを表す］から選択され、Ｙがトリフルオロメタ
    ンスルホニルオキシ、１,１,１-トリフルオロエタンス
    ルホニルオキシ、オクタフルオロブタンスルホニルオキ
    シ、およびナノフルオロブタンスルホニルオキシからな
    る群から選択され、溶媒が低融点不活性溶媒である請求
    項１の方法。
  8. 【請求項８】 溶媒なしで行われ、Ｒ''が群： 【化１０】 ［式中、Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキルおよびハ
    ロからなる群から選択され、Ｒ３は水素、アルキルおよ
    びハロからなる群から選択され、Ｚはヒドロキシ保護基
    を表し、Ｗはアミノ保護基を表す］から選択され、Ｙが
    アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキ
    シ、置換アルキルスルホニルオキシおよび置換アリール
    スルホニルオキシからなる群から選択される請求項１の
    方法。
  9. 【請求項９】 反応温度が１００℃から１６０℃までで
    ある請求項８の方法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ''が群： 【化１１】 ［式中、Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキルおよびハ
    ロからなる群から選択され、Ｒ２はヒドロキシ、ハロ、
    アジド、１級アミノおよび２級アミノからなる群から選
    択され、Ｒ３は水素、アルキルおよびハロからなる群か
    ら選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素、−ＯＺ、−
    ＮＨＷ、Ｎ(アルキル)Ｗ、ハロ、アルコキシおよびチオ
    アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ７は水素、
    ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカル
    ボニル、チオアルキル、チオカルボキシアミドおよびカ
    ルボキシアミドからなる群から選択され、ＱはＣＨ、Ｃ
    Ｒ８およびＮからなる群(ここにＲ８はハロ、カルボキ
    シアミド、チオカルボキシアミド、アルコキシカルボニ
    ルおよびニトリルからなる群から選択される)から選択
    され、Ｚはヒドロキシ保護基を表し、Ｗはアミノ保護基
    を表す］から選択され、Ｙがアルキルスルホニルオキ
    シ、アリールスルホニルオキシ、置換アルキルスルホニ
    ルオキシおよび置換アリールスルホニルオキシからなる
    群から選択される請求項１の方法。
  11. 【請求項１１】 式： 【化１２】 で表される構造を有する式(Ｉ)の化合物を製造するため
    の請求項１ないし請求項１０のいずれかの方法。
  12. 【請求項１２】 式(ＩＩ)で表される化合物のヒドロキ
    シ保護基(Ｘ)がベンゾイルである請求項１ないし請求項
    １１のいずれかの方法。
  13. 【請求項１３】 式(ＩＩ)で表される化合物のスルホニ
    ルオキシ基(Ｙ)がメタンスルホニルである請求項１ない
    し請求項１２のいずれかの方法。
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