NO180235B3 - Stereoselektiv glykosyleringsprosess - Google Patents
Stereoselektiv glykosyleringsprosess Download PDFInfo
- Publication number
- NO180235B3 NO180235B3 NO19932288A NO932288A NO180235B3 NO 180235 B3 NO180235 B3 NO 180235B3 NO 19932288 A NO19932288 A NO 19932288A NO 932288 A NO932288 A NO 932288A NO 180235 B3 NO180235 B3 NO 180235B3
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- deoxy
- anomer
- difluoro
- beta
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 title abstract description 27
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 title abstract description 9
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title abstract description 8
- -1 sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 64
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 5
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 15
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 167
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 114
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 103
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 93
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000047 product Substances 0.000 description 79
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 59
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 51
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 46
- PJEYMLZVBSFVHV-UHFFFAOYSA-N 6-[bis(trimethylsilyl)amino]-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C=1C=CNC(=O)N=1 PJEYMLZVBSFVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 41
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 23
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 21
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 16
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MSCHTIIWCQAVEQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,2-dimethylpropanoylamino)-7h-purin-6-yl]-2,2-dimethylpropanamide;potassium Chemical compound [K].CC(C)(C)C(=O)NC1=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=C2NC=NC2=N1 MSCHTIIWCQAVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- SMAFZAIZBGJCRN-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(trimethylsilyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C[Si](C)(C)C=1NC(=O)NC(=O)C=1[Si](C)(C)C SMAFZAIZBGJCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUSMLIOHYMYAOO-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-5,6-bis(trimethylsilyl)-1H-pyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C1=C(C(=NC(N1)=O)NC(C)=O)[Si](C)(C)C FUSMLIOHYMYAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FLJPGEWQYJVDPF-UHFFFAOYSA-L caesium sulfate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]S([O-])(=O)=O FLJPGEWQYJVDPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- JWVBZONIIZQBBH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,2-dimethylpropanoylamino)-7h-purin-6-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=C2NC=NC2=N1 JWVBZONIIZQBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 3
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- KQYREKISXCBRQB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCN(CC)CC KQYREKISXCBRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDHXMQXUOUZOLF-HERZVMAMSA-N (4r,5r)-3,3-difluoro-5-(hydroxymethyl)oxolane-2,4-diol Chemical compound OC[C@H]1OC(O)C(F)(F)[C@@H]1O LDHXMQXUOUZOLF-HERZVMAMSA-N 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRPIYRONQPDFR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)propanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=NC(=O)N1 XKRPIYRONQPDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IETRMMMZDQLUIH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(7h-purin-6-yl)propanamide;potassium Chemical compound [K].CC(C)(C)C(=O)NC1=NC=NC2=C1NC=N2 IETRMMMZDQLUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHYQQYMSESLQDX-UHFFFAOYSA-N 7h-purine-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=NC2=C1NC=N2 NHYQQYMSESLQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N Chlorodibromomethane Chemical compound ClC(Br)Br GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N hexafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- DSEPTYOCUKEWRG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-phenylmethanamine;methanesulfonic acid Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 DSEPTYOCUKEWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N pentane-2,3-dione Chemical group CCC(=O)C(C)=O TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000004219 purine nucleobase group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YWKXGPPEBHDNGM-UHFFFAOYSA-N (2-acetamido-7h-purin-6-yl) n,n-diphenylcarbamate Chemical compound C=12NC=NC2=NC(NC(=O)C)=NC=1OC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YWKXGPPEBHDNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVBZTSCSKOVXSB-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)sulfonyl 2-bromobenzenesulfonate Chemical compound BrC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br AVBZTSCSKOVXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFCWJXULHYUQKL-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)sulfonyl 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KFCWJXULHYUQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- GOCKDPOEYFOXRC-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10,13-pentaoxacyclohexadecane Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOC1 GOCKDPOEYFOXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVMXDNHWGQCSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-2,3-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=CC(CCC=2C(=C(C)C=CC=2)C)=C1C BAVMXDNHWGQCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 12-crown-4 Chemical compound C1COCCOCCOCCO1 XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003990 18-crown-6 derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUQHFZFTGHNVDG-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=NN1 GUQHFZFTGHNVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPQQNPWKOWOED-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(7h-purin-6-yl)propanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=NC=NC2=C1NC=N2 OUPQQNPWKOWOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPCMHDRIFPGSCK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine;potassium Chemical compound [K].ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 CPCMHDRIFPGSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AORMDLNPRGXHHL-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentane Chemical compound CCC(CC)CC AORMDLNPRGXHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDXNZTUWNBRZDX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=CC2=C1N=CN2 FDXNZTUWNBRZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRNHWBSRYLAYEL-UHFFFAOYSA-N 6-[bis(trimethylsilyl)amino]-1H-pyrimidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N(C1=NC(NC=C1)=O)[Si](C)(C)C.C[Si](C)(C)N(C1=NC(NC=C1)=O)[Si](C)(C)C VRNHWBSRYLAYEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVSZAWJOQJTXNU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7h-purin-2-amine;potassium Chemical compound [K].NC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 CVSZAWJOQJTXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQWQQIIINZWHKN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7h-purine;potassium Chemical compound [K].ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 YQWQQIIINZWHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJPPPIILHGDFRY-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)S(=O)=O Chemical compound FC(F)(F)S(=O)=O IJPPPIILHGDFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZRPVQFWULZQQ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)NC(=O)C1=NC=CN1 Chemical compound OC(=O)NC(=O)C1=NC=CN1 LGZRPVQFWULZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N bromodichloromethane Chemical compound ClC(Cl)Br FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DHZYWCBUDKTLGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-1,2,4-triazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=NN1 DHZYWCBUDKTLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- BTZNPZMHENLISZ-UHFFFAOYSA-N fluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CF BTZNPZMHENLISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- AUSXCQAZCCARJV-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C1=NC=NC2=C1NC=N2 AUSXCQAZCCARJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVLAXGYZUVAGV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;methanesulfonic acid Chemical compound C[NH+](C)C.CS([O-])(=O)=O GWVLAXGYZUVAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en stereoselektiv glykosy-
lerlngsprosess for fremstilling av 2'-deoksyfluornukleosider.
Den fortsettende interessen for syntesen av 2'-deoksyfruor-
mikleosider og deres ananloger, er begrunnet med deres suksessfulle anvendelse som terapeutiske midler for be-
handling av vlrale- og cancersykdommer. En spesielt interes-
sant forbindelse er gemcitabin; se EP-PS 211354 og TJS-PS
4.526.988. Da disse forbindelsene er B-nukleosider, er det et behov for å fremskaffe slike forbindelser med høyt utbytte.
Et kritisk trinn 1 syntesen av 2'-deoksyfluornukleoslder
er kondenseringen eller glykosy ler Ingen av nukleobasen og karbohydratet for å danne en N-glykosldbindlng. Prosesser for syntese av 2<»->deoksynukleo6ider er imidlertid typisk lkke-
stereoselektlve som danner blandinger av a- og ø-nukleosider.
For eksempel blir det Ifølge US-PS 4.526.988 ikke produsert
stereoselektive 2-deoksy-2,2-difluor-B-nukleosider, men den gir 4:1 a- til B-anomert forhold av 2-deoksy-2,2-difluornuk-
leosld. Selv optimalisering av de beskyttende gruppene kan ikke øke a- til ø-forholdet til mer enn 1:1, 6e TJS-PS
4.965.374, som benytter benzoylblokkerende grupper på
karbohydratet.
Ifølge foreliggende oppfinnelse blir det fremskaffet en
stereoselektiv glykosyleringsprosesB for fremstilling av e-
anomeranriket nukleosld med formelen
hvor R er en nukleobase valgt blant gruppen bestående av hvor Ri er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, substituert alkyl og halo; R2 er valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halo, azldo, primær amlno og sekundær amlno; £3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl og halo; B7 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halo, cyano, alkyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, tloalkyl, tlokarboksamido og karboksamldo; kjennetegnet ved at den omfatter utførelse av Sjj2-utskiftingen, eventuelt 1 et passende oppløsnlngsmiddel av en sulfonyloksygruppe (Y) fra et a-anomeranriket karbohydrat med formelen hvor X uavhengig er valgt fra hydroksybeskyttende grupper l med minst en likemolar mengde av en nukleobase (R") valgt fra gruppen bestående av
hvor RL, R2, R3 og R? er som definert over; og Z er en hydroksybeskyttende gruppe; W er en amlnobeskyttende gruppe og M<+> er et kation; og det lokker ing for å danne forbindelsen med formelen (I).
Gjennom dette dokumentet er alle temperaturer i grader Cel6lus, alle forhold, prosentdeler o.l. er i vektenheter og alle blandinger er 1 volumenheter, bortsett fra hvis annet Ikke er indikert. Anomere blandinger er uttrykt som vekt/- vekt-forhold eller som prosent. Uttrykket "laktol" alene eller i kombinasjon refererer til 2-deoksy-2,2-dlfluor-D-rlbofuranose. Uttrykket "xylen" alene eller i kombinasjon refererer til alle Isomerer av xylen og blandiger av disse. Uttrykket "karbohydrat" alene eller i kombinasjon refererer til aktivert laktol hvor hydroksygruppen ved C-l-posisJon er blitt erstattet med en ønsket avspaltbar gruppe. Uttrykket "halo" alene eller 1 kombinasjon, refererer til klor, jod, fluor og brom. Uttrykket "alkyl" alene eller i kombinasjon, refererer til rettkjedet, cyklisk eller forgrenetkjedet allfatlske hydrokarbongrupper som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer og fortrinnsvis opptil 4 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-heksyl, 3-metyIpentylgrupper og lignende eller substituerte rett-kjedede, cykllske eller forgrenetkjedede allfatlske hydrokar-boner, slik som kloretyl, 1,2-dikloretyl o.l. Uttrykket "alkoksy" alene eller i kombinasjon, refererer til forbindelser med den generelle formel AO; hvor A er alkyl. Uttrykket "aryl" alene eller i kombinasjon, refererer til karboksyl eller heterocykliske grupper slik som fenyl, naftyl, tlenyl og substituerte derivater av disse. Uttrykket "tloalkyl" alene eller 1 kombinasjon, refererer til den generelle formel BS; hvor B er alkyl eller hydrogen. Uttrykket "ester" alene eller i kombinasjon refererer til den generelle formel EOOC; hvor E er alkyl eller aryl. Uttrykket "aromatisk" alene eller i kombinasjon, refererer til benzenlignende strukturer som inneholder (4n+2) delokali-serte n-elektroner. Uttrykkene "sulfonat" eller "sulfonylok-sy" alene eller i kombinasjon, refererer til forbindelser med den generelle formel BSO3; hvor B er alkyl, substituert alkyl, aryl eller substituert aryl. Uttrykket "substituert" alene eller i kombinasjon refererer til substitusjon av én eller flere av gruppene valgt blant cyano, halo, karboal-koksy, toluoyl, nltro, alkoksy, alkyl og dlalkylamlno. Frasen "anomeranriket" alene eller 1 kombinasjon, refererer til en anomerblandlng, hvor forholdet av en spesifisert anomer er større enn 1:1 og omfatter hovedsakelig rene anomerer. Uttrykket "konsentrert" alene eller i kombinasjon refererer til en oppløsning hvor vekten av karbohydrat som er oppløst 1 oppløsnlngsmlddel er større enn 20 vekt-56 pr. enhets volum oppløsnlngsmiddel. For eksempel vil oppløsning av 100 gram karbohydrat 1 200 ml oppløsnlngsmlddel danne en 5056 karbohy-dratoppløsnlng. Uttrykket "konjugert anion" refererer til et anion med den generelle formel BSO3-; hvor B er definert som ovenfor. Uttrykket "anomeriserIng" alene eller 1 kombinasjon refererer, til eplmerlserlng ved C-l-posisjonen til ribofura-nosylderlvatet.
Ifølge foreliggende glykosyleringsprosess, blir beta-anomeranrlket 2'-deoksy-2•,2'-difluornukleosIder med formel. (I) fremstilt ved å
reagere et a-anomeranriket karbohydrat med formel (II) med minst en molar ekvivalent nukleobase (R") og det deb lokker te resulterende nuklosldet som vist under:
hvor Y, X, R" og R er som definert over. Det er antatt at glykosylerlngsreaksjonen foregår via %2 erstatning. De e-anomeranrlkede nukleosldproduktene Ifølge foreliggende oppfinnelse blir derfor stereoselektivt avledet fra reaksjonen av nukleobasen med et o-anomeranrlket karbohydrat. Laktol-startmaterialet som passer for anvendelse i fremstilling av det a-anomeranrikede karbohydratet med formel (II) benyttet i foreliggende glykosyleringsprosess, er kjent 1 teknikken og blir enkelt syntetsiert ved standardprosedyrer som vanligvis blir benyttet av fagmannen. For eksempel lærer US-PS 4.526.988, som her er innlemmet som referanse, syntesen av 2,2-dif luor-2-deoksy-D-ribofuranosemellomprodukt med formelen hvor X er en hydroksybeskyttende gruppe. I tillegg lxrer Relchman, et al., Carbohydr. Res., 42, 233 (1975) syntesen av et 2-deok8y-2-fluor-D-rlbofuranosemellomprodukt med formelen
hvor X er én hydroksybeskyttende gruppe. I en foretrukket utførelsesform av foreliggende prosess, blir det benyttet en a-anomeranriket 2,2-difluor-2-deoksy-D-rlbofuranose-3f5-dibenzoatmellomprodukt med formel (III).
Et nøkkelelement ved foreliggende oppfinnelse er oppdagelsen av at nye a-anamoer anrikede karbohydratmellomprodukt med formel (III). kan bli reagert under nukleoflle er statningsbe tingel ser som favoriserer inversjon (dvs. Sjj 2 ) for å gl B-anomeranrikede nukleoslder med formel (I).
For å oppnå en effektiv reaksjon mellom nukleobasen og det oc-anomeranrikede karbohydratet med formel (II), må en passende avspaltbar gruppe (Y) bli stereoselektlvt forbundet til laktolet for å aktivere laktolet og generere det a-anomeranrikede karbohyratet med formel (II). Den avspaltbare gruppen som blir valgt, avhenger Imidlertid på den valgte nukleobasen og de valgte glykosyleringsreaksjonsbetlngelsene.
Fremstillingen av det a-anomeranrikede karbohydratmellomproduktet med formel (II) blir fortrinnsvis utført Ifølge læren beskrevet 1 de to TJS-patentene DS 5401861 og 5256798.
US 5401861 lærer en stereoselektiv fremgangsmåte for fremstilling av det a-anomeranrikede mellomproduktet med formel (II), ved å reagere et laktol med formel (III) med en aminbase, som har en pKa fra 8 til 20, 1 et lavtfrysende inert oppløsnlngsmlddel; justere temperaturen til reaksjonsblandlngen fra omkring -40*C til omkring -120»C; og tilsette et sulfonerlngsreagens.
Aminbasen blir fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av trletylamin, trietylamln, trlbutylamin, dibutylamin, dietylmetylamln, dlmetyletylamln, benzylmetylamln, N-metylmorfolin, trlpropylamln, dipropyletylamln, N,N-dimetyl-benzylamin, dilsopropyletylamln, dletylamln, 1,8-dlazabi-cyklo[5.4.0]undec-7-en og l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en. Mengden av benyttet base varierer fortrinnsvis fra omkring 1 molar ekvivalent til omkring 2 molare ekvivalenter eller mer foretrukket fra omkring 1,2 molare ekvivalenter til omkring 1,5 molare ekvivalenter.
Reaksjonen blir utført 1 et inert oppløsnlngsmlddel med et frysepunkt, fortrinnsvis under -78°C. Foretrukne oppløsnings-midler blir valgt fra gruppen bestående av diklormetan, 1,2-dlkloretan, dlklorfluormetan, aceton, toluen, anisol, klorbenzen og blandinger av disse.
Temperaturen til oppløsningsmiddelblandingen er fortrinnsvis under omkring -78'C. For eksempel ble en forbindelse med formel II, hvor X er benzoyl, tilsatt til diklormetan og trietylamln ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble temperaturen til reaksjonen senket. En <19>F NMR ble tatt ved forskjellige temperaturer og viste en økning 1 a- til ø-anomerforholdet til det Ioniserte laktolet som ble dannet ettersom temperaturen ble senket:
Det Ioniserte laktolet ble så blandet 1 en oppløsning ved den lave temperaturen og høye a-anomerforholdet ved å tilsette et sul foner ingsmiddel for å danne det a-anomer anrikede karbohydratet med formel (II). Ved riktig valg av temperaturen er det således mulig å variere a- til e-forholdet av karbo-hy dratme11omprodukt-81artmaterialet.
Den avspaltbare gruppen (T) er forbundet til laktol ved sulfonering. Sulfonerlngsreagensene er fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av substituerte og lkke-substltuerte alkylsulfoneringshalider, substituerte og ikke-substituerte aryl sul foner lngshal ider og alkylsulfonsyreanhydrider og arylsulfonsyreanhydrlder slik som metansulfonylhalld, etansulfonylhalid, 2-klor-l-etansulfonylhalid, p-nltroben-zensulfonylhalid, 2,4-dlnitrobenzensulfonylhalld, ben-zensulfonsyreanhydrld, p-brombenzensulfonsyreanhydrld og metansulfonsyreanhydrid og substituerte og ikke-substituerte fluoralkyl og fluorarylsuf oner ende hal ider og fluoralkyl og fluorarylsulfonsyreanhydrlder slik som trlfluormetansulfonyl-anbydrid, trlfluormetansulfonylhalid, 1,1,1-trifluoretansul-fonylhalld, 1,1,1-trlfluoretansulfonylanhydrid, oktaflinsvre-halld, oktafllnsyreanhydrid, nonaflinsyrehalid og nonaflin-syreanhydrld, avhengig av den ønskede avspaltbare gruppen; metansulfonylhalld er mer foretrukket. a-anomeranrlket karbohydratmellomprodukter fremstilt fra ioniserte laktoler, spesielt karbohydrater inneholdende trifluormetansulfonyloksy, er ustabile ved romtemperatur og blir derfor fortrinnsvis reagert med nukleobasen in situ. På grunn av reaktlvlteten til sulf oner lngsreagensene, kan det også være ønskelig å utføre glykosylerlngsreaksjonen i en satsvls eller kontinuer-lig måte for storskalaoperasjoner.
US-patent nr. 5256798 lærer en annen stereoselektiv fremgangsmåte for fremstilling av de a-anomeranrikede mellompro-dukter med formel (II), ved å behandle beta-anomer-ribofura-nosylsulfonat med formelen hvor Y er et sulfonat og hver 1 uavhengig er valgt blant hydroksybeskyttende grupper med en kilde på et konjugert anion av en sulfonsyre, ved forhøyede temperaturer, 1 et lnert oppløsnlngsmlddel.
Det konjugerte anionet av en sulfonsyre, kan være avledet fra flere forskjellige kilder som er kjent for fagmannen. Disse omfatter: a) nøytralisering av en alkyl eller aryl sulfonsyre slik som,* 1-metansulf onsyre, p-metylbenzensulf onsyre, etansulfon-syre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, p-brombenzen-sulfonsyre og kamforsulfonsyre med en alkallmetallbase slik som natriumhydroksyd, natriumhydrld, kaliumhydroksyd, kallum-t-butoksyd, natrium-metoksyd o.l.; b) nøytralisering av alkyl- eller aryl sul f oney rene med en amlnbase slik som trietylamln, trimetylamin, N.N-dlmetyl-benzylamln eller N-metylmorfolln eller med en aromatisk nltrogenlnneholdende base slik som pyrldin. Eksempler på konjugatanioner av sulfonsyrer fremstilt ved denne fremgangsmåten, omfatter trietylammonium-metansulfonat, trimetylam-monlum-metansulf onat, N ,N-dimetylbenzylammonlum-metansulf o-nat, pyrldinlum-metansulf onat, tr i etyl ammonium (p-bromben-zenjsulfonat, tetraetylammonlum (p-brombenzen)sulfonat, tetraetylammonlum(p-toluen)8ulfonat, pyridin(p-toluen)-sulfonat og pyridinium-3-nitrobenzensulfonat^ mer foretrukket er trietylammonium-metansulfonat; og til sist kan c) det konjugerte anionet av en sulfonsyre bli generert ln situ ved å reagere 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranose med
et sulfonsyreanhydrid slik som benzensulfonsyreanhydrid, p-
brombenzensulfonsyreanhyrid eller metansulfonsyreanhydrid, 1 en base slik som trietylamln. Produktene av reaksjonen er for eksempel 2-deoksy-2,2-difluor-D-rlbofuranosyl-3,5-di-0-benzoyl-l-metansulfonat og trietylammonium-metansulfonat.
Beta-anomer-rlbofuranosylsulfonatet og konjugert anion-sulfonsyren blir oppvarmet til fra omkring 50 *C til omkring 130<*>C, og mer foretrukket til tllbakeløpskjøllngstemperaturen til oppløsnlngsmldlet.
Oppløsnlngsmldlene som passer for anomerlserlngsprosessen må være inert overfor reaksjonsbetingelsene; foretrukket er acetonitril, 1,2-dikloretan, 1,1,2-trikloretan, klorbenzen, brombenzen, dlklorbrom-metan, anisol, glym, di gl ym, metyl-tert-butyleter, tetranydrofuran, dloksan, etylacetat, toluen, xylen, pyridin, N-metylpyrrolldlnon, N,N-dlmetylformamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, N.N-dimetylacetamid og blandinger av disse; mest foretrukket er anisol, toluen, glym, acetonitril og blandinger av disse.
En katalysator valgt fra kron-etere eller faseoverførings-katalysator kan bli tilsatt for å øke oppløseligheten og nukleofllisiteten til metallsaltene som ble benyttet som kilde for det konjugerte anionet til sulfonsyren; foretrukket katalysator er valgt blant 18-kron-6, 16-kron-5, 12-kron-4 og trls[2-metoksyetoksy)ety1]amin.
Denne fremgangsmåten blir utført under atmosfæriske betingelser og fortrinnsvis vannfrie og hovedsakelig utført i løpet av omkring 15 minutter til omkring 24 timer. De resulterende alfa-anomeranrikede karbohydratene med formel (II) ble fremstilt 1 et anomert forhold på omkring 2,3:1 til 3,0:1 alfa til beta.
Glykosyleringsreaksjoner krever vanligvis beskyttelse av hydroksygruppene av laktolet før anvendelse av dem for å forhindre at deres hydroksygrupper reagerer med nukleobasen, eller blir dekomponert på noen måte. Hydroksybeskyttende grupper (X), som passer for anvendelse 1 foreliggende glykosyleringsprosess, er uavhengig valgt fra kjente beskyttende grupper slik som benyttet i syntetisk organisk kjemi. Hver valgte hydroksybeskyttende gruppe er fortrinnsvis i stand til å bli effektivt plassert på laktolet og enkelt fjernet fra dette straks glykosylerlngsreaksjonen er fullført. Hydroksybeskyttende grupper kjent i teknikken, er beskrevet i kapittel 3 1 Protectlve Groups ln Organic Chemistry, McOmle Ed., Plenum Press, Nev Tork (1973), og kapittel 2 i Protectlve Groups ln Organic Synthesls, Green, John, J. Wiley and Sons, Nev Tork (1981); foretrukket er esterdannende grupper slik som formyl, acetyl, substituert acetyl, propionyl, butynyl, pivaloyl, 2-kloracetyl, benzoyl, substituert benzoyl, fenoksykarbonyl, metoksyåcetyl; karbonatderivater slik som fenoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, vlnyloksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykar-bonyl og benzyloksykarbonyl; alkyleterdannende grupper slik som benzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, t-butyl, metoksymetyl, tetrahydropyranyl, allyl, tetrahydrotienyl, 2-metoksy-etoksymetyl; og silyleterdannende grupper slik som trialkylsilyl, trimetylsllyl, lsopropyldlalkylsllyl, alkyldiisopro-pylsilyl, trlisopropylsllyl, t-butyldialkylsilyl og 1,1,3,3-tetralsopropyldlBlloksanyl; karbamater slik som N-fenylkarba-mat og N-lmidazoyl-karbamat; mer foretrukket er imidlertid benzoyl, mono-substituert benzoyl og dlsubstituert benzoyl, acetyl, pivaloyl, trifenylmetyletere og sllyleterbeskyttende grupper, spesielt t-butyldimetylsilyl; mens benzoyl er mest foretrukket.
For binding av de hydroksybeskyttende gruppene til laktolet, blir typiske reaksjonsbetlngelser benyttet og avhengig av naturen til den valgte hydroksybeskyttende gruppen. Typiske reaksjonsbetlngelser beskrevet i US-patent 4.526.988.
Ifølge foreliggende prosess, blir det benyttet minst en ekvlmolar mengde av nukleobasen (R") 1 forhold til mengden benyttet karbohydrat. Imidlertid er det mer foretrukket å anvende et overskudd av nukleobase 1 området fra omkring 1 molar ekvivalent til omkring 30 molar ekvivalenter; mer foretrukket fra omkring 10 molar ekvivalenter til 20 molar ekvivalenter; og mest foretrukket fra omkring 15 molar ekvivalenter til omkring 20 molar ekvivalenter.
Nukleobasene (R") som blir benyttet her, er vanlig kjent 1 organisk kjemi, og ingen diskusjon av deres syntese er nødvendig. For å være anvendelig 1 foreliggende glykosyleringsprosess, skulle nukleobasen eller dens tautomerlske ekvivalenter som bærer amino eller hydroksygrupper, fortrinnsvis Inneholde beskyttende grupper slik som primære beskyttende amlnogrupper (V) og/eller hydroksybeskyttende grupper (Z), avhengig av naturen til nukleobasen. Ben beskyttende gruppen forhindrer hydroksydet eller aminogruppe-ne fra å gi et konkurrerende reaksjonssete for det a-anomeranrikede karbohydratet. De beskyttende gruppene blir forbundet til nukleobasen (R") før den blir reagert med det alfa-anomeranrlkede karbohydratet med formel II og blir fjernet etter dette. En fremgangsmåte for forbinding av de beskyttende gruppene til nukleobasene er beskrevet i TJS-PS 4.526.988.
Foretrukkede amlnobeskyttende grupper (W) for pyrimldin-nukleobaser er valgt fra gruppen bestående av giiyleterbeskyt-tende grupper slik som trialkylsilyl, t-butyldialkylsllyl og t-butyldlarylsilyl; karbamater slik som t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl og 4-nltrobenzyloksykarbonyl; formyl, acetyl, benzoyl og pivaloyl; eterbeskyttende grupper slik son metoksymetyl, t-butyl, benzyl, allyl og tetrahydropyranyl; mer foretrukket er trimetylsilyl. Foretrukkede amlnobeskyttende grupper (W) for purin-nukleobaser er valgt fra gruppen bestående av alkylkar-bonyl, haloalkylkarbonyl og akrylkarbonyl slik som pivaloyl, trifluoracetyl, naftoyl, formyl og acetyl. Andre passende amlnobeskyttende grupper er 2-trlalkylsilyletoksymetyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dlmetoksybenzyl, t-butyl, ftallmldo, tetrahydropyranyl. tetrahydrofuranyl, metoksymetyleter, metoksytiometyl, trltyl, t-butyldlmetylsilyl, t-heksyldime-tylsllyl, trllsopropylsllyl, trlkloretoksykarbonyl og sulfonyl slik som alkylsulfonyl og arylsulfonyl. Den meste foretrukne amlnobeskyttende gruppen er pivaloyl. Ved siden av å tjene som en amlnobeskyttende gruppe, øker den plvaloylbe-skyttende gruppen oppløsellgheten til notorisk uoppløselig purln-nukleobasederivater og retter N-glykosidkoblIngen av purlnbaser til 9-regioisomeren i steden for 7-regioisomeren.
Foretrukne hydroksybeskyttende grupper (Z) for pyrlmidln-nukleobaser er valgt blant sllyleterdannende grupper slik som trlalkylsllyl; karbamater slik som t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl og 4-nltrobenzyloksykarbonyl; karboksylsyre-estere slik som formyl, acetyl og pivaloyl; foretrukket er trimetylsilyl. Foretrukkede hydroksybeskyttende grupper (Z) for purin-nukleobaser er valgt fra gruppen bestående av eterdannende grupper slik som benzyl, t-butyl, trltyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl,
metoksymetyl'; esterdannende grupper slik som formyl;
acetylpropionyl, pivaloyl, benzoyl, substituert benzoyl;
karbonater slik som karbobenzoksy, t-butoksykarbonyl, karbetoksy, vinyloksykarbonyl; karbamater slik som N,li-di alkylkarbamoyl; trialkylsllyletere slik som t-butyltrime-tylsilyl, t-heksyldimetylsilyl, trllsopropylsllyl; mer foretrukket er pivaloyl.
For å fremskaffe beskyttende grupper for nukleobasene Ifølge foreliggende prosess, kan selve den beskyttende gruppen bli beskyttet. For eksempel kan N-acetylcytosln bli beskyttet med trlmetylBllyl for å gl bis-trlmetylsilyl-N-acetylcytoBln.
I tillegg er det ofte fordelaktig å omdanne eventuelle keto-oksygenatomer på nukleobasen til enolform. Dette gjør nukleobasen mer aromatisk og øker reaktlvlteten til nukleobasen med det alfa-anomeranrikede karbohydratet med formel (II). Det er enklest å enollsere keto-oksygenene og anskaffe silylbeskyttende grupper for dem.
Selv om det Ikke er kritisk, er det foretrukket at reaksjonen mellom det a-anomeranrikede karbohydratet med formel (II) og nukleobasen blir utført 1 en tørr atmosfære, f.eks. 1 tørr luft, nitrogen eller argon. Dette er på grunn av at enkelte nukleobasederlvater, slik som silylerte nukleobasederivater, er fuktlghetsfølsomme.
Et hvilket' som helst oppløsnlngsmlddel som blir benyttet for å fremstille nukleobasen, kan bli fjernet før glykosylerlngsreaksjonen, eller blandet med reaksjonsoppløsningsmldlet, forutsatt at blandingen er inert overfor glykosylerlngsreaksjonen .
Dersom glykosyleringsreaksjonen blir utført 1 et reak-sjonsoppløsnlngsmlddel, må oppløsningsmldlet være inert overfor glykosyleringsreaksjonen. Som nevnt tidligere, vil det aktuelle reaksjonsoppløsningsmldlet som blir benyttet, avhenge av glykosylerlngsreaksjonsbetlngelsene (f .eks. reaksjonstemperatur, oppløsnlngsmlddel), avspaltbar gruppe og nukleobase som blir benyttet.
Glykosylerlngsrekasjonen kan bli utført ved en temperatur 1 området fra omkring 170*C til omkring -120*C under atmosfæriske betingelser og er vanligviB hovedsakelig fullført på omkring 5 minutter til omkring 20 timer.
Driften i foreliggende prosess kan bli fulgt ved prosedyrer son er velkjente for fagmannen, slik som høytrykksvaeskekroma-tografi (HPLC) eller tynnsjiktskromatogfrafi (TLC) som kan bli benyttet for å oppdage dannelsen av nukleosidprodukt.
Når reaksjonen blir utført 1 oppløsning, er det foretrukket at det blir benyttet et høytkokende inert oppløsnlngsmlddel og at det blir benyttet en oppløsning som har en karbohydrat-konsentrasjon på minst 20* karbohydrater. En karbohydrat-konsentrasjon fra omrking 20* til omkring 70* er foretrukket; og omkring 30* til omkring 70* er mer foretrukket; mens omkring 30* til omkring 50* er mest foretrukket. Passende reaksjonstemperaturer er 1 området fra omkring 70<*>C til omkring 170<*>C.
Det høytkokende oppløsnlngsmldlet har fortrinnsvis et kokepunkt over omkring 70<*>C, og er valgt fra gruppen bestående av lkke-nukleofile, aromatiske, haloalkyl, alkoksy og halosubstltuerte aromatiske oppløsningsmldler og blandinger av disse. Foretrukne oppløsningsmldler er 1,2-dlkloretan, 1,1,2-trlkloretan, glym, diglym, toluen, sylen, anisol, dlklorbromometan, klorobenzen, dibromoklormetan, tribromome-tan, dibromometan, acetonitril, proplonltrll, dloksan og blandinger av disse, mens anisol er mer foretrukket.
Det a-anomeranrikede karbohydratet med formel (II) benyttet med høytkokende oppløsningsmldler. Inneholder en sulfonyloksygruppe valgt blant alkylsulfonyloksy, arylsulfonyloksy, substituert alkylsulfonyloksy og substituert arylsulfonyloksy slik som metansulfonyloksy, 2-klor-l-etansulfonyloksy, toluensulfonyloksy, p-nitrobenzensulfonyloksy og p-brombenzensulfonyloksy.
Nukleobasen (S<n>), som er foretrukket for anvendelse med høytkokende oppløsningsmldler, er de som er valgt blant gruppen bestående av
hvor Sj_, R3, Z og W er som definert ovenfor.
Når det a-anomeranrikede karbohydratet med formel (II) inneholder en fluorsulfonyloksygruppe, er den ustabil ved temperaturer over romtemperatur. Derfor må glykosyleringsre-aksjonene som benytter disse sulfonyloksygruppene bli utfert ved en temperatur ved, eller under, romtemperatur. Når glykosyleringsreaksjonen blir utført under disse betingelsene, må opplø8ningsmidlet ha lavt frysepunkt. Foretrukne temperaturer for reaksjonen er i området på fra omrklng 25<*>C til omkring -120*C. I så tilfelle, er de foretrukkede oppløs-ningsmldlene valgt blant gruppen bestående av diklormetan, 1,2-dikloretan, diklorfluormetan, aceton, toluen, anisol, klorbenzen og blandinger av disse; mer foretrukket er diklormetan. Den optimale glykosyleringsreakGJonstemperaturen benyttet ved lave temperaturer, avhenger Imidlertid av den avspaltbare gruppen (Y). For eksempel, når den avspaltbare gruppen er trifluormetansulfonyloksy, er den foretrukkede reaksjonstemperatur 1 området fra omkring -50"C til omkring 25<*>C; mens omkring -20°C til omkring 25°C er mer foretrukket. Når den avspaltbare gruppen er 1,1,1-trifluoretansulfonylok-sy, oktafluorbutansulfonyloksy eller nonafluorbutansulfonyloksy, er det foretrukne reaksjonsområdet fra omkring -20<*>C til omkring 25°C; mens omkring 0*C til omkring 25<*>C er mer foretrukket.
Nukleobasen (R"), som er foretrukket for anvendelse under lave temperaturbetlngelser, er de valgt fra gruppen bestående av
hvor Blf B£t Hst Z og W er som definert ovenfor.
Nukleobasen (R") kan eventuelt bli omdannet til et metallkationsalt for å øke dens nukleofile reaktivitet med det alfa-anomeranrikede karbohydratet med formel (II) (dvs. anlongly-kosylerlng). Disse nuklobasekatlonsaltene blir fremstilt ved tilsetning av en base til nukleobasen 1 et oppløsnlngsmlddel. Basen kan bli valgt fra gruppen bestående av natrium-t-butoksyd, natrlumhydrld, natrium-metoksyd, natriumetoksyd, ^tiumhydrld, kalslumhydrid, kalsiumhydroksyd, kalsiummetok-syd, kalslumetoksyd og kalslum-t-butoksyd. Alternativt kan basen bli valgt fra trlalkylamin eller tetraalkylammonium. Passende lnerte oppløsningsmldler for reaksjonen, kan bli valgt fra gruppen bestående av acetonitril, dimetylformamld, dlmetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-lmldazolldinon, tetrahydro-furan, sulfolan, N-metylpyrrolldlnon, dimetylsulfoksyd og blandinger av disse. Oppløsnlngsmldlet kan bli fjernet før glykosyleringsreaksjonen eller blandet med glykosylerlngs-reaksjonsoppløsnlngsmldlet, forutsatt at blandinger er hovedsakelig Inert overfor glykosyleringsreaksjonen. Passende reaksjonstemperaturer varierer fra omkring 23<*>C til omkring 130'C.
Nukleobasen (R") er fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av
hvor Ri, R.2 R3, R7, Z, W og M<*> er som definert ovenfor.
Det a -anomeranrikede karbohydratet med formel (H) inneholder under disse betingelsene en sulfonyloksygruppe valgt blant alkylsulfonyloksy, arylsulfonyloksy, substituert alkylsulfonyloksy, substituert arylsulfonyloksy, fluoralkylsulfonyloksy og fluorarylsulfonyloksy slik som trimetansulfonyloksy, 1,1,1-trifuoretansulfonyloksy, oktafluorbutansulfonyloksy, nonafluorbutansulfonyloksy, metansulfonyloksy, 2-klor-l-etansulfonyloksy, toluensulfonyloksy, p-nitrobenzensulfonyloksy og p-brombenzensulfonyloksy.
Som tidligere angitt, har fluorsulfonyloksygrupper med formel (II) en tendens til å være ustabile ved høyere temperaturer, og reaksjonen ovenfor med metallkationsalt-nukleobasene ble utført ved bruk av et Inert oppløsnlngsmlddel med lavt frysepunkt med slike grupper. Foretrukne temperaturer for reaksjonen er 1 området fra 25°C til omkring -120*C.
Glykosyleringsreaksjonen kan også bli ført 1 fravær av oppløsnlngsmlddel (dvs. fusjonsglykosylerlng). Naturligvis må den benyttede temperaturen være tilstrekkelig høy for å omdanne det a-anomeranrikede karbohydratmellomproduktet med formelen (II) og nukleobase til smeltet fase. Foretrukne reaksjons temperaturer er 1 området fra omkring 100* C til omkring 160*C; mer foretrukket er imidlertid omkring 110*C til omkring 150°C; mens mest foretrukket er omkring 130'C til omkring 150<*>C.
Det a-anomeranrikede karbohydratet med formel (II) inneholder under fusjonsbetingelser en sulfonyloksygruppe valgt blant alkylsulfonyloksy, arylsulfonyloksy, substituert alkylsulfonyloksy og substituert arylsulfonyloksy slik som metansulfonyloksy, 2-klor-l-etansulfonyloksy, toluensulfonyloksy, p-nltrobenzensulfonyloksy og p-brombenzensulfonyloksy.
Nukleobasen (R") som passer for anvendelse under fusjonsbetingelser, er fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av
hvor Rj_, R3, Z og W er som definert ovenfor.
Foreliggende prosess kan også bli fremmet av en katalysator. Når det blir benyttet katalysator, reduserer den kraftig mengden av nødvendig nukleobase, øker stereoselektiviteten, senker produksjonskostnader, øker produks jonsutbyttet forenkler separasjon av produktet, og senker den nødvendige reaksjons temperaturen som tillater anvendelsen av mindre termisk stabile karbohydrater. Foreliggende prosess anvender derfor fortrinnsvis en katalysator som er et salt Inneholdende et ikke-nukleofilt anion. Foretrukket er gruppe IA, gruppe I IA eller kvaternære ammoniumsalter. Katalysatoren må være oppløselig 1 reaksjonsoppløsningsmldlet og høyt ionisert. Foretrukket er saltkatalysatorer valgt fra gruppen bestående av kalium, barium, cesium og trlalkylammoniumsalter av trlfluormetansulfonsyre, nonafluorbutansulfonsyre, svovelsyre, perklorsyre, salpetersyre og trlfluoreddiksyre; mer foretrukket er kalium eller ceslumsalter av trlfluormetansulfonsyre. Passende reaksjons temperaturer er 1 området fra omkring 50<*>C til omkring 100'C.
OppløsnlngBmldlet er fortrinnsvis valgt fra polare, lkke-nukleofile oppløsningsmldler slik som glym, diglym, anisol, acetonitril, propionltril, dloksan og blandinger av disse, mens mer foretrukket er acetonitril.
Det a-anomeranrikede karbohydratet med formel (II) inneholder under katalytiske betingelser fortrinnsvis en sulfonyloksygruppe valgt fra blant alkylsulfonyloksy og arylsulfonyloksy-grupper, slik som metansulfonyloksy, 2-klor-l-etansulfonyloksy, toluensulfonyloksy, p-nitrobenzensulfonyloksy og p-brombenzensulfonyloksy.
Nukleobasen (R") for anvendelse under katalytiske betingelser, er fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av
hvor Rj_, , R3, Z og V er som definert ovenfor.
Den endelige fasen av reaksjonssekvensen er fjerningen av de beskyttende gruppene X, Z og/eller W (dvs. deblokkerlng) fra det blokkerte nukleosidet med formel (I). Det samme anomere forholdet av nukleosider ble oppnådd ved fjerning av de beskyttende gruppene.
De fleste silyl- og s1lyl amlnobeskyttende grupper, blir enkelt spaltet ved anvendelse av et protlolytlsk oppløsnlngs-mlddel, slik som vann eller en alkohol. De acylbeskyttende gruppene slik som benzoyl og de acylamlnobeskyttende, blir fjernet ved hydrolyse med en sterk base ved en temperatur fra omkring 0<*>C til omkring 100<*>C. Sterke eller moderat sterke baser som passer for anvendelse 1 denne reaksjonen, er baser som har pKa (ved 25'C) omkring 8,5 til omkring 20,0. Slike baser omfatter alkal imet al lhydr oksyder slik som natrium eller kal iumhydroksyd; alkal ime t al lalkoksyder slik som natrlum-metoksyd eller kalium-t-butoksyd; alkalimetallamider; aminer slik som dletylamln, hydroksylamln, ammoniakk o.l.; og andre vanlige baser slik som hydrazln o.l. Minst én ekvivalent base er nødvendig for hver beskyttende gruppe.
De acylbeekyttende gruppene kan også bli fjernet med syrekatalysatorer, slik som metansulfonsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre eller med sure ionebyttehar-pikser. Det er foretrukket å utføre hydrolyse ved relativt høye temperaturer, slik som tllbakeløpstemperaturer av blandingen, men temperaturer så lave som omgivelsestempera-turer kan bli benyttet når det blir benyttet spesielt sterke syrer.
Fjerningen av eterbeskyttende grupper blir utført ved kjente metoder, for eksempel med etantiol og aluminiumklorld.
Den t-butyldlmetylsllylbeskyttende gruppen krever sure betingelser, slik som kontakt med gassformlg hydrogenhalid, for dets fjerning.
Fjerning av de beskyttende gruppene kan enkelt bli utført 1 et alkoholisk oppløsnlngsmlddel, spesielt vandige alkanoler slik som metanol. Deblokkerlngsreaksjonen kan imidlertid også bli utført i hvilke som helst passende oppløsnlngsmlddel, slik som polyoler Inkludert etylenglykol, etere slik som tetrahydrof uran, ketoner slik som aceton og metyletylketon eller dlmetylsulfoksyd.
I en foretrukket utførelsesform, anvender deblokkerlngsreaksjonen ammoniakk for fjerning av en benzoylhydroksybe skyt ten-de gruppe ved en temperatur på omkring 10<*>C. Det er imidlertid foretrukket å anvende et overskudd av base i denne reaksjonen, selv om mengden av overskytende base som blir benyttet, ikke er avgjørende.
Ifølge foreliggende prosess, blir a-anomeranrikede nukleoslder fremstilt i et a- til p-anomerforhold som er større enn 1:1 til omkring 1:9.
Det resulterende B-anomeranrikede nukleosldet med formel (I), kan bli ekstrahert og/eller Isolert fra reaksjonsblandingen som beskrevet i US-PS 4.965.374, som her er Innlemmet som referanse.
De følgende eksemplene Illustrerer spesifikke sider av foreliggende oppfinnelse, og er Ikke ment å begrense rammen av denne på noen måte, og må Ikke bli oppfattet slik.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2'-difluor-3',5*-di-0-benzoyl-D-ribofuranosyl )-4-aminopyrimidin-2-on med 10 ekvivalenter av bis-trimetylsilylcytosin
Bis-trlmetylsllylcytosin ble fremstilt ved kombinering av 2,44 g cytosln, 5,15 ml heksametyldisllazan og 580 mg ammonlumsulfat med 5 ml xylen og oppvarming av oppløsningen til 120<*>C 1 1 time med tllbakeløpskjøllng. I tillegg ble 5 ml heksametyldisllazan tilsatt for å danne en homogen oppløsning som ble oppvarmet med tllbakeløpskjøllng 1 30 minutter. Xylen og overskytende heksametyldisllazan ble fjernet og en gelatinlignende bis-trimetylsllylcytosin ble dannet. 5,6 g av bis-trimetylsilylcytosin ble rekonstituert i 20 ml xylen. Xylen ble fjernet og bls-trimetyl6llylcytosinet ble igjen oppløst 1 20 ml xylen. Bis-trimetylsilylcytosin ble avdampet til tørrhet og ble oppløst i 5 ml xylen. 1 g 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-a-metan-sulfonat ble reagert med bls-trimetylsilylcytoslnoppløsningen ved i27<*>C 1 3,5 timer. HPLC-analyse bekreftet fullførelsen av reaksjonen.
For å ekstrahere nukleosldproduktet, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 60<*>C, fortynnet 1 100 ml etylacetat og vasket med 200 ml 1 N saltsyre. Det oppstod en emulsjon, og de to dannede lagene ble separert. Det organiske laget ble separert 1 rekkefølge med 100 ml 5* natrlumblkarbonat, og 100 ml mettet natrlumklorldoppløsnlng, så tørket over magnesiumsulfat. En kvantitativ HPLC-analyse av etylacetatlaget Indikerte at utbyttet av blokkert beta-anomernukleosid var 50*. Beta-til alfa-anomert forhold til det blokkerte nukleosldet var 2,2:1.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av beta-anomeranrlket l-(2<*>-deoksy-2<*>,2<*->dif luor-3',5 *-dl-0-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimldin-2-on med 5 ekvivalenter bis-trimetylsilylcytosin
Til 2,8 g bis-trimetylsllylcytosin ble det tilsatt 3 ml xylen og oppløsningen ble oppvarmet til 120°C inntil bis-trimetylsilylcytosin ble oppløst. 1 g 2-deoksy-2,2-difluor-D-rU>ofurano8yl-3,5-dibenzoyl-l-a-metan8ulfonat, oppløst 1 2 ml xylen, ble oppvarmet og reagert med- bis-trimetylsilyl-cytosinoppløsnlngen ved 130'C i 16 timer. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen. Beta- til alfa-anomert forhold til det blokkerte nukleosldet var 1,1:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet ble reeksjonsblåndingen fortynnet med 150 ml etylacetat og vasket med 150 ml 1 N saltsyre. Det oppstod en emulsjon og de to dannede lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket i rekkefølge med 100 ml vann, og 100 ml 5* natrlumblkarbonat, så tørket over magnesiumsulfat. For en mer nøyaktig HPLC-analyse, ble 1 ml av det organiske laget avdampet til tørrhet og Igjen oppløst 1 1 ml acetonitril. En kvantitativ HPLC-analyse av det organiske laget i acetonitril, indikerte at utbyttet av blokkert beta-anomernukleoslder var 36*.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2'-difluor-3' ,5*-di-0-benzoyl-D-rlbofuranosyl )-4-amlnopyrimldln-2-on-hydroklorldsalt med 15 ekvivalenter bis-trimetylsilylcytosin
Bis-trimetylsilylcytosin ble fremstilt ved blanding av 18,33 g cytosin og 10 ml anisol med 64,3 ml N-metyl-N-(trlmetylsi-lyl )-trifluoracetamld og oppvarming av oppløsningen til 80* C i 30 minutter. 5,0 g 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-a-metansulfonat, oppløst 1 10 ml anisol, ble reagert med bis-trimetylsilylcytosinoppløsningen ved 105* C 1 5 timer. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen. Beta- til alfa-anomert forhold av blokkerte nukleosider var 5,4:1.
For å Isolere nukleosidproduktet, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 60°C, fortynnet med 75 ml etylacetat og vasket med 200 ml 1 N saltsyre. En halvklar oppløsning Inneholdende faste partikler, ble dannet. Oppløsningen ble oppvarmet til 60<*>C-70<*>C i 15 minutter, filtrert, og det isolerte faststoffet ble vasket med 20 ml etylacetat så tørket i en vakuumovn ved 40<*>C 1 16 timer. Det resulterende nukleosidproduktet velde 4,0 g, sm.p. 252*C-256<*>C. En kvantitativ HPLC-analyse bekreftet at produktet var hydrokloridsaltet av det blokkerte beta-anomernukleosidet 1 et utbytte på 75*.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2<*>,2'-difluor-3',5<*>-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-amlnopyrimldin-2-on med 10 ekvivalenter bis-trimetylsilylcytosin Bis-trimetylsilylcytosin ble fremstilt ved prosedyren beskrevet 1 eksempel 1, bortsett fra at 20 g cytosln, 380 ml heksametyldisllazan, 1,18 g ammonlumsulfat og 48 ml xylen ble benyttet. Bls-trimetylsilylcytoslnet ble rekonstituert i 24 ml xylen. 9,6 g 2-deoksy-2,2-difluor-D-rlbofuranoeyl-3,5-dibenzoyl-l-toluensulfonat, i ét 70:30 alfa- til beta-forhold, ble oppløst 1 24 ml xylen og reagert med bls-trlmetylsllylcytosinoppløsnlngen 1 1 time. HPLC-analyse bekreftet fullførelsen av reaksjonen.
For å ekstrahere nukleosldproduktet, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 65'C, og 100 ml etylacetat ble tilsatt. Oppløs-ningen ble holdt ved 65°C og vasket med 200 ml IN saltsyre.
En emulsjon oppstod, og de to lagene som ble dannet, ble separert. Det organiske laget ble vasket med 200 ml 5* natrlumblkarbonat og så tørket over magneslumsulfat. Beta-tll alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldet var 1,1:1. En kvantitativ HPLC-analyse indikerte at utbyttet av blokkerte beta-anomernukleosld var 27*.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2<*->difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on med 20 ekvivalenter bis-trimetylsilylcytosin
Bis-trimetylsilylcytosin ble fremstilt ved å kombinere 30 g cytosin med 175 ml heksametyldisllazan og 25 mg ammonlumsulfat under nitrogen og oppvarming av oppløsningen til 120°C 1
2 timer. Blandingen ble avkjølt til 80°C og fortynnet med 100
ml etylacetat. Heksametyldisilazanet og etylacetat ble deretter destillert av atmosfærisk ved en temperatur på 145°C. Denne prosedyren ble gjentatt to ganger, så ble den resulterende bis-trimetylsilylcytosin tilsatt til 15 ml aniBOl og avkjølt til 110°C-115°C. 5,75 g 2-deoksy-2,2-
dif luor-D-ribofuranosyl-3, 5-dlbenzoyl-l-a-metansulfonat, oppløst i 10 ml anisol, ble omrørt ved 45°C Inntil det dannet seg en homogen oppløsning, og denne ble reagert med bls-trlmetylsllylcytosinopplø6nlngen ved 115°C-120<*>C i 7 timer. HPLC-analysen bekreftet fullførelse av reaksjonen. Beta-til alfa-anomert forhold blokkert nukleosld var 7,3:1.
For å Isolere nukleosldproduktet, ble reaksjonsblandlngen avkjølt til 88°C, fortynnet med 34 ml etylacetat og vasket med 125 ml 4 N saltsyre. En oppslemmlng inneholdende fast utfelling ble dannet og omrørt 1 1,5 time ved 80°C og filtrert. Filtratet ble vasket med 50 ml 4 N saltsyre og tørket i en vakuumovn ved 45°C. Det resulterende nukleosldproduktet veide 4,6 g. En kvantitativ HPLC-analyse indikerte at utbyttet av blokkert beta-anomert nukleosld var 79,5*.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2*-deoksy-2' ,2'-difluor-3* ,5'-di-0-benzoyl-D-rlbofuranosyl )-4-aminopyrimidin-2-on hydroklorldsalt med 20 ekvivalenter bis-trimetylsilylcytosin
Bis-trimetylsilylcytosin ble fremstilt ved prosedyren beskrevet 1 eksempel 5. Oppløsningen ble avkjølt ved 100°C. 5,75 g 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranose-3,5-dibenzoyl-l-ot-metansulfonat, oppløst i 10 ml anisol, ble omrørt 1 45°C inntil det ble dannet en homogen oppløsning, og denne ble reagert med bis-trlmetylsllylcytoslnoppløsningen ved 110°C-115°C i 16 timer. HPLC-analyse bekreftet at kun 3,9* lkke-reagert 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat-l-a-metan-sulfonat var igjen. Beta- til alfa-anomert forhold til blokkert nukleosld var 7,2:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet, hie reaksjonsblandlngen avkjølt og fortynnet med 69 ml etylacetat ved 65<*>C. Reaksjonsblandlngen ble så blandet med 185 ml 4 N saltsyre. Blandingen ble kokt med tllbakeløpskjøllng 1 1 time ved 78<*>C for å danne en oppslemmlng. Oppsiemmlngen ble filtrert, og faststoffet ble vasket med 60 ml 4 N saltsyre og tørket 1 en vakuumovn ved 45'C. Nukleosldproduktet veide 3,62 g. En kvantitativ HPLC-analyse bekreftet at produktet var hydro-klorldsaltet av det blokkerte beta-anomernukleosldet med et utbytte på. 64,2*.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av beta-anomeranriket 9-(2'-deoksy-2',2'-difluor-3' ,5'-dl-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-5-aminopurin med 15 ekvivalenter av bls-trlmetylsllyladenln
Bls-trimetylsllyladenin ble fremstilt ved blanding av 7 g adenin og 109 ml heksametyldisllazan med 250 mg ammonium sul-fat og oppvarming av blandingen til 110-115<*>C i 8 timer. Oppløsningen ble kokt med tllbakeløpskjøllng i ytterligere 30 minutter og overskuddet av heksametyldisllazan ble deretter fjernet og 14,5 g bis-trimetylsllyladenln ble oppløst i 3 ml anisol. 1,58 g 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-a-metansulfonat ble reagert med bis-trimetyl-silyladeninoppløsnlngen ved 105<*>C-110°C i 24 timer. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen.
For å ekstrahere nukleosldproduktet ble reaksjonsblandlngen avkjølt til 30<*>C, fortynnet med 50 ml etylacetat og vasket med 75 ml 4 N saltsyre. En emulsjon ble dannet, og det organiske laget ble separert og vasket 1 rekkefølge med 75 ml 5* natrlumblkarbonat og 75 ml mettet natrlumkloridoppløsning, og så tørket over magnesiumsulfat. Beta- til alfa-anomert forhold til det blokkerte nukleosldet var 6:1.
Den følgende tabellen viaer hvordan karbohydratkonsentrasjo-nen og karbohydratvalget påvirker det anonere forholdet av nukleosidproduket.
(K/D) betyr ikke bestemt. Karbohydratene (Karbo.) er hydroksybeskyttede og omfatter a- eller b-OM i alfa- eller beta-2 ,2-dlf luor-2-deoksy-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-metansulfonat; e- eller o-OT er beta- eller alfa-2,2-difluor-2-deoksy-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-toluensulfonat; og o- eller b-ob er alfa- eller beta-2,2-difluor-2-deoksy-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-brom-benzensulfonat. 70:30 o:<p->0T karbohydratene ble oppnådd ved anomer i ser ing av BOT med et salt av p-toluensulfonsyre. Utbyttene er basert på mengden karbohydrat og ble beregnet fra en kvantitativ revers fase HPLC-analyse, hvor den tilsvarende produkttoppen fra oppløsningen ble sammenlignet med en standard l-(2'-deoksy-2 ' , 2 * -dif luor-3 * , 5 * -di-0-benzoy 1-p-D-ribofuranosyl )-4-aminopyrimidin-2-on, bortsett fra 1 (a) som er et isolert produktutbytte. (<*>) Karbohydratkdnsentrasjonen (Karbo, kons.) har enheter prosent karbohydrat pr. vekt (gram) pr. enhets volum oppløsnlngsmlddel (ml). Den nukleobasebeskyttende gruppen er i hvert eksempe trimetylsilyl.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2<*->difluor-3',5'-dl-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-4-aminopyrimidin-2-on med 20 ekvivalenter av bis-trimetylsllylcytosln
Til 5,78 g cytosin ble det tilsatt 112 ml heksametyldisllazan og 100 mg ammonlumsulfat. Oppløsningen ble oppvarmet til 115<*>C-120'C 1 1,5 time under omrøring og overskuddet av heksametyldisllazan ble deretter fjernet. Blandingen ble avkjølt til 60<*>C og oppløst i 40 ml 1,2-dlkloretan for å danne en homogen oppløsning av bls-trlmetylsllylcytosin.
Til 1 g 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 10 ml diklormetan og 0,54 ml trietylamln. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23<*>C i 30 minutter, avkjølt til -78<*>C og reagert med 0,57 ml trifluormetansulfonylanhydrld 1 0,50 ml diklormetan, for å danne alfa-anomeranriket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trifluormetansulfonat-mellomprodukt i oppløsning. Det ble påpasset å holde temperaturen i reaksjonsblandlngen under -65'C. En <19>F kjernemagnetisk resonans (KMS) analyse av det alfa-anomeranrlkede 2-deoksy-2,2-dlfluor-D-ribofuranosyl-3,5-dlbenzoyl-l-trlfluormetansulfonat-mellomproduktet ved 65<*>C ga de følgende data: 19F NMR (300 MHz, CDC13), 5-77 (s. 3F, CF3S02-), -111 (d, J-257 Hz, 1F, alfa-anomer), -122 (d, J-242 Hz, 1F, beta-anomer), -124 (d, J-257 Hz, 1F, alfa-anomer), -126 ppm (d, J-242 Hz, 1F, beta-anomer). Det må noteres at alle <19>F NMR toppskiktene er 1 forhold til heksafluorbenzen, som viste en frekvens på -162,9 ppm. <19>F NMR-spektret indikerte også fluor-protonkoblinger, men naturen til disse koblingene ble Ikke bestemt.
Den alfa-anomeranrikede 2-deoksy-2,2-dlfluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trifluormetansulfonatoppløsningen ble reagert med bls-trimetylsilylcytosinoppløsningen ved -65* C og reaksjons temperaturen ble øket til 23* C for å danne det blokkerte nukleosldet Ifølge tittelen, som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldet var 1,9:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 100 ml diklormetan og 200 ml 1 N saltsyre tilsatt. Det organiske laget ble separert og vasket med 200 ml 5* natrlumblkarbonat. Det organiske laget ble Igjen separert og vasket med 200 ml mettet natrlumklorld. Nukleosldet i tittelen ble utfelt fra det organiske laget. En kvantitativ HPLC-analyse avslørte et utbytte av blokkert beta-anomert nukleosld på 42*. * B NMR (DMS0): S - 4,74 (4<*>H), 4,79 (5'H), 5,84 (5H), 5,88 (3'H), 6,44 (l'H). 7,56 (NH2). 7,68 (6H). <13>C NMR (DMSO): 5 - 63,46 (5'C), 71,80 (3'C), 75,71 (4'C), 84,64
(l'C), 95,12 (5C), 121,86 (2'C), 141,93 (6C), 154,48 (2C), 165,87 (4C).
EKSEMPEL 9
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2<*>,2'-difluor-3' ,5'-di-0-benzoyl-D-ribofurauo8yl )-4-aminopyrimidln-2-on med 20 ekvivalenter av bis-trimetylsilylcytosin
En bls-trlmetylsllylcytoslnoppløsnlng ble fremstilt ved å suspendere 5,78 g cytosln 1 75 ml diklormetan og ved å tilsette 20,57 ml N-metyl-N-trimetylsllyltrifluoracetamid og avkjøling av den resulterende oppløsningen til -30*C.
Til 1 g 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det*tilsatt 10 ml diklormetan og 0,55 ml trietylamln. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23°C 1 30 minutter, avkjølt til -78'C og reagert med 0,57 ml trifluormetaneulfonylan-hydrld 1 1 ml diklormetan, for å danne alfa-anomeranriket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trifluor-metansulfonat 1 oppløsning. Det ble sørget for at temperaturen 1 reaksjonsblandlngen ble holdt under -65*C. Den alfa-anomeranrlkede 2-deoksy-2,2-d i fluor-D-rlbofuranose-3,5-dibenzoyl-l-trifluormetansulfonatoppløsningen ble reagert med bls-trimetylsilylcytoslnoppløsningen ved -30<*>C for å danne det blokkerte nukleosldet Ifølge tittelen, som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldet var 2,3:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 200 ml 1 N saltsyre tilsatt. Det organiske laget ble separert og vasket med 5* natrlumkarbonat. En kvantitativ HPLC-anlyse av det organiske laget, ga et utbytte av blokkert beta-anomert nukleosld på 45*.
EKSEMEL 10
Fremstilling av beta-anrlket l-(2'-deokey-2',2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-4-aminopyrlmldin-2-on med 20 ekvivalenter bis-trimetylsilylcytosin
En bls-trlmetylsllylcytosinoppløsning ble fremstilt ved prosedyren beskrevet 1 eksempel 8 og avkjølt ved -15°C.
Til 1 g 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 10 ml diklormetan og 0,54 ml trietylamln. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23<*>C 1 30 minutter, avkjølt til -78<*>C og reagert med 0,57 ml trifluormetansulfonylanhydrid i 0,5 ml diklormetan for å danne en alfa-anomer anriket 2-deoksy-2 ,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trlfluormetan-sulfonat i oppløsning. Det ble sørget for å holde temperaturen 1 reaksjonsblandlngen under -65*C. Den alfa-anomeranrlkede 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trifluormetansulfonatoppløsningen ble reagert med bis-trlmetylsllylcytoslnoppløsnlngen ved -15'C for å danne det blokkerte nukleosldet Ifølge tittelen, som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldet var 2,3:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble diklormetanet fjernet og den resulterende resten ble gjennopplø8t i 21 ml anisol og 40 ml vann og så oppvarmet til 90'C. Faststoffene som dannet seg, ble fjernet fra oppløs-ningen. Det organiske og vandige laget ble separert, og det organiske laget ble deretter vasket med ytterligere 10 ml vann. Det beta-anomerte nukleosldproduktet utfelte fra det organiske laget. En kvantitativ HPLC-analyse viste et utbytte av blokkert beta-anomert nukleosld på 58*.
EKSEMPEL 11
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2<*->deoksy-2',2'-difluor-3', 5' -di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-4-aminopyrimidin-2-on med. 20 ekvivalenter bis-trimetylsilylcytosin
En bis-trimetylsilylcytoslnoppløsnlng ble fremstilt ved oppløsning av 5,78 g cytosln i 20 ml diklormetan og tilsatt 20,57 ml N-metyl-N-trimetylsllyltrifluoracetamid i 10 ml diklormetan og avkjøling av den resulterende oppløsning til 0<*>C.
Til 1 g 2-deoksy-2,2-dif luor-D-r ibofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 10 ml diklormetan og 0,55 ml trietylamln. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23<*>C 1 30 minutter, avkjølt til -78*C og reagert med 0,57 ml trifluormetansulfonylanhydrld 1 1 ml diklormetan, for å danne alfa-anomeranriket 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofur anosyl-3,5-dibenzoyl-l-trif luor-metansulfonat i oppløsning. Det ble passet på at temperaturen i reaksjonsblandlngen ble holdt under -65*C. Den alfa-anomeranrlkede 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dlbenzoyl-l-trlfluormetansulfonatoppløsnlngen ble reagert med biB-trimetyl8ilylcyto8lnoppløsnlngen ved 0°C for å danne det blokkerte nukleosldet som ble bekreftet ved EPLC. Beta- til alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldet var 2,5:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 250 ml 1 N saltsyre tilsatt. Det organiske laget ble separert og vasket med 200 ml 5* natrlumkarbonat. En kvantitativ HPLC-analyse av det organiske laget, viste et utbytte av blokkert beta-anomert nukleosld på 49*.
EKSEMPEL 12
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2'-dlfluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-acetamidopyri-midin-2-on med 10 ekvivalenter bls-trimetylsilyl-N-acetylcytosin
Til 4 g N-acetylcytosln ble det tilsatt 56 ml heksametyldisllazan og 698 ammoniumsulfat. Denne oppløsningen ble oppvarmet til 115°C-120°C i 4 timer under omrøring og overskudd av heksametyldisllazan ble deretter fjernet. Blandingen ble avkjølt til 50'C og inneholdt 50 ml 1,2-dikloretan. 1,2-dikloretan ble fjernet og det resulterende faste stoffet ble igjen oppløst 1 50 ml 1,2-dikloretan. 1,2-dikloretanet ble igjen fjernet, og det ble dannet en oljeformet rest. Den oljeformige resten ble tatt opp 1 2,5 ml 1,2-dikloretan for å danne en homogen bl6-trlmetylsllyl-N-acetylcytoslnoppløsning.
Til 1 g 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 2 ml tørr diklormetan. Denne oppløsningen ble avkjølt ved -78*C og reagert med 0,55 ml trietylamln og 0,58 ml trlfluormetansulfonylanhydrid for å danne alfa-anomer anriket 2-deoksy-2,2-difluor-D-rlbofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trifluormetansulfonat 1 oppløsning. Det ble passet på å holde temperaturen 1 reaksjonsblandlngen under -65'C. Den alfa-anomeranrikede 2-deoksy-2,2-dif luor-D-r ibofuranosyl-3,5-dlbenzoyl-l-trlfluormetansulfonatoppløsnlngen ble reagert med bis-trimetylsilyl-N-acetylcytosinoppløsnlngen ved 23* C. Reaksjonsblandlngen ble omrørt ved -60'C 1 1,5 time for å danne det blokkerte nukleosldet Ifølge tittelen som ble bekreftet ved HPCL-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldet var 2:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 50 ml diklormetan tilsatt. Det organiske laget ble separert og vasket 1 rekkefølge med 50 ml 5* natriumbikarbonat og 50 ml 1 N saltsyre og 50 ml mettet natriumklorid. En kvantitativ HPLC-analyse av det organiske laget, viser et utbytte av blokkert beta-anomert nukleosld på 15*.
EKSEMPEL 13
Fremstillingen åv beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2'-difluor-3 * ^'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-4-aminopyrimidin-2-on med 20 ekvivalenter bis-trimetylsilylcytosin
Til 5,78 g cytosin ble det tilsatt 112 ml heksametyldisllazan og 60 mg ammonlumsulfat. Blandingen ble oppvarmet til 115°C-120'C 1 3 timer under omrøring, og overskudd av haksametyldl-sllazan ble deretter fjernet. Denne oppløsningen ble så avkjølt til 27'C og det ble dannet en fast rest som ble oppløst i 35 ml diklormetan for å danne en homogen bls-t r ime ty 1 s i ly 1 cy to s inoppløsnlng.
Til 1 g 2-deoksy-2,2-dif luor-D-r ibofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 10 ml diklormetan og 0,54 ml trietylamln. Oppløsningen ble avkjølt til -78*C og reagert med 0,57 ml trifluormetansulfonyl-anhydrid 1 0,50 ml diklormetan, for å danne alfa-anomer anriket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trifluormetansulfonat i oppløsning. Det ble passet på å holde temperaturen på reaksjonsblandlngen på under -65°C. Den al fa-anomeranrikede 2-deoksy-2,2-dlfluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat-l-trif luormetansulfonatoppløs-nlngen ble reagert med bls-trlmetylsllylcytosinoppløsnlngen ved 27° C for å danne det blokkerte nukleosldet i tittelen som ble bekreftet ved HPLC-analyse som viste at 11* av det alfa-anomeranrikede 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trifluormetansulfonat forble ikke-reagert. Beta-tll alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldet var 2,2:1. En kvantitativ HPCL-analyse viste et utbytte av blokkert beta-anomert nukleosld på 54*.
EKSEMPEL 14
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2* ,2'-di fluor-3 *,5'-dl-0-benzoyl-D-r ibo furanosy 1)-4-amlnopyr imi din-2-on med 20 ekvivalenter bls-trimetylsilylcytosln
Til 5,78 g cytosln ble det tilsatt 112 ml heksametyldisllazan og 50 mg ammoniumsulfat. Denne oppløsningen ble oppvarmet til 115<*>C-120<*>C 1 2 timer med omrøring og overskuddet av heksametyldisllazan ble deretter fjernet. Den resulterende oljen ble avkjølt til 23* C for å danne en fastrest som ble gjenoppløst i 35 ml diklormetan for å danne en homogen bis-trlmetylsllylcytoslnoppløsning og avkjølt til 0<*>C.
Til 1 g 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 9 ml diklormetan og 0,54 ml trietylamln. Oppløsningen ble avkjølt til -78<*>C og reagert med 0,57 ml trifluormetansulfonyl-anhyrid i 0,50 ml diklormetan, for å danne alfa-anomeranrlket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trlfluormetansulfonat i oppløsning. Det ble passet på å holde temperaturen 1 reaksjonsblandlngen under -66* C. Den al f a-anomeranrikede 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3 , 5-dibenzoyl-l-trif luormetansulfonatoppløs-ningen ble reagert med bls-trimetylsllylcytosinoppløsningen ved 23* C for å danne det blokkerte nukleosldet som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldet var 2,2:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble det vasket to ganger med 150 ml 1 N saltsyre. Det organiske laget ble separert, vasket med 150 ml 5* natrlumblkarbonat og vasket Igjen med 150 ml mettet natriumklorid. En kvantitativ HPLC-analyse av det organiske laget viste ét utbytte av blokkert beta-anomernukleosid på 49*.
EKSEMPEL 15
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2<*>,2'-difluor-3<*>,5'-dl-0-benzoyl-D-rlbofuranosyl)-4-amlnopyrimidin-2-on med 30 ekvivalenter bis-trimetylsilylcytosin
Til 5,9 g cytosin ble det tilsatt 112 ml haksametyldisilazan og 25 mg ammoniumsulfat. Oppløsningen ble oppvarmet til 120<*>C-125<*>C i 3 timer med omrøring og overskudd av heksametyldisllazan ble deretter fjernet. Den resulterende faste resten ble oppløst i 35 ml diklormetan og avkjølt til 10<*>C for å danne en homogen bis-trlmetylsllylcytoslnoppløsnlng.
Til 655 mg 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribo-furanosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 0,55 ml diklormetan og 0,36 ml trietylamln. Oppløsningen ble omrørt ved 23<*>C i 30 minutter, avkjølt til -78<*>C og reagert med 0,35 ml trifluormetansulfonylanhydrid 1 0,50 ml diklormetan, for å danne alfa-anomeranriket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dlbenzoyl-l-trlfluormetansulfonat 1 oppløsning. Det ble påpasset at temperaturen i reaksjonsblandlngen ble holdt under -65* C. Den al f a-anomeranrikede 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3 ,5-dibenzoyl-l-trif luormetansulfonatoppløs-ningen ble reagert med bls-trimetylsllylcytosinoppløsningen ved 10'C for å danne det blokkerte nukleosldet Ifølge oversklften, som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold til det blokkerte nukleosldet var 2,7:1. En kvantitativ HPLC-analyse viste et utbytte av blokkert beta-anomernukleosld på 60*.
EKSEMPEL 16
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2<*->difluor-3' ,5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-amlnopyrimidin-2-on med 20 ekvivalenter bis-trimetylsilylcytosin
Til 5,78 g cytosln ble det tilsatt 112 ml heksametyldisllazan og 50 mg ammoniumsulfat. Oppløsningen ble oppvarmet til 115<*>C-120<*>C 1 1,5 time under omrøring og overskudd av heksametyldisllazan ble deretter fjernet. Den resulterende faste resten ble oppløst 1 40 ml 1,2-diklormetan ved 23<*>C for å danne en homogen bls-trimetylsilylcytoslnoppløsning.
Til 1 g 2-deoksy-2,2-dif luor-D-r lbofuransoyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 10 ml diklormetan og 1,2 ml trietylamln. Oppløsningen ble avkjølt til -78<*>C og reagert med 0,57 ml trifluormetansulfonylanhydrld i 0,50 ml diklormetan, for å danne alfa-anomeranriket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3, 5-dibenzoyl-l-trifluormetansulf onat i oppløsning. Det ble passet på at temperaturen 1 reaksjonsblandlngen ble holdt under -65 ° C- Den alfa-anomeranrikede 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-t r ifluormetansulf onatoppløs-ningen ble reagert med bis-trlmetylsllylcytoslnoppløsnlngen ved 23<*>C for å danne, det blokkerte nukleosldet 1 tittelen som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldet var 2,8:1. En kvantitativ HPLC-analyse viste et utbytte av blokkert beta-anomernukleosld på 50*.
EKSEMPEL 17
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2<*>,2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on med 20 ekvivalenter bis-trimetylsilylcytosin
Til 5,78 g cytosln ble det tilsatt 112 ml heksametyldisllazan og 50 mg ammoniumsulfat. Blandingen ble oppvarmet til 115<*>C-120<*>C 1 1,5 time under omrøring og overskuddet av heksametyldisllazan ble deretter fjernet. Den resulterende faste rest ble rekonstituert 1 40 ml diklormetan ved 23° C for å danne homogen bls-trlmetylsllylcytoslnoppløsning.
Til 1 g 2-deoksy-2,2-dif luor-D-r ibofuranosyl-3,5-dlbenzoat ble det tilsatt 10 ml diklormetan og 0,54 ml trietylamln. Oppløsningen ble omrørt ved 23°C i 30 minutter, avkjølt til
-78*C og reagert med 0,57 ml trifluormetansulfonylanhydrid,
i 0,50 ml diklormetan, for å danne alfa-anomeranrlket 2-deoksy-2 ,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trifluor-metansulfonat i oppløsning. Det ble påpasset at temperaturen 1 reaksjonsblandlngen ble holdt under -65°C. Den alfa-anomer anrikede 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trifluormetansulfonatoppløsningen ble reagert med bis-trimetylsllylcytosinoppløsningen ved 23°C for å danne det blokkerte nukleosldet Ifølge tittelen som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold av blokkert nukleosld var 2,5:1. En kvantitativ HPLC-analyse viste et utbytte av blokkert beta-anomernukleosid på 68*.
EKSEMPEL 18
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2<*>,2'-difluor-3<*>,5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on med 20 ekvivalenter bis-trimetylsilylcytosin
Til 5,78 g cytosln ble det tilsatt 5 ml diklormetan, 20,6 ml N-metyl-N-trimetylsilyl-trlfluoracetamld og 5 ml diklorometan for å danne en homogen bis-trimetylsllylcytosinoppløsning.
Til 1 g 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 3 ml diklormetan og 0,55 ml trietylamln. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23°C i 30 minutter, avkjølt til -78°C og reagert med 0,57 ml tr i f luormetansulfonyl-anhydrid i 1 ml diklormetan, for å danna alfa-anomeranrlket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trif luormetansulfonat 1 opplesning. Det ble passet på at temperaturen i reaksjonsblandlngen ble holdt under -65*C. Den alfa-anomeranrikede 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trlfluormetansulfonatoppløsnlngen ble reagert med bls-trlmetylsllylcytosinoppløsnlngen ved 23<*>C for å danne det blokkerte nukleosldet 1 tittelen som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldet var 2,5:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 250 ml I N saltsyre tilsatt. Det organiske laget ble separert og vasket med 250 ml 5* natrlumkarbonat. En kvantitativ HPLC-analyse av det organiske laget viste et utbytte av blokkert beta-anomernukleosid på 50*.
Tabellen visert effekten som oppløsningsmidlet, molare ekvivalenter av pyrimidin-nukleosidderivater har på det anomere forholdet og utbyttet av nukleosidprodukt.
Karbohydratet som ble benyttet for å fremstille de blokkerte nukleosldene 1 tabellen, var alfa-anomeranrlket 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-1-tri fluormetansul-fonat. (N/D) betyr ikke bestemt. Utbyttene er basert på mengden karbohydrat og ble beregnet fra en kvantitativ, revers fase HPLC-analyse, hvor den tilsvarende oppløsnlngs-produkttoppen ble sammenlignet med en standard. Den beskyttende gruppen for nukleosldbasen ovenfor er trimetylsilyl.
EKSEMPEL 19
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2'-2'-difluor-3*,5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-4-aminopyrimidin-2-on
Cytosln (12,0 g), heksametyldisllazan (60 ml) og ammoniumsulfat (10 mg) ble kokt med tllbakeløpskjøllng ved 125°C i 30 minutter, for å danne en homogen oppløsning. Heksametyldisl-lazanet ble fjernet ved destillering for å danne bis-trimetylsilylcytosin. 2-deoksy-2',2'-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-ot-metansulfonat (1,15 g) ble reagert med bis-trimetylsilylcytosinet (6,89 g, 10 ekv.) i anisol (2 ml) og acetonitril (3 ml) ved 80°C i nærvær av kaliumsaltet av nanofluor-1-but ansul f onsyre (0,5 g) i 16 timer. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen og Indikerte et in situ-utbytte på 33*. Beta- til alfa-anomert forhold med forbindelsen i tittelen var 3:1.
EKSMEPEL 20
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2'-dif luor-3 * , 5 ' -di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-4-amino-pyrimi-dln-2-on med kaliumsulfat 2-deoksy-2 , 2-dif luor-D-ribofuranosyl-3 ,5-dibenzoyl-l-a-metansulfonat (1,15 g) ble reagert med bis-trimetylsilylcytosin (6,89 g, 10 ekv.) fremstilt som beskrevet i eksempel 19 i acetonitril (2,0 ml) ved 80°C i nærvær av kaliumsulfat (0,5 g) i 72 timer. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen og indikerte et ln situ-utbytte på 65*. Beta- til alfa-anomert forhold av forbindelsen i tittelen var 4,7:1.
EKSEMPEL 21
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2<*->dif luor-3' , 5 ' -di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-4-amino-pyrimidin-2-on med tetrabutylammoniumsaltet trifluormetansulfonsyre
2-deoksy-2,2 -dif luor-D-r ibofuranosy 1-3, 5-dibenzoyl-1-a-metansulfonat (0,29 ml) ble reagert med bis-trimetylsilylcytosin (6,89 g, 10 ekv.) fremstilt som beskrevet i eksempel 19 i acetonitril (3,0 ml) ved 80'C i nærvær av tetrabutylammoniumsaltet av trifluormetansulfonsyre (1,5 mmol) (fremstilt in situ ved behandling av tetrabutylammoniumhydroksyd (1,5 ml av en 1 molar oppløsning i metanol) med trifluormetansulfonsyre (0,13 ml)), så destillering for å fjerne metanol) i 4 timer. HPLC-analy6e bekreftet fullførelse av reaksjonen og indikerte et ln sltu-utbytte på 45*. Beta- til alfa-anomert forhold av forbindelsen i tittelen var 7,1:1.
EKSEMPEL 22
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2<*>,2'-dif luor-3' ,5 '-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-4-amino-pyridin-2-on med bariumsulfat 2-deoksy-2 , 2-di f luor-D-ribofuranosyl-3, 5-dibenzoyl-1-a-metansulfonat (1,15 g) ble reagert med bis-trimetylsilylcytosin (6,89 g, 10 ekv.) fremstilt som beskrevet 1 eksempel 19 i acetonitril (3,0 ml) ved 75"C i nærvær av bariumsulfat (1,0 g) i 20,5 timer. HPLC-analyse indikerte et in situ-utbytte på 3656. Beta- til alfa-anomert forhold av forbindelsen i tittelen var 11,2:1
EKSEMPEL 23
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2'-difluor-3',5 *-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on med ceslumsulfat
2-deoksy-2 ,2-difluor-D-rlbofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-a-metansulfonat (1,15 g) ble reagert med bis-trimetylsilylcytosin (6,89 g, 10 ekv.) fremstilt som beskrevet 1 eksempel 19 i acetonitrol (3,0 ml) ved 75 °C i nærvær av ceslumsulfat
(1,0 g) i 21 timer. HPLC-analyse indikerte et in situ-utbytte på 24*. Beta- til alfa-anomert forhold av forbindelsen i tittelen var 14,9:1.
EKSEMPEL 24
Fremstilling av beta-anomeranriket 1-(2'-deoksy-2',2'-dif luor-3 ' ,5 '-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-4-amino-pyrimi-dln-2-on med cesiumsaltet av trifluormetansulfonsyre
2-deoksy-2 ,2-di f luor-D-ribofuranosyl-3 ,5-dibenzoyl-l-o-metansulfonat (1,15 g) ble reagert med bis-trimetylsilylcytosin (6,89 g, 10 ekv.) ble fremstilt som beskrevet 1 eksempel 19 1 acetonitril (3,0 ml) ved 75<*>C i nærvær av cesiumsaltet av trifluormetansulfonsyre (fremstilt in situ
ved behandling av 0,13 ml trifluormetansulfonsyre med overskudd av cesiumkarbonat) i 20,5 timer. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen og Indikerte et in situ-utbytte på 65*. Beta- til alfa-anomert forhold av forbindelsen i tittelen var 7,2:1.
EKSEMPEL 25
Fremstilling beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2 '-difluor-3 ' ,5 ' -di-O-benzoyl-D-rlbofuranosyl )-4-amino-pyrimidin-2-on med barlumsaltet av tr i f luormetansulf onsyre
2-deoksy-2 , 2 -di f luor-D-r ib of ur anosyl-3 , 5-dibenzoyl-la-metansulfonat (1,15 g) ble reagert med bis-trimetylsilylcytosin (6,89 g, 10 ekv.) fremstilt som beskrevet i eksempel 19 i acetonitril (3,0 ml) ved 75"C i narvar av barlumsaltet av trifluormetansulfonsyre (fremstilt in situ ved behandling av 0,13 ml trifluormetansulfonsyre med overskudd av barium-karbonat) i 20,5 timer. HPLC-analyse indikerte et in situ-utbytte på 25*. Beta- til alfa-anomert forhold av forbindelsen i tittelen var 14,1:1.
EKSEMPEL 26
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2<*>,2<*->dif luor-3 ' , 5 * -di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-4-amino-pyrimidin-2-on med kallumsalt av trifluormetansulfonsyre
2-deoksy-2 , 2 -di f luor-D-r ibof ur anosyl-3 , 5-dibenzoyl-l-a-metansulfonat (2,3 g, 12,6 ekv.) ble reagert med bis-trimetylsilylcytosin (16,1 g) fremstilt som beskrevet i eksempel 19 i acetonitril (8,0 ml) ved 75<*>C og i narvar av kaliumsaltet av trifluormetansulfonsyre (fremstilt in situ-
behandling av trifluormetansulfonsyre (0,26 ml) med kaliumkarbonat (1,0 g)) 1 45 timer. HPLC-analyse Indikerte et in situ-utbytte på 69,8*. Beta- til alfa-anomert forhold i forbindelsen 1 tittelen var 7,2:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet, ble reaksjonsblandlngen avkjølt mellom 70* C og 80* C og blandet med 40 ml 4 N saltsyre. Produktet utfelte, ble filtrert og tørket. En kvantitativ HPCL-analyse indikerte et isolert utbytte på 62,4*.
EKSEMPEL 27
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2 difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-amino-trifluor-metansulf onsyre
2-deoksy-2 ,2-dif luor-D-r ibofuranosyl-3,5-dibenzoyl-1-a-metansulfonat (2,3 g) ble reagert med bis-trimetylsilylcytosin 16,1 g, 12,6 ekv.) fremstilt som beskrevet i eksempel 19 i propionitril (8,0 ml) ved 90<*>C og i nærvær av kaliumsaltet trifluormetansulfonsyre (fremstilt in situ ved behandling av trifluormetansulfonsyre (0,26 ml) med kaliumkarbonat (1,0
g)) i 21 timer. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen. Beta- til alfa-anomert forhold av forbindelsen i
tittelen var 6,7:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet, ble blandingen avkjølt til mellom 70<*>C og 80<*>C og blandet med 40 ml 4 N saltsyre. Produktet ble utfelt, filtrert og tørket. En kvantitativ HPLC-analyse Indikerte et isolert utbytte på 59,3*.
Komparativt eksempel 28
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'deoksy-2',2'-difluor-3 ' , 5 '-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-4-amino-pyrimidin-2-on uten katalysator
2-deoksy-2 ,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-1-a-metansulfonat (1,15 g) ble reagert med bis-trimetylsilylcytosin (6,09 g, 10 ekv.) fremstilt som beskrevet 1 eksempel 19 i anisol (4 ml) ved 110" C i 20 timer. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen og indikerte et in situ-utbytte på 77*. Beta- til alfa-anomert forhold av forbindelsen 1 tittelen var 3,4:1.
Komparativt eksempel 29
Fremstilling av beta-anomert anriket l-(2'deoksy-2'.2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on uten en katalysator
2-deoksy-2 ,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-a-metansulfonat (1,15 g) ble reagert med bis-trimetylsilylcytosin (6,08 g, 10 ekv.) ble fremstilt som beskrevet 1 eksempel 19 i propionitril (4 ml) ved 85'C i nærvær av cesiumsaltet av trifluormetansulfonsyre (fremstilt in situ ved behandling av trifluormetansulfonsyre (0,13 ml) med overskudd av ceslumkarbonat) 1 20 timer. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen og Indikerte et in situ-utbytte på 70*. Beta- til alfa-anomert forhold av forbindelsen i tittelen var 6,7:1.
EKSEMPEL 30
Fremstilling av beta-anomeranriket 9-[l-(2'-deoksy-2' ,2'-dif luor-3' , 5 '-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )]-2,6-dipival aaidopurin med 2 ekvivalenter 2,6-idipivalamidopurin-kaliumsalt.
Til 100 mg 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 1 ml diklormetan og 0,036 ml trietylamln. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23<*>C i 15 minutter, avkjølt til -40<*>C og reagert med 0,045 ml trifluormetansulfonsyre-anhydrld for å danne alfa-anomeranrlket 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3 , 5-dibenzoyl-1-trifluormetansulfonat i oppløsning.
En 185 mg suspensjon av 2,6-dlpivalamldo purin ble fremstilt i 1,5 ml acetonitril og holdt vannfritt under en nitrogenatmosfære. 65 mg kalium-t-butoksyd ble tilsatt til suspensjonen og den resulterende blandingen ble omrørt ved 23* C i 10 minutter for å danne et 2,6-dipivalamido, purin kallumsalt. Kallumsaltet ble avkjølt til 0°C og reagert med den alfa-anomeranrikede 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trif luormetansulf onat oppløsn i ngen, omrørt i 1 time og oppvarmet til 22 *C for å danne det blokkerte nukleotidet 1 tittelen som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldet var 2:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 25 ml etylacetat, 1 ml vann, 1 ml 1 N saltsyre og 2 ml av en vandig natrlumklorldoppløsnlng tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med 5 ml mettet vandig natriumbi-karbonatoppløsning, 5 ml saltvannsoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. En kvantitativ HPLC-analy6e viste et kombinerte utbytte av blokkerte beta- og alfa-anomere nukleosider på 42*.
EKSEMPEL 31
Fremstilling av beta-anomeranriket 9-[l-(2*-deoksy-2' ,2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)]-2,6-dipivalamidopurin med 2 ekvivalenter 2,6-dlpivalamido-purln-kallumsalt
Til 1 g 2-deoksy-2 ,2-dif luor-D-r ibofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 0,55 ml trietylamln og 8,33 ml diklormetan ved 23° C. Blandingen ble avkjølt til -78* C og reagert med 0,53 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid i 0,50 ml diklormetan for å danne alfa-anomeranrlket 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3 ,5-dibenzoat-l-trif luormetansulfat i oppløs-ningen. Det ble passet på at temperaturen i reaksjonsblandlngen ble holdt under -65°C.
Eh 1,85 g suspensjon av 2 ,6-dipivalamid/opurin ble fremstilt i 30 ml acetonitril og holdt vannfritt under en nitrogenatomsofære. 651 mg kalium-t-butoskyd ble tilsatt til suspensjonen og den resulterende blandingen ble omrørt ved 23<*>C 1 15 minutter for å danne et 2,6- dipivalamidopurin -kaliumsalt. Salt suspensjonen ble tilsatt til 20 ml tørr diklormetan, avkjølt til 0*C og reagert med den alfa-anomer anrikede 2-deoksy-2,2-dif luor-D-r ibofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trlfluormetansulfonatoppløsnlng, omrørt 1 1 time og oppvarmet til 23° C for å danne det blokkerte nukleosldet Ifølge tittelen som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta-til alfa-anomert forhold av blokkert nukleosld var 2:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 50 ml etylacetat og 50 ml IN saltsyre tilsatt. Det organiske laget ble separert og vasket med 50 ml 5% natrlumblkarbonat .
Det organiske laget ble separert og vasket med 50 ml mettet vandig natrlumklorldoppløsning og tørket over magnesiumsulfat.
EKSEMPEL 32
Fremstilling av beta-anomeranriket 9-[l-(2<*->deoksy-2',2<*->difluor-3' ,5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)]-6-kloropurin med 2 ekvivalenter 6-kloropurlnkaliumsalt
Til 1,4 g 2-deoksy-2,2-difluor-D-rlbofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 14 ml diklormetan og 0,515 ml trietylamln. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23°C 1 15 minutter, avkjølt til -40*C og reagert med 0,621 ml trifluormetansulfonsyre-anhydrld for å danne alfa-anomeranrlket 2-deoksy-2,2-difluor-D-rlbofuranosyl-3, 5-dlbenzoyl-l-trlfluormetansulfonat i oppløsning.
En 155 mg suspensjon av 6-klorpurin ble fremstilt i 3 ml acetonitril og holdt vannfrltt under en nitrogénatmosfære. 130 mg kalium-t-butoksyd ble tilsatt til suspensjonen og den resulterende blandingen ble omrørt ved 23<*>C 1 10 minutter for å danne 6-kloropurin-kaliumsalt. Saltsuspensjonen.ble avkjølt til 0<*>C og reagert med 2 ml alfa-anomer anriket 2-deoksy-2 ,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trif luormetansul-fonatoppløsning, omrørt 1 1 time og oppvarmet til 22'C for å danne det blokkerte nukleosldet ifølge tittelen som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold av blokkert nukleosld var 2:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 25 ml etylacetat, 1 ml vann, 1 ml 1 N saltsyre og 2 ml mettet vandig natrlumkloridopplø6ning tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med 5 ml mettet vandig natrlumbl-karbonatoppløsning og 5 ml saltvannsoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. En kvantitativ HPLC-analyse viste et utbytte av blokkert beta-anomert nukleosld på 27*.
EKSEMPEL 33
Fremstilling av beta-anomeranriket 9-[l-(2-'-deoksy-2<*>,2'-difluor-3 * ,5 '-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )]-2,6-dlklor-3-deazapurin med 2 ekvivalenter av 2,6-diklor-3-deazapurin— kaliumsalt
Til 1,4 g 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 14 ml diklormetan og 0,515 ml trietylamln. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23*C i 15 minutter, avkjølt til -40*C og reagert med 0,621 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid for å danne alfa-anomeranrlket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3 ,5-dibenzoyl-l-trlfluormetansulfonat i
oppløsning.
En 82 mg suspensjon av 2,6-diklor-3-deazapurin ble fremstilt i 1,5 ml acetonitril og holdt vannfri under en nitrogenatmosfsre. 49 mg kallum-t-butoksyd ble tilsatt til suspensjonen og den resulterende blandingen ble omrørt ved 23* C i 10 minutter for å danne et 2,6-diklor-3-deazapurln-kallumsalt. Saltsuspensjonen ble avkjølt til 0<*>C og reagert med det alfa-anomeranrikede 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trifluormetansulfonatoppløsning, omrørt i 1 time og oppvarmet til 20*C for å danne det blokkerte nukleosldet Ifølge tittelen som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta-til alfa-anomert forhold av blokkert nukleosld var 2,5:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 25 ml etylacetat, 1 ml vann, 1 ml 1 N saltsyre og 2 ml mettet vandig natrlumklorldoppløsning tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med 5 ml mettet vandig natriumbl-karbohatoppløsnlng og 5 ml saltvannsoppløsning og tørket over magnesiumsuflat. En kvantitativ HPLC-analyse viste et kombinert utbytte av blokkert beta-anomernukleosid på 21%, smp. 127°C-129°C.
EKSEMPEL 34
Fremstilling av beta-anomeranriket 9-[l-(2'-deoksy-2'.2'-difluor-3' ,5 '-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )]-2,6-diklorpurin med 2 ekvivalenter 2,6-dlklorpurin-kaliumsalt
Til 1,4 g 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 14 ml diklormetan og 0,515 ml trietylamln. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23°C i 15 minutter, så avkjølt til -40°C og reagert med 0,621 ml trifluormetansul-fonsyreanhydrld for å danne alfa-anomeranrlket 2-deoksy-2,2-dif luor-D-r ibofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trif luormetansulf onat i oppløsning.
En 220 mg suspensjon av 2,6-diklorpurin ble fremstilt 1 3 ml acetonitril og holdt vannfri under en nltrogenatmosfaere. 130 mg kalium-t-butoksyd ble tilsatt, og denm resulterende blandingen ble omrørt ved 23° C 1 10 minutter for å danne et 2,6-dlklorpurln-kallumsalt. Saltsuspensjonen ble avkjølt til 0°C og reagert med den alfa-anomeranrikede 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trifluormetansul-fonatoppløsningen, omrørt 1 1 time og oppvarmet til 22°C for å danne det blokkerte nukleosldet 1 tittelen som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold av blokkert nukleosld var 2,5:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 25 ml etylacetat, 1 ml vann, 1 ml 1 Nasalt syre og 2 ml mettet vandig natrlumklorldoppløsning tilsatt. Det vandige laget ble separert, vasket med 5 ml mettet vandig natriumbl-karbonatoppløsning, 5 ml saltvannsoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. En kvantitativ HPLC-analyse viste et utbytte av blokkert beta-anomernukleosld på 22*.
EKSEMPEL 35
Fremstilling av beta-anomeranriket 1-[l-(2'-deoksy-2' ,2'-dif luor-3 *, 5' -dl-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)] -3-karboetoksy-1,2,4-triazol med 2 ekvivalenter 3-karboetoksy-l,24-triazol-kallumsalt
Til 1,4 g 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 14 ml diklormetan og 0,515 ml trietylamln. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23"C 1 15 minutter, avkjølt til -40"C og reagert med 0,621 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid for å danne alfa-anomeranrlket 2-déoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3, 5-dlbenzoyl-l-trifluormetansulfonat i opp-løsning.
En 164 mg suspensjon av trlazolester ble fremstilt i 3 ml acetonitril og holdt vannfri under nitrogenatomsfaere. 131 mg kalium-t-butoksyd ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved 23<*>C i 10 minutter for å danne et 3-karboetok-sy-l ,2,4-triazolkaliumsalt. Saltsuspensjonen ble avkjølt til 0"C og reagert med 2 ml av den al f a-anomeranrikede 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dlbenzoyl-l-trifluormetansul-fonatoppløsningen, og omrørt 1 40 minutter og oppvarmet til 15"C for å danne det blokkerte nukleosldet ifølge tittelen som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldet var 2,5:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 25 ml etylacetat, 1 ml vann, 1 ml 1 N saltsyre og 2 ml mettet vandig natrlumklorldoppløsning tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med 5 ml mettet vandig natrlumbi-karbonatoppløsning, 5 ml saltvannsoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. En kvantitativ HPLC-analyse viste et utbytte av blokkert beta-anomer-nukleosld på 14*.
EKSEMPEL 36
Fremstilling av beta-anomeranriket 9-[l-(2'-deoksy-2' ,2'-dif luor-3 ' , 5 ' -di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)]-2-amino-6-kloropurin med 2 ekvivalenter 2-amlno-6-kloropurin-kallumsalt
Til 1,4 g 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribufuranosyl-3,5-dlbenzoat ble det tilsatt 14 ml diklormetan og 0,515 ml trietylamln. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23'C i 15 minutter, avkjølt til -40*C og reagert med 0,621 ml trlfluormetansulfonsyrean-hydrld for å danne alfa-anomeranriket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3, 5-dlbenzoyl-l-trif luormetansulf onat i oppløsning.
En 197 mg suspensjon 2-amino-6-klorpurin ble fremstilt i 3 ml acetonitril og holdt vannfritt under en nltrogenatmosfsre. 130 mg kalium-t-butoksyd ble tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 23* C i 10 minutter for å danne et 2-amino-6-kloropurin-kaliumsalt. Saltsuspensjonen ble avkjølt til 0'C og reagert med 12 ml av den al f a-anomeranrikede 2-deoksy-2 ,2-dif luor-D-r ibofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trif luormetansulf onat oppløsningen, omrørt 1 1 time og oppvarmet til 22* C for å danne det blokkerte nukleosldproduktet ifølge tittelen som ble bekreftet for HPLC-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold av blokkert nukleosld var 2:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen,
ble 100 ml etylacetat, 10 ml vann tilsatt og det ble dannet en utfelling. Utfellingen ble filtrert av, vasket med 5 ml mettet vandig natrlumblkarbonat oppløsning. 5 ml saltvanns-oppløsning og tørket over magnesiumsulfat. En kvantitati\
HPLC-analyse viste et utbytte av blokkert beta-anomer-nukleosld på 14*.
EKSEMPEL 37
Fremstilling av beta-anomeranriket 9-[l-(2*-deoksy-2',2*-dif luor-3' , 5'-dl-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)]-2,6-dipivalamidopurin med 2 ekvivalenter 2,6-dipivalamidopurin-kaliumsalt.
Til 3,78 g 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 30 ml diklormetan og 1,39 ml trietylamln. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23<*>C i 15 minutter, avkjølt til -40*C og reagert med 1,68 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid for å danne alfa-anomeranriket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3, 5-dibenzoyl-l-trlf luormetansulf onat i oppløsning.
En 6,99 g suspensjon av 2,6-dipivalamidopurin ble fremstilt 1 100 ml acetonitril og holdt vannfri under en nltrogenatmosfaere. 2,46 g kalium-t-butoksyd ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved 23" C i 10 minutter og tørket til konstant vekt i vakuum ved 40<*>C for å danne 2,6-dipivalamidopurin-kaliumsalt. Saltsuspensjonen ble tilsatt til 100 ml diklormetan, avkjølt til 0<*>C og reagert med den alfa-anomeranrikede 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3 ,5-dlbenzoyl-l-trifluormetansulfonatoppløsningen, omrørt i 1 time og oppvarmet til 22* C for å danne det blokkerte nukleosldet ifølge tittelen som ble bekreftet ved HPLC-analyse.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 500 ml etylacetat, 20 ml is, 20 ml 1 N saltsyre og 35 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning ble tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med 25 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsnlng, 25 ml saltvannsoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Beta- til alfa-anomert forhold av blokkert nukleosld var 1,8:1. En kvantitativ HPLC-analyse viste et utbytte av blokkert beta-anomernukleosid på 28, smp. 238<*>C-239'C.
EKSEMPEL 38
Fremstilling av beta-anomeranriket 9-[l-(2'-deoksy-2',2'-difluor^3* ,5 '-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )]-6-pivalamidopurin med to ekvivalenter 6-pivalamidopurin-kaliumsalt.
Til 1,4 g 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 14 ml diklormetan og 0,515 ml trietylamln. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23°C 1 15 minutter, avkjølt til -40° C og reagert med 0,621 ml trif luormetansulf onsyre-anhydrid for å danne alfa-anomeranrlket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3, 5-dibenzoyl-l-trifluormetansulfonat i opp-løsning.
En 225 mg suspensjon av 6-pivalamidopurin ble fremstilt 1 3 ml acetonitril og holdt vannfri under en nitrogenatmosfsre. 131 mg kallum-t-butoksyd hie tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 23* C i 10 minutter for å danne et 6-pivalamidopurin-kaliumsalt. Salt suspensjonen ble avkjølt til 0°C og reagert med den al f a-anomeranrikede 2-doksy-2 ,2-di f luor-D-r ibofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trif luormetansulf onatoppløsnlngen, omrørt i 1 time og oppvarmet i 22<*>C for å danne det blokkerte nukleosldet ifølge tittelen som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold av blokkert nukleosld var 2:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 25 ml etylacetat, 1 ml vann, 1 ml 1 N saltsyre og 2 ml mettet vandig natrlumklorldoppløsning tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med 5 ml mettet vandig natrlumbi-karbonatoppløsnlng, 5 ml saltvannsoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. En kvantitativ HPLC-analyse viste et kombinert utbytte av blokkert beta- og alfa-anomernulkeosld på 28*.
EKSEMPEL 39
Fremstilling av beta-anomeranriket 9-[l-(2'-deoksy-2',2'-difluor-3<*>,5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)]-8-brom-7-cyano-7-deaza-6-pivalamidopurin med 2 ekvivalenter 8-brom-7-cyano-7-deaza-6-plvalamidopurln-kallumsalt
Til 1,4 g 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 14 ml diklormetan og 0,515 ml trietylamln. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23<*>C 1 15 minutter, avkjølt til -40*C og reagert med 0,621 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid for å danne alfa-anomeranrlket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3 , 5-dibenzoyl-1-trifluormetansulfonat i oppløsning.
En suspensjon av 187 mg 8-brom-7-cyano-7-deaza-6-pivalamido-purln ble fremstilt i 3 ml acetonitril og holdt vannfri under en nitrogenatmosfaere. 65 mg kalium-t-butoksyd ble tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 23<*>C i 10 minutter for å danne et 8-brom-7-cyano-7-deaza-6-pival - amldopurin-kallumsalt. Saltsuspensjonen ble avkjølt ved 0'C og reagert med 1 ml av den alfa-anomeranrikede 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-1-trifluormetansulfona-oppløsningen, omrørt i 1 time og oppvarmet til 20<*>C for å danne det blokkerte nukleosldet ifølge tittelen som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold av blokkert nukleosld var 2,1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 25 ml etylacetat, 1 ml vann, 1 ml 1 N saltsyre og 2 ml mettet vandig natrlumklorldoppløsning tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med 5 ml mettet vannfrl natriumbi>-karbonatoppløsnlng, 5 ml saltvannsoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. En kvantitativ HPLC-analyse viste et kombinert utbytte av blokkert beta- og alfa-anomer-nukleosid på 24*.
EKSEMPEL 40
Fremstilling av beta-anomeranriket 9-[l-(2'-deoksy-2<*>,2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)]-2,6-dipivalamidopurin med 2 ekvivalenter 2,6- dipivalamido-purln-kallumsalt i forskjellige reaksjonsoppløsningsmidler.
Til 1 g 2-deoksy.-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 10 ml diklormetan og 0,36 ml trletylamiii. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23*C i 15 minutter, avkjølt til -40"C og reagert med 0,45 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid for å danne alfa-anomeranrlket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3, 5-dibenzoyl-l-trif luormetansulf onat i opp-løsning.
En 1,85 g suspensjon av 2,6- dipivalamidopurin ble fremstilt i 30 ml acetonitril og holdt vannfrl under en nitrogenatmosfære. 0..65 g kalium-t-butoksyd ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved 25°C 1 10 minutter for å danne et 2,6-dipivalamidopurin-kaliumsalt. Salt suspensjonen ble tørket under vakuum ved 40'C for å danne et hvitt faststoff med konstant vekt. 207 mg av purlnsaltet ble suspendert i 1,5 ml oppløsnlngsmlddel vist 1 kjøringene A-F i tabellen under, under nitrogen ved 0°C og reagert med 1 ml alfa-anomeranrlket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuraosyl-3,5-dlbenzoyl-l-trlfluormetansulfonatoppløsnlng, omrørt i 1 time og oppvarmet til 0°C for å danne det blokkerte nukleosldet Ifølge tittelen som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta-til alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldet, er vist under.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 25 ml etylacetat, 1 ml vann, 1 ml N saltsyre og 2 ml mettet vandig natrlumklorldoppløsing tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med 2 ml mettet vandig natrlumbi-karbonatoppløsnlng, 5 ml saltvannsoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. En kvantitativ HPLC-analyse viste et utbytte av blokkert beta-anomer-nukleosld vist under:
EKSEMPEL 41
Fremstilling av beta-anomeranriket 9-[l-(2'-deoksy-2' ,2 * - dif luor-3' ,5 '-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )]-2-acetamido-6-difenylkarbamoyloksypurin med 2 ekvivalenter av 2-acetamldo-6-d ifenylkarbamoy1oksypurln-kallumsalt
Til 1,4 g 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat ble det tilsatt 14 ml diklormetan og 0,515 ml trietylamln. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23<*>C 1 15 minutter, avkjølt til -40<*>C og reagert med 0,621 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid for å danne alfa-anomeranrlket 2,2-difluor-2-deoksy-D-ribofuranosyl-3,5-dlbenzoyl-l-trlfluormetansulfonat i
oppløsning.
En oppløsning av 2,56 g 2-acetamido-6-difenylkarbamoyloksypurin ble fremstilt 1 50 ml varm dlmetylformamld og holdt vannfrl under en nltrogenatmosfære. Oppløsningen ble avkjølt til 25° C og 0,74 g kal ium-t-but oksyd ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt i 23* C i 10 minutter og avdampet for å gi en olje som ble finfordelt med eter, oppsamlet på et filter og tørket under vakuum ved 40'C for å danne et 2-acetamido-6-difenyl-karbamoyloksypurin-kallumsalt. 496 mg av purlnsaltet ble suspendert i 3 ml diklormetan, avkjølt til 5°C og reagert med den alfa-anomeranrikede 2-deoksy-2 ,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dlbenzoyl-l-trif luormetansulf onatoppløsnlngen, omrørt 1 1 time og oppvarmet til 25<*>C for å danne det blokkerte nukleosldet ifølge tittelen som ble bekreftet ved HPLC-analyse. Beta- til alfa-anomert forhold til det blokkerte nukleosldet var 1,8:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 25 ml etylacetat, 1 ml vann, 1 ml 1 N saltsyre og 2 ml mettet vandig natrlumklorldoppløsning tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med 5 ml mettet vandig natrlumblkarbonat oppløsning, 5 ml saltvannsoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Utbyttet av blokkerte beta-anomernukleosld var 5,8*.
EKSEMPEL 42
For fremstilling av beta-anomeranriket 9-[l-(2'-deoksy-2<*>,2'-dl f luor-3' , 5 ' -di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)] -2,6-dipivalami - dopurin med 7 ekvivalenter 2,6-dipivalamidopurin-kaliumsalt.
Til 100 mg 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat ble tilsatt 3 ml diklormetan og 0,036 ml trietylamln. Denne oppløsningen ble omrørt ved 23<*>C i 15 minutter, avkjølt til
-78*C og reagert med 0,045 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid
for å danne alfa-anomeranriket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3 ,5-dibenzoyl-1-trifluormetansulfonat i oppløs-ning.
En 1,85 g suspensjon av 2,6-'dipivalamidopurin ble fremstilt 1 30 ml acetonitril og holdt vannfrl under en nitrogenatmosfære. 0,65 g kalium-t-butoksyd ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved 23<*>C i 10 minutter og tørket under vakuum ved 40°C for å danne et 2,6-dipivalamidopurin-kaliumsalt som ble avkjølt til -78°C. Purinsaltet ble reagert med den alfa-anomeranrikede 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-trifluormetansul-fonatoppløsning ved 23°C, omrørt i 1,5 timer og oppvarmet til 22°C for å danne det blokkerte nukleosldet Ifølge tittelen som ble bekreftet ved HPLC-analyse.
For å ekstrahere nukleosldproduktet fra reaksjonsblandlngen, ble 25 ml etylacetat, 1 ml is, 1 ml IN saltsyre og 2 ml mettet natrlumklorldoppløsning tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med 5 ml mettet vandig natriumbi-karbonatoppløsning, 5 ml mettet vandig nariumbikarbonat-oppløsning, 5 ml saltvannsoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Beta- til alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldet var 2,7:1.
EKSEMPEL 43
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2'-difluor-3<*>,5'-di-O-benzoyl-D-rIbofuranosyl)-4-aminopyrimldin-2-on med 3 ekvivalenter bis-trimetylsilylcytosin
Bis-trimetylsilylcytosin ble fremstilt ved å kombinere 292 mg cytosln med 2 ml heksametyldisllazan, 11 mg ammoniumsulfat og 5 ml xylen og koking av blandingen med tllbakeløpskjøllng i én time for å danne en homogen oppløsning. Overskuddsetoxylen og heksametyldisllazan hie fjernet for å etterlate en smeltet rest av bis-trimetylsilylcytosin. 400 mg 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3 , 5-dibenzoyl-1-a-metansulfonat oppløst 1 2 ml xylen, ble tilsatt til det smeltede bls-trimetylsilylcytosinet og xylenet ble fjernet. Temperaturen på reaksjonsblandlngen ble holdt ved 160*C 1 15 minutter. HPLC-anlyse bekreftet fullførelse av reaksjonen. Det alfa-til beta-anomert forhold av blokkert nukleosidprodukt var 1:1,3.
For å ekstrahere nukleosldproduktet, ble reaksjonsblandlngen avkjølt, fortynnet i 50 ml etylacetat og vasket med 50 ml IN saltsyre.
EKSEMPEL 44
Fremstilling av beta-anomeranriket 1-(2<*->deoksy-2'.2'-dif luor-3' , 5 '-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-4-ketopyrimidin-2-on med 3 ekvivalenter bis-trimetylsilyluracil
Bis-trimetylsilyluracil ble fremstilt ved å kombinere 295 mg uracll med 5 ml heksametyldisllazan, 11 mg ammoniumsulfat og 10 ml 1,2-dikloretan. Oppløsningen ble oppvarmet til 110*C i
én timer for å danne en homogen oppløsning og overskudds-xylen og heksametyldisllazan ble fjernet for å danne smeltet bis-trimetylsilyluracil. 200 mg 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-a-metansulfonat ble tilsatt til den smeltede bis-trimetylsilyluracil. Temperaturen til reaksjonsblandlngen ble holdt ved 150°C 1 2 timer. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen. Alfa- til beta-anomert forhold blokkert nukleosidprodukt var 1:1,8.
For å ekstrahere nukleosldproduktet, ble reaksjonsblandlngen avkjølt, fortynnet med 50 ml etylacetat og vasket med 50 ml 1 N saltsyre.
EKSEMPEL 45
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2<*->deoksy-2•,2<*->difluor-3'.5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on med 10 ekvivalenter bis-trimetylsilylcytosin
Til 1,12 g smeltet bis-trimetylsilylcytosin ble det tilsatt 200 mg 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-1-a-metansulfonat. Temperaturen til reaksjonsblandlngen ble holdt ved 130<*>C i 1 time. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen. Det anomere forholdet av det blokkerte nukleosldproduktet var 1,7:1 beta til alfa.
For å ekstrahere nukleosldproduktet, ble reaksjonsblandlngen fortynnet med 100 ml etylacetat og vasket med 100 ml 1 N saltsyre. En kvantitativ HPLC-analyse av det organiske laget Indikerte at utbyttet av blokkert beta-anomernukleosid var 50*.
EKSEMPEL 46
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2'-dif luor-3' , 5 '-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-4-acetamidopyri-midin-2-on med 3 ekvivalenter bis-trimetylsilyl-N-acetylcytosin
Til 500 mg bis-trimetylsilyl-N-acetylcytosin ble det tilsatt 980 mg 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-a-metansulfonat. Temperaturen til reaksjonsblandlngen ble holdt ved 108<*>C i 3 timer. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen. Beta- til alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldproduktet var 1,4:1.
For å ekstahere nukleosldproduktet, ble reaksjonsblandlngen avkjølt, fortynnet med 25 ml etylacetat og vasket med 25 ml 1 N saltsyre. Det vandige laget ble vasket med 30 ml etylacetat. En kvantitativ HPLC-analyse av etylacetatlaget indikerte at utbyttet av blokkert beta-anomernukleosid var 34*.
EKSEMPEL 47
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2' ,2'-di f luor-3* ,5 * -di-O-benzoyl-D-r ibofuranosyl )-4-acetamldopyri-dln-2-on med 3 ekvivalenter bls-trimetylsilyl-N-acetylcytosin
Til 393 mg smeltet bis-trimetylsilyl-N-acetylcytosin ble det tilsatt 200 mg 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-a-metansulfonat. Temperaturen til reaksjonsblandlngen ble holdt ved 110<*>C i 1 time. Beta- til alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldproduktet var 2,3:1.
For å ekstrahere nukleosldproduktet, ble reaksjonsblandlngen fortynnet med 40 ml etylacetat og vasket 25 ml 1 N saltsyre. En kvantitativ HPLC-analyse av det organiske laget Indikerte at utbyttet av beta-anomernukleosid var 27*.
EKSEMPEL 48
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2<*>,2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-on med 20 ekvivalenter bis-trimetylsilylcytosin
Bis-trimetylsilylcytosin ble fremstilt ved kombinering av 4,9 g cytosln med 90 ml heksametyldisllazan, 581 mg ammoniumsulfat og 2 ml xylen og oppvarming av oppløsningen 1 to timer for å danne en homogen oppløsning. Overskuddet av heksametyldisilazanet ble fjernet og en hvit rest ble dannet. 1 g 2-deoksy-2,2-difluor-D-rIbofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-a-metansulfonat, oppløst i 5 ml acetonitril, ble tilsatt til bis-trimetylsilylcytoslnoppløsningen og acetonitrilet fjernet. Temperaturen til reaksjonsblandlngen ble holdt ved 130"C under vakuum 1 1 time. HPLC-analyse bekreftet fullfør-else av reaksjonen. Beta- til alfa-anomert forhold av det blokkerte nukleosldproduktet var 3,9:1.
For å ekBtrahere nukleosldproduktet, ble reaksjonsblandlngen fortynnet med 100 ml diklormetan og vasket i rekkefølge med 100 ml 1 N saltsyre og 200 ml 5* natrlumblkarbonat etterfulgt av 200 ml mettet natriumklorid. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet for å gi 1,03 g av et gult faststoff. En kvantitativ HPLC-analyse indikerte at utbyttet av beta-anomernukleosldet var 43*.
Den følgende tabellen viser hovrdan det valgte karbohydratet, reaksjonstemperaturen og de molare ekvivalentene av nukleobase påvirker utbyttet og det anomere forholdet av nukleosldproduktet.
(N/D) betyr ikke bestem. Karbabydatene (barbo.) er bydrokeybeskyttede. o- eller ø-CM er alfa- eller beta-2,2-<iiniOT-2Hjeok^-D-rlbafurano^ og e eller a- OT er beta- eller alfa- 2,2-dlfluor-2-Kied^-I>-ribof\jran£syl-3,5-dibenzoyl-l-tolueosulfonat. Utbyttene er basert pa den totale mengde av karbohydrat og ble beregnet fra en kvantitativ reversfase HPLC-analyse, hvor den korresponderende oppløsnlngspro-dukttoppen ble samenllgpet ned en standard. l-(2'-deoksy-2' ,2'-<Hfluor-3' ,5'-di-0-ben^l-beta4>-ribafjraixjsyl)-4-s^ Den mMeosidbaflébfiskytteade gruppen 1 hvert eksempell er trimetylsUyl.
EKSEMPEL 49
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2'-dif luor-3' ,5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-pivalamidopyri-mid-2-on i acetonitril
N-pivalamldocytosin (1,0 g, 5,5 mmol) ble suspendert i acetonitril (15,0 ml) og behandlet med kalium-t-butoksyd (0,062 g, 5,5 mmol) og omrørt under en nltrogenatmosfxre ved 25"C for å danne kallumsaltet av N-pivaloylcytosln.
2-deoksy-2 ,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-a-(p-brombenzen)sulfonat (2,99 g, 5,0 mmol), i acetonitril (10,0 ml), ble tilsatt til saltet ovenfor og hele blandingen ble reagert i 5,5 time ved 65<*>C for å danne et blokkert nukleosld. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen og indikerte et beta- til alfa-anomert forhold på 3,9:1.
For å Isolere nukleosldproduktet, ble reaksjonsblandlngen skilt mellom etylacetat og vann og det organiske laget ble vasket med natrlumblkarbonat og tørket over magnesiumsulfat.
Kolonnekromatografi (slllkagel, toluen/etyl-acetat 6:4) ga 0,700 g av produktet i tittelen ved et utbytte på 20*; smp.
191<*>C-193'C.
EKSEMPEL 50
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2 '-difluor-3',5'-di-0-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-(N-pivalami do) -
'pyrimid-2-on i acetonitril
N-pivaloylcytosin (°'° 98 6. °.5 Bmo1> ble suspendert i acetonitril (1,5 ml) og behandlet med kalium-t-butoksyd (0,062 g, 0,55 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære ved 25<*>C for å danne kaliumsaltet av N-pivaloylcytosin
2-deoksy-2 ,2-dif luor-D-r ibofuranosyl-3,5-dlbenzoyl-l-a-j od (0,244 g, 0,5 mmol), i acetonitril (1,5 ml), ble tilsatt til saltet ovenfor og hele blandingen ble reagert i 24 timer ved 60 *C for å danne et blokkert nukleosld. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen og indikerte et beta- til alfa-anomert forhold på 1,13:1.
EKSEMPEL 51
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2'-dif luor-3' , 5 * -di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-l,2,4-triazol-3-karbonitril i acetonitril
l,2,4-triazol-3-karbonitril (0,101 g, 1,03 mmol) ble suspendert 1 acetonitril (10 ml) og behandlet med natrlum-hydrid (0,0445 g, 1,12 mmol) og omrørt under nitrogenatmosfære ved 25°C for å danne det tilsvarende natriumsaltet av triazolet. 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-diben-zoyl -l-a-bromid (0,451 g, 1,02 mmol) i acetonitril (10 ml), ble tilsatt saltet ovenfor og hele blandingen ble reagert i 78 timer ved 82<*>C for å danne et blokkert nukleosld. HPLC-
analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen og Indikerte et beta- til alfa-anomert forhold på 1,2:1.
For å Isolere nukleosldproduktet, ble reaksjonsblandlngen avdampet for å danne et oljeaktlg faststoff, fortynnet med etylacetat, vasket med natrlumblkarbonat og tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten krystalliserte fra etanol for å gi 30 mg av produktet i tittelen ved et utbytte på 6*; smp. 225<*>C-226'C. MS(FD) M/Z 455 (M+l) Elementanalyse for C22<H>16F2N4O5: (Teoretisk) C, 58,15; H, 3,55; N, 12,33; (empirisk) C, 58,36; H, 3,79; N, 12,10.
EKSEMPEL 52
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2'-dif luor-3 *, 5 '-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-l ,2,4-triazol-3-karbonitrll i acetonitril
1,2,4-triazol-3-karbonltril (0,272 g, 2,89 mmol) ble suspendert 1 acetonitril (20 ml), behandlet med natriumhydrid (0,094 g, 2,7 mmol) og omrørt under en nltrogenatmosfære ved 25<*>C for å danne natrlumsaltet av trlazolet.
2-deoksy-2 ,2-dif luor-D-r ibofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-a-jod (0,941 g, 1,9 mmol) i acetonitril (20 ml), ble tilsatt saltet ovenfor og hele blandingen ble reagert i 48 timer ved 82°C for å danne et blokkert nukleosld. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen og indikerte et beta- til alfa-anomert forhold på 3,5:1.
For å isolere nukleosldproduktet, ble reaksjonsblandlngen avdampet for å danne et oljeaktlg faststoff, fortynnet med etylacetat, va6ket med natrlumblkarbonat, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble krystallisert fra etanol for å gl 0,421 g av produktet i tittelen; smp. 225°C-226<*>C ved et utbytte på 48*. MS(FD) M/Z 455 (M+l) Elementanalyse for C22H16F2<N>4O5: (Teoretisk) C, 58,15; H, 3,55; N, 12,33; (Empirisk) C, 58,35; H, 3,65; N, 12,33.
EKSEMPEL 53
Fremstilling av (9) reglolsomer-beta-anomeranrlket l-(2'-deoksy-2 * ,2 '-dif luor-3' ,5 '-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-6-cyanopurln i N.N-dimetylacetamid
6-cyanopurin (0,92 g, 6,35 mmol) ble suspendert i N.N-dimetylacetamid (12 ml) og behandlet med antriumhydrid (0,396
g, 8,25 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfsre ved 25*C for å danne natriumsaltet av 6-cyanopurin.
2-deoksy-2,2-dif luor-D-r ibofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-a-jod (3,09 g, 6,35 mmol), 1 N,N-dimetylacetamid (4 ml), ble tilsatt til saltet ovenfor, og hele blandingen ble reagert i 5 timer ved 70<*>C for å danne et blokkert nukleosld. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen og Indikerte et beta- til alfa-anomert forhold på 1,2:1.
For å isolere nukleosldproduktet, ble reaksjonsblandlngen avkjølt, oppløsnlngsmidlet fjernet under vakuum, resten ble oppløst i etylacetat, vasket med 0,2 M litlumkloridoppløs-nlng, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Kolonnekro-matografl (slllkagel, toluen/etylacetat 9:1) ga 0,21 g av produktet i tittelen ved et utbytte på 6,5*. MS(FD) 506 (M+l) Elementanalyse for C25<H>17<F>2N505: (Teoretisk) C, 59,41; H, 3,39; N, 13,89; (Empirisk) C, 59,85; H, 3,49; N, 13,48.
EKSEMPEL 54
Fremstilling av (9 )regioisomer-beta-anomeranriket l-(2<*->deoksy-2',2'-difluor-3*,5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-2,6-(dipivalamido) purin ± N.N-dimetylacetamid
2,6-(dipivalamido) purin . (0,159 g, 0,5 mmol) ble suspendert 1 N,N-dimetylacetamid (1,0 ml) og behandlet med kalium-t-butoksyd (0,062 g, 0,55 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære ved 25<*>C for å danne kaliumsaltet av 2,6-(dipivalamido) purin.
2-deoksy-2 , 2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-a-(p-bromobenzen)sulfonat (0,299 g, 0,5 mmol), 1 N.N-dimetylacetamid (0,5 ml), ble tilsatt til saltet ovenfor og hele blandingen ble reagert 1 6 timer ved 60°C for å danne et blokkert nukleosld. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen og Indikerte et beta- til alfa-anomert forhold på 1,9:1 av produktet 1 tittelen.
For å isolere nukleosldproduktet ble reaksjonsblandlngen avkjølt og oppløsnlngsmldlet fjernet under vakuum. Resten ble fortynnet med etylacetat, vasket med natrlumblkarbonat, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en olje. Kolonnekromatografi (silikagel, toluen/etylacetat 1:1) ga 0,141 g av både alfa- og beta-nukleosidprodukter ved et utbytte på 28*. MS(FD) 679 (M+l).
EKSEMPEL 55
Fremstilling av (9)regioisomer-beta-anomeranriket l-(2'-deoksy-2',2'-difluor-3*,5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-2,6-(dipivalamido) purin i acetonitril 2,6-(dipivalamido) purin (0,159 g, 0,5 mmol) ble suspendert 1 acetonitril (1,5 ml) og behandlet med kalium-t-butoksyd (0,062 g, 0,55 mmol) og omrørt under nitrogenatmosfære ved 25 °C for å danne kaliumsaltet av 2,6-(dipivalamido)-purin.
2-deok8y-2 ,2-dif luor-D-r Ibofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-a-jodid (0,244 g, 0,5 mmol) i acetonitril (1,5 ml), ble tilsatt til saltet ovenfor og hele blandingen ble reagert i 16 timer ved 60'C for å danne et blokkert nukleosld. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen og Indikerte et beta- til alfa-anomert forhold på 2,2:1.
For å isolere nukleosldproduktet, ble reaksjonsblandlngen fortynnet med etylacetat, det organiske laget ble vasket med natrlumblkarbonat, tørket over magnesiumsulfat, separert og konsentrert til en olje. Kolonnekromatografi (sllikagel, toluen/etylacetat 1:1) fulgt av rekrystallisering ga 0,085 g av produktet i tittelen med et utbytte i tittelen på 25*. MS(FD) (M+l).
EKSEMPEL 56
Fremstilling av beta-anomeranriket l-(2<*->deoksy-2<*>,2'-difluor-3 ' , 5'-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-4-(benzylamino )-pyrimidln-2-on i N,N-dimetylacetamld
N-benzylcytosln (0,099 g, 0,493 mmol) ble suspendert i N,N-dlmetylacetamid (2,0 ml) og behandlet med natriumhydrld (0,0256 g, 0,534 mmol) og omrørt under nltrogenatmosfære ved 25 "C for å danne natrlumsaltet av N-benzylcytosln.
2-deoksy-2 ,2-di f luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-a-jodid (0,201 g, 0,411 mmol), 1 N,N-dimetylacetamid (1,5 ml), ble tilsatt til saltet ovenfor og hele blandingen ble reagert i 5
timer ved 23°C for å danne et blokkert nukleosld. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen og indikerte et beta- til alfa-anomert forhold på 1,9:1.
Reaksjonsoppløsnlngsmldlene ble fjernet under vakuum og resten ble oppløst i etylacetat, vasket med natriumbikarbonat og tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en olje. Kolonnekromatograf1 (sllikagel, toluen/etylacetat 9:1) ga 0,015 mg av produktet i tittelen med et utbytte på 6,5*. MS(FD) 562 (M+2).
EKSEMPEL 57
Fremstilling av beta-anomeranriket etyl l-(2'-deoksy-2',2'-dif luor-3 ', 5 '-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl )-l ,2,4-triazol-3-karboksylat 1 N.N-dimetylacetamid
Etyl 1,2,4-triazol-3-karboksylat (0,723 g, 5,13 mmol) ble suspendert 1 N.N-dimetylacetamid (2,5 ml), behandlet med natriumhydrid (0,123 g, 5,13 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære ved 25* C for å danne natriumsaltet av trlazolet.
2-deoksy-2 ,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dlbenzoyl-l-a-Jodid (2,0 g, 4,11 mmol), 1 N,N-dimetylacetamld (2,5 ml), ble tilsatt til saltet ovenfor og hele blandingen ble reagert i 24 timer ved 23"C for å danne et blokkert nukleosld. HPLC-analyse bekreftet fullførelse av reaksjonen og Indikerte et beta- til alfa-anomert forhold på 3:1.
Den rå reaksjonsblandlngen ble renset ved fjerning av oppløsningsmldlet under redusert trykk og anvendelse av kolonnekromatografi (sllikagel, toluen/etylacetat 9:1). Det totale teoretiske utbyttet av alfa- og betareglolsomerer (A og B under) av blokkerte nukleoslder var 67*.
A. Etyl2* -deoksy-2' ,2'-di f luor-3' ,5'-dl-0-benzoyl-B-D-rlbofuranosyl)-l,2,4-trlazol-3-karboksylat (436 mg, 21,2* utbytte).
Kekrystallisering av "A" fra etylacetatlsooktan ga 267 mg av den rene p-anomeren med 13* utbytte.
B. Etyl 1-(2'-deoksy-2* ,2'-difluor-3',5'-di-O-benzoyl-B-D-ribofuranosyl )-l,2,4-triazol-5-karboksylat (855 mg, 41,5 * utbytte).
EKSEMPEL 58
Fremstilling av beta-anomeranriket 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-l-P-(2-amino-6-kloropurin) i dimetylacetamid
Til en suspensjon av 2-amlno-6-kloropurln (82,6 mmol, 14,0 g) 1 dimetylacetamid (900 ml) ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt pulverisert kallumhydroksyd (99,12 mmol. 5,55 g). Blandingen ble omrørt 1 30 minutter for å danne en oppløs-ning. 2-deoksy-2,2-dif luor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoyl-l-a-jodid (82,6 mmol, 40,31 g) i dimetylacetamid (450 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandlngen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt under nitrogen over natten.
Produktet ble ekstrahert ved tilsetting av etylacetat og saltvannsoppløsning. Det organiske laget ble vasket i rekkefølge med IN HC1, mettet natrlumblkarbonat oppløsning, E2O og saltvannsoppløsning. Det organiske laget ble så tørket over natrlumsulfat og avdampet under vakuum.
Råproduktet ble renset med slllkagelkromatograf 1 for å gl et 3:1 beta- til alfa-anomert forhold av 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3, 5-dibénzoyl-l-(2-amino-6-kloropurin) <1>H NMR (300 MHz, CD3OD), S4,68(m, 2H. 4'-H, 5'a-E), 4.90(m, 1H, 5'b-H), 6,02(m, 1H, 3'-H), 6,29 (m, l'-H), 7,53(m, 6H, Bz), 7,92(s, 1H, 8'-H), 8,05(m, 4H. Bz).
Dibenzoylmellomproduktet (.49 mmol, 260 mg) ble debeskyttet ved suspendering i metanol ved 0<*>C og mettet blandingen med vannfrl ammoniakk. Den resulterende oppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Oppløs-ningen ble så gjennomboblet med nitrogen og avdampet. Produktet 1 tittelen ble så renset ved vasking med et ikke-polart oppløsnlngsmlddel slik som metylenklorid for å fjerne benzoat-biproduktene. Beta-anomeren ble separert ved revers fase HPLC. 3'-H), 6,27 (dd, 1H, 1<»->H), 8,31 (s, 1H, 8-H).
FremstillIng 1
Alfa-anomeranrlket 2-deoksy-2,2-difluor-D-rIbofuranosyl-3,5-dl-O-benzoy1-1-metansulfonat
Til en oppløsning av 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat (40 mg) i CD2C12 (0,5 ml) ble det tilsatt trietylamln (0,025 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble hele blandingen avkjølt til -78<*>C og så ble metansulfonylklorld (0,01 ml) tilsatt. Reaksjonsremperaturen ble holdt mellom -78'C og -80*C 1 30 minutter, så oppvarmet til romtemperatur. HPLC-analyse indikerte at reaksjonen var fullført. Det anomere forholdet av forbindelsen i tittelen, som bestemt ved <19>F NMR-analyse, var 4:1 alfa til beta.
Fremstilling 2
Alfa-anomer 2-deoksy-2 ,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-di-0-benzoy1-1-metansulf onat
Til en oppløsning av 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-dibenzoat (60 g, 95* ren) i diklormetan (600 ml) ble tilsatt trietylamln (31,5 ml, 1,5 ekv.). Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter, ble blandingen avkjølt ved-78" C. Etter 5 minutter ble det tilsatt metansulfonylklorid (14 ml, 1,2 ekv.) i diklormetan (140 ml) til blandingen. Reaksjonstemperaturen ble holdt mellom -78'C og -80<*>C under nitrogen 1 én time. HPLC-analyse indikerte at reaksjonen var fullført. Det anomere forhold av forbindelsen i tittelen, som bestemt ved HPLC-analyse, var 3,53:1 alfa til beta.
For å isolere forbindelsen i tittelen ble reaksjonsblandlngen vasket med vann, 1 N HC1 -oppløsning og 5* natriumblkarbonat-oppløsnlng (300 ml) hver. Det organiske laget ble separert og tørket over vannfrl magnesiumsulfat. Forbindelsen 1 tittelen (31,5 g) ble oppnådd i et utbytte på 4656. Smp. 88-89<*>C; [a]D (c 1,01, CHC13) +84.2<*>; [©]365nm +302.0<»>;
Elementanalyse; C20<H>18°8<S>F2: (Beregnet) C 52,63; B 3,98;
8,33; S 7,02 (456,4) (Faktisk): C 52,92; H 3,82; F 8,33; S 7,30; <*>H NMR (CDC13): S_ 3,17 (CH3), 4,66 og 4,76 (C-5H), 4,84 (C-4H), 5,57 (C-3H), 6,13 (C-1H); <13>C NMR (CDC13): S-40,22 (CH3), 62,51 (C-5H), 71,03 (C-3H); JCfF = 18,3, 38,5 Hz), 82,75 (C-4H), 99,59 (C-1H; JC>F = 25,5, 48,3 Hz), 122,24 (C-2H; JCfF » 259, 286 Hz).
Fremstilling 3
Alfa-anomeranrlket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-d i-0-benzoyl-1-metansulfonat
Til en anomer blanding av 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3 ,5-0-benzoyl-l-metansulf onat (1,0 g, 9756 beta-anomer) i acetonitril (10 ml) ble det tilsatt N,N-dimetylbenzylammonlum-metansulfonat (100 mg). Blandingen ble omrørt og oppvarmet med tllbakeløpskjøllng. HPLC-analyse ble benyttet for å bestemme alfa- til beta-forholdet til produktet i tittelen og ga de følgende:
Fremstilling 4
Alfa-anomeranriket 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3,5-di-O-benzoyl-l-metansulfonat
. Til en anomer blanding av 2-deoksy-2,2-difluor-D-ribofuranosyl-3 ,5-di-O-benzoyl-l-metansulfonat (29,1 g, 50* beta-anomer) 1 diklormetan og n-propylacetat ble oppvarmet til 90<*>C for å fjerne diklormetanet. Blandingen ble avkjølt til 50'060°C og en blanding av trietylamln (5,33 ml, 0,55 ekv.) og met ansul f onsyre (2,04 ml, 0,55 ekv.) 1 n-propylacetat (2 ml) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 95"C-97<*>C og omrørt. Blandingen inneholdt 23,2 g 2-deoksy-2 ,2-dif luor-D-r i bof ur anosyl-3,5-di-0-benzoyl -1-metansulfonat. HPLC-analyse ble benyttet for å bestemme alfa til beta-forholdet av produktet i tittelen og ga det følgende:
Claims (14)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av et e-anomeranriket
nukleosld med formelen
hvor R er en nukleobase valgt blant gruppen bestående av hvor R\ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, substituert alkyl og halo; R2 er valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halo, azido, primær amino og sekundær amino; R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl og halo; R7 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halo, cyano, alkyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, tioalkyl, tiokarboksamido og karboksamido; karakterisert ved at den omfatter utførelse av S^-utskiftingen, eventuelt i et passende oppløsningsmiddel av en sulfonyloksygruppe (Y) fra et a -anomer-anriket karbohydrat med formelen
hvor X uavhengig er valgt f ra hydroksybeskyttende grupper: med minst en llkemolar mengde av en nukleobase (R") valgt fra gruppen bestående av
hvor Rx, R2, R3 og R^ er som definert over; og Z er en hydroksybeskyttende gruppe; V er en amlnobeskyttende gruppe og M<+> er et kation; og deb lokker ing for å danne forbindelsen med formelen (I).
2.
Fremgangsmåte Ifølge krav 1, karakterisert ved at S" er valgt fra gruppen bestående av hvor R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, substituert alkyl og halo; R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl og halo; Z er en hydroksybeskyttende gruppe; og W er en amlnobeskyttende gruppe; hvori er valgt fra gruppen bestående av alkylsulfonyloksy, arylsulfonyloksy, substituert alkylsulfonyloksy og substituert arylsulfonyl
oksy; utført i en oppløsning med en karbohydratkonsen tras Jon på over 20 g pr. 100 ml oppløsningsmiddel og hvor opp-løsningsmidlet er et høytkokende inert oppløsningsmiddel.
3.
Fremgangsmåte Ifølge krav 1, karakterisert ved at R" er valgt fra gruppen bestående av
hvor Ri er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, substituert alkyl og halo; £3 er valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halo, azido, primær amlno og sekundær amlno; R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl og halo; Z er en hydroksybeskyttende gruppe og V er en amlnobeskyttende gruppe; hvor Y er valgt fra gruppen bestående av trif luormetansulf onyloksy , 1,1,1-trifluoretansulfon<y>loks<y>, oktafluorbutansulfonyloksy og nonafluorbutansulfonyloksy: hvor -reaksjonen blir utført ved en temperatur, fra omkring -120*C til omkring 25"C ved hjelp av et inert oppløsnlngsmlddel med lavt frysepunkt.
4.
Fremgangsmåte Ifølge krav 1, karakterisert ved at R" er valgt fra gruppen bestående av hvor Rj er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, substituert alkyl og halo; R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl og halo; Z er en hydroksybeskyttende gruppe og W er en amlnobeskyttende gru<p>pe'; utført 1 nærvær av en katalysator; hvor Y er valgt fra gruppen bestående av alkylsulfonyloksy, arylsulfonyloksy, substituert alkylsulfonyloksy og substituert arylsulfonyloksy.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at katalysatoren er valgt fra høyt ioniserte salter som hovedsakelig er oppløselige 1 oppløsningsmldler, og Inneholder et ikke-nukleofilt anion.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved at oppløsningsmldlet er valgt fra polare, ikke-nukleofile oppløsningsmldler.
7.
Fremgangsmåte Ifølge krav 1, karakterisert ved at R" er valgt fra gruppen bestående av
hvor R7 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halo, cyano, alkyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, tioalkyl, tiokarboksamid og karboksamid; og M<+> er et kation; hvor Y er valgt fra gruppen bestående av trifluormetansulfonyloksy, 1,1,1-trifluoretansulfonyloksy, oktafluorbutansulfonyloksy og nonafluorbutansulfonyloksy; hvor oppløsningsmidlet er et inert oppløsningsmiddel med lavt frysepunkt.
8.
Fremgangsmåte Ifølge krav 1, karakterisert ved at det blir utført i fravær av et oppløsnlngsmlddel og hvor R" er valgt fra gruppen bestående av
hvor Ri er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, substituert alkyl og halo; R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl og halo; Z er en hydroksybeskyttende gruppe og V er en amlnobeskyttende gruppe; hvor Y er valgt fra gruppen bestående av alkylsulfonyloksy, arylsulfonyloksy, substituert alkylsulfonyloksy og substituert arylsulfonyloksy .
9.
Fremgangsmåte Ifølge krav 8, karakterisert ved at reaksjonstemperaturen er fra omkring 100<*>C til omkring 160<*>C.
10.
Fremgangsmåte Ifølge krav 1, karakterisert ved at R" er valgt fra gruppen bestående av hvor Rj er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, substituert alkyl og halo; R2 er valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halo, azldo, primær amino og sekundær amlno; R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl og halo; R7 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halo, cyano,
alkyl, alkoksy, alkoksykarbonyl,
tloalkyl, tiokarboksamid og karboksamid; Z er en hydroksybeskyttende gruppe og W er en amlnobeskyttende gruppe; hvor Y er valgt fra gruppen bestående av alkylsulfonyloksy, arylsulfonyloksy, substituert alkylsulfonyloksy og substituert arylsulfonyloksy.
11.
Fremgangsmåte Ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel (I) som har strukturen
12.
Fremgangsmåte Ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den blokkeren-de gruppen (X) av forbindelsen med formel (II) er benzoyl.
13.
Fremgangsmåte Ifølge krav 1, 2, 4-6 og 8-12,
karakterisert ved at sulfonyloksy-gruppen (Y) 1 forbindelsen med formel (II) er metansulfonyloksy .
14.
Fremgangsmåte Ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at sulfonyloksy-gruppen (Y) av forbindelsen med formel (II) er trifuormetan-sulfonyloksy.
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90215092A | 1992-06-22 | 1992-06-22 | |
| US90213592A | 1992-06-22 | 1992-06-22 | |
| US90231392A | 1992-06-22 | 1992-06-22 | |
| US90211292A | 1992-06-22 | 1992-06-22 | |
| US90230292A | 1992-06-22 | 1992-06-22 | |
| US07/902,312 US5371210A (en) | 1992-06-22 | 1992-06-22 | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US4431593A | 1993-04-07 | 1993-04-07 | |
| US4430993A | 1993-04-07 | 1993-04-07 | |
| US08/044,345 US5594124A (en) | 1992-06-22 | 1993-04-07 | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof |
| US08/044,996 US5821357A (en) | 1992-06-22 | 1993-04-07 | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides |
| US08/044,312 US5426183A (en) | 1992-06-22 | 1993-04-07 | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US08/044,343 US5401838A (en) | 1992-06-22 | 1993-04-07 | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
Publications (5)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO932288D0 NO932288D0 (no) | 1993-06-21 |
| NO932288A NO932288A (no) | 1993-12-23 |
| NO180235B NO180235B (no) | 1996-12-02 |
| NO180235C NO180235C (no) | 1997-03-12 |
| NO180235B3 true NO180235B3 (no) | 2007-10-01 |
Family
ID=27583678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19932288A NO180235B3 (no) | 1992-06-22 | 1993-06-21 | Stereoselektiv glykosyleringsprosess |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0577303B1 (no) |
| JP (1) | JP3313191B2 (no) |
| KR (1) | KR100252452B1 (no) |
| AT (1) | ATE158799T1 (no) |
| BR (1) | BR9302434A (no) |
| CA (1) | CA2098881C (no) |
| CY (1) | CY2067A (no) |
| DE (1) | DE69314239C5 (no) |
| DK (1) | DK0577303T3 (no) |
| ES (1) | ES2107624T3 (no) |
| FI (1) | FI108643B (no) |
| GR (1) | GR3025689T3 (no) |
| HU (2) | HUT64358A (no) |
| IL (1) | IL106071A (no) |
| MX (1) | MX9303707A (no) |
| MY (1) | MY115775A (no) |
| NO (1) | NO180235B3 (no) |
| NZ (1) | NZ247939A (no) |
| PL (1) | PL172348B1 (no) |
| UA (1) | UA41261C2 (no) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5606048A (en) * | 1992-06-22 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5424416A (en) * | 1993-08-25 | 1995-06-13 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides |
| US5637688A (en) | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
| US5559222A (en) * | 1995-02-03 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | Preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose |
| CA2239891A1 (en) | 1995-12-13 | 1997-06-19 | John Ashley Weigel | .alpha., .alpha.-difluoro-.beta.-hydroxy thiol esters and their synthesis |
| US6326507B1 (en) | 1998-06-19 | 2001-12-04 | Trustees Of Dartmouth College | Therapeutic compounds and methods of use |
| US6949640B2 (en) | 2000-02-18 | 2005-09-27 | Southern Research Institute | Method for synthesizing 2-chloro-9-(2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amine |
| US7435755B2 (en) | 2000-11-28 | 2008-10-14 | The Trustees Of Dartmouth College | CDDO-compounds and combination therapies thereof |
| EP1412369B1 (en) * | 2001-08-02 | 2008-05-07 | Ilex Oncology, Inc. | Process for preparing purine nucleosides |
| EP1465615B1 (en) | 2002-01-15 | 2012-08-01 | Trustees of Dartmouth College | Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof |
| US6884880B2 (en) * | 2002-08-21 | 2005-04-26 | Ash Stevens, Inc. | Process for the preparation of 9-β-anomeric nucleoside analogs |
| EP1567169A4 (en) | 2002-11-04 | 2009-10-21 | Xenoport Inc | GEMCITABINE PROMOTERS, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
| US8148505B2 (en) | 2003-05-22 | 2012-04-03 | Japan Science And Technology Agency | Method of α-selective glycosylation |
| WO2006070985A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | METHOD FOR THE PREPARATION OF 2#-DEOXY-2#,2#-DIFLUOROCYTIDINE |
| JP2008531680A (ja) * | 2005-03-04 | 2008-08-14 | ダブール・ファーマ・リミテッド | βアノマーが富化された２１−デオキシ−２１，２１−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシルヌクレオシドの調製のための中間体と方法 |
| US7572898B2 (en) * | 2005-06-03 | 2009-08-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside |
| CN100391966C (zh) * | 2005-06-17 | 2008-06-04 | 华东师范大学 | 一种2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法 |
| WO2008064132A2 (en) | 2006-11-17 | 2008-05-29 | Trustees Of Dartmouth College | Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth |
| CA2670099A1 (en) | 2006-11-17 | 2008-05-29 | Trustees Of Dartmouth College | Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (tbes) |
| US8921340B2 (en) | 2006-11-17 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions |
| US20080262215A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Chemagis Ltd. | Gemcitabine production process |
| CN100475832C (zh) | 2007-05-31 | 2009-04-08 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体 |
| EP2050757A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-22 | Cilag AG | Method of producing 2' -deoxy-5-azacytidine (Decitabine) |
| EP2048151A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-15 | Cilag AG | Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base |
| EA022166B1 (ru) | 2008-01-11 | 2015-11-30 | Ритэ Фамэсутиклс, Инк. | Синтетические тритерпеноиды и их применение в лечении заболеваний |
| CN102164941B (zh) | 2008-04-18 | 2015-05-27 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物 |
| US7943778B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-05-17 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: C-17 homologated oleanolic acid derivatives |
| CN102083442B (zh) | 2008-04-18 | 2014-08-13 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂：在c-17具有氨基和其它修饰的齐墩果酸衍生物 |
| TW201004627A (en) | 2008-04-18 | 2010-02-01 | Reata Pharmaceuticals Inc | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
| CA2721665C (en) | 2008-04-18 | 2017-01-24 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Compounds including an anti-inflammatory pharmacore and methods of use |
| RS57449B1 (sr) | 2012-04-04 | 2018-09-28 | Halozyme Inc | Kombinovana terapija sa hijaluronidazom i taksanom koji ciljno deluje na tumor |
| US8921419B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and compositions containing the same |
| CN105229020B (zh) * | 2013-03-15 | 2018-09-25 | 表观遗传学药业有限责任公司 | 氟化嘧啶类似物及其使用方法 |
| JP7173613B2 (ja) | 2017-04-26 | 2022-11-16 | カールマン，トーマス，アイ． | 多標的ヌクレオシド誘導体 |
| US20190351031A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
| EP0688783B1 (en) * | 1987-08-28 | 2001-06-13 | Eli Lilly And Company | Method for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluornucleosides |
| JPH0217199A (ja) * | 1988-07-05 | 1990-01-22 | Japan Tobacco Inc | ２’−デオキシ−β−アデノシンの製造方法 |
| GB8816345D0 (en) * | 1988-07-08 | 1988-08-10 | Hoffmann La Roche | Purine derivatives |
| HU906976D0 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | Process for producing 2', 3'-didesoxy-2'-fluoarabinonucleoside analogues |
| AU7558491A (en) * | 1990-04-04 | 1991-10-30 | Nycomed Imaging As | Nucleoside derivatives |
| US5817799A (en) * | 1990-07-23 | 1998-10-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2'-Fluorofuranosyl derivatives and methods for preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides |
| US5256798A (en) * | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
| US5371210A (en) * | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
-
1993
- 1993-06-18 UA UA93003070A patent/UA41261C2/uk unknown
- 1993-06-19 MY MYPI93001200A patent/MY115775A/en unknown
- 1993-06-21 DK DK93304817.5T patent/DK0577303T3/da active
- 1993-06-21 NO NO19932288A patent/NO180235B3/no not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 AT AT93304817T patent/ATE158799T1/de active
- 1993-06-21 NZ NZ247939A patent/NZ247939A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 EP EP93304817A patent/EP0577303B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 PL PL93299415A patent/PL172348B1/pl unknown
- 1993-06-21 KR KR1019930011312A patent/KR100252452B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 MX MX9303707A patent/MX9303707A/es unknown
- 1993-06-21 DE DE69314239T patent/DE69314239C5/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 IL IL106071A patent/IL106071A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 HU HU9301822A patent/HUT64358A/hu unknown
- 1993-06-21 HU HU0201196A patent/HU223837B1/hu active IP Right Grant
- 1993-06-21 ES ES93304817T patent/ES2107624T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 CA CA002098881A patent/CA2098881C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 FI FI932869A patent/FI108643B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 CY CY206793A patent/CY2067A/xx unknown
- 1993-06-21 BR BR9302434A patent/BR9302434A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-21 JP JP14913093A patent/JP3313191B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-16 GR GR970403339T patent/GR3025689T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO180235B3 (no) | Stereoselektiv glykosyleringsprosess | |
| Prisbe et al. | Halo sugar nucleosides. V. Synthesis of angustmycin A and some base analogues | |
| EP0577304B1 (en) | Stereoselective anion glycosylation process | |
| US5426183A (en) | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US5401838A (en) | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US5371210A (en) | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US5821357A (en) | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides | |
| JP2008507547A5 (no) | ||
| JP2008531680A (ja) | βアノマーが富化された２１−デオキシ−２１，２１−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシルヌクレオシドの調製のための中間体と方法 | |
| US8648188B2 (en) | Preparation of 2-chloro-9-(2′-deoxy-2′-fluoro-β-D-arabinofuranosyl)-adenine | |
| US5648473A (en) | 2'-deoxy-2', 2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates | |
| KR920004486B1 (ko) | 시토신 누클레오시드의 제조방법 | |
| US8586729B2 (en) | Synthesis of decitabine | |
| AU2002303187B2 (en) | Process for the preparation of 2'-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| EP0640614B1 (en) | Stereoselective process for preparing beta-anomer enriched 2-deoxy-2, 2-difluoro-d-ribofuranosyl-3, 5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonate intermediates | |
| US20060173174A1 (en) | Difluoronucleosides and process for preparation thereof | |
| RU2131880C1 (ru) | Способ получения обогащенных бета-аномером нуклеозидов | |
| AU659009B2 (en) | Stereoselective glycosylation process | |
| US20110282045A1 (en) | Process for preparing purine nucleosides | |
| AU659008B2 (en) | Stereoselective anion glycosylation process | |
| EP0945460A1 (en) | Methods for producing nucleoside derivatives and intermediates therefore | |
| JPH0597885A (ja) | ２−デオキシ−ｄ−トレオ−ペントフラノシドの製造方法、それらの製造中間生成物及びそれらの使用 | |
| CZ291165B6 (cs) | Způsob stereoselektivní glykosylace | |
| JPH11217396A (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |