JP3659989B2 - β−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5−ヒドロキシ保護−1−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的製造法 - Google Patents
β−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5−ヒドロキシ保護−1−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3659989B2 JP3659989B2 JP19836194A JP19836194A JP3659989B2 JP 3659989 B2 JP3659989 B2 JP 3659989B2 JP 19836194 A JP19836194 A JP 19836194A JP 19836194 A JP19836194 A JP 19836194A JP 3659989 B2 JP3659989 B2 JP 3659989B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- anomer
- acid
- rich
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 20
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 title abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- -1 fluoroaryl sulfonate Chemical compound 0.000 claims abstract description 31
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 11
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 claims description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- KQYREKISXCBRQB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCN(CC)CC KQYREKISXCBRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QKFFSWPNFCXGIQ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate;tetraethylazanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 QKFFSWPNFCXGIQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N carbononitridic azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC#N KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- BLTAPEIEHGWKKN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonate;pyridin-1-ium Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 BLTAPEIEHGWKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSEPTYOCUKEWRG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-phenylmethanamine;methanesulfonic acid Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 DSEPTYOCUKEWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWVLAXGYZUVAGV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;methanesulfonic acid Chemical compound C[NH+](C)C.CS([O-])(=O)=O GWVLAXGYZUVAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- RUCCIRTVEYMEQG-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonate;pyridin-1-ium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O RUCCIRTVEYMEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWZLPDFJDKDFSL-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene;n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CC.ClC1=CC=CC=C1 FWZLPDFJDKDFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAEQTGTVGUJEFV-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonate;pyridin-1-ium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ZAEQTGTVGUJEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 6
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N pentane-2,3-dione Chemical group CCC(=O)C(C)=O TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- AZGPBMFJVDJEQQ-PYHARJCCSA-N (4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-sulfonic acid Chemical compound OC[C@H]1OC(S(O)(=O)=O)C[C@@H]1O AZGPBMFJVDJEQQ-PYHARJCCSA-N 0.000 description 1
- 0 *CC(C1*)OC(*)C1(F)F Chemical compound *CC(C1*)OC(*)C1(F)F 0.000 description 1
- CFQPVBJOKYSPKG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazol-2-one Chemical compound CN1C=CN(C)C1=O CFQPVBJOKYSPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- HANHROHWWAPFTI-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonate;triethylazanium Chemical compound CC[NH+](CC)CC.[O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HANHROHWWAPFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLFDAFDOMDLJRN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonate;pyridin-1-ium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.[O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 MLFDAFDOMDLJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182474 N-glycoside Natural products 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCCTMBMQUCLSI-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(CC)CCC XWCCTMBMQUCLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004219 purine nucleobase group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】
この発明は医薬品化学の領域に関し、公知の抗癌性および抗ウイルス性ヌクレオシド薬剤の製造に用いられるβ−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5−ヒドロキシ閉鎖−1−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的製法を提供する。
抗癌性および抗ウイルス性β−ヌクレオシド薬剤の製法にはアノマー中心にある脱離基を持つフラノース(炭水化物)中間体の立体化学的反転が含まれる。それ故、β−アノマーヌクレオシドが所期の生成物である時には、α−アノマーが豊富な炭水化物中間体をSN2結合反応の下で用いるのが好ましい。
【0002】
【従来の技術】
最も頻繁に用いられる結合用中間体は1−クロロ−2−デオキシ−3,5−(ジ−O−p−トルオイル)−α−D−エリスロペントフラノースであって、これはHofer,Chem.Ber.,93,2777(1960)により初めて製造された。この化合物は結晶性で、すべてα−アノマーとして存在する。しかしながら、Hoferのα−クロロアノマー炭水化物を用いて2−デオキシリボフラノシルヌクレオシドを製造するための結合反応は非立体選択的である。後にHubbardなど,Nucleic・Acids,12,6827(1984)はHoferの結果を研究してα−クロロ炭水化物中間体は常温で用いると有機溶媒中でアノマー化して対応するβ−クロロアノマー炭水化物中間体となることを発見した。それ故、アノマー化がHoferの結合反応の非立体選択的性格の原因であった。Hubbardなどは数種の溶媒中におけるα−クロロ炭水化物のアノマー化を評価してアノマー化の効果を最低限に保って所期のβ−ヌクレオシド生成物を高収率で得ることができる溶媒を見出した。
【0003】
クロロの他に、アルキルおよびアリールスルホニルオキシが今までに評価されている他の型の脱離基を代表する。しかしながら、2−デオキシ−D−エリスロペントフラノシルスルホネート中間体のあるものが不安定なために、特筆すべきことに、スルホニルオキシ脱離基を含む炭水化物は化学文献に見当らず、結合反応には稀にしか用いられていない。
米国特許第4526988号および第4965374号は2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロヌクレオシドを製造するために2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−1−アルキルおよびアリールスルホネート中間体のアノマー混合物を採用する結合反応を教示する。アノマー混合物を使用する結果として、これらの方法はβ−アノマーヌクレオシドについては非立体選択的であり、2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロヌクレオシドのα対βアノマー比率、各々1:1および4:1を与える。
【0004】
2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロヌクレオシドを製造するために用いる結合反応の立体選択性を改善するために、Chouなどは係属中の米国特許出願番号07/902135号中でヨード、ブロモおよびスルホネート脱離基を含む炭水化物中間体はアニオン性結合条件下で立体選択的に結合して10:1に達するβ対αアノマーヌクレオシド比率を与えることを発見したことを記載している。Chouが用いたスルホネート中間体の製法はChouなどが米国特許第5256798号に教示している。この方法はα−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロリボフラノシル−3,5−ヒドロキシ保護−1−アルキルおよびアリールスルホネート中間体を対応するβ−アノマーが豊富なスルホネート中間体からβ−アノマーが豊富なスルホネート中間体を該スルホネートのスルホン酸の共役アニオンによりアノマー化することによって得ることを含む。
【0005】
Chouなどは米国特許第5252756号でβ−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロリボフラノシル−3,5−ヒドロキシ保護−1−アリールスルホネート中間体をラクトールから得る方法を教示する。しかしながら、β−アノマーであるから、これらの中間体はSN2結合反応によってβ−アノマ ーヌクレオシドを得るためには不都合な立体化学を含む。それ故、これらをSN 2結合反応で用いるためには、β−アノマーが豊富な炭水化物を平衡によってα−アノマーが豊富な炭水化物に変換しなければならない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
前記進歩にも関わらず、β−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロリボフラノシル−3,5−ヒドロキシ保護−1−アルキルおよびアリールスルホネート中間体を製造するための他種の立体選択的製法に対する要請が続いている。
【0007】
【課題を解決するための手段】
それ故、本発明の目的の一つは反応性が高く、α−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロリボフラノシル−3,5−ヒドロキシ保護−1−フルオロアルキルおよびフルオロアリールスルホネート中間体からのβ−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロリボフラノシル−3,5−ヒドロキシ保護−1−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的な製造法を提供することである。
本発明の他の目的および利点は態様に関する下記記載から明らかになろう。
【0008】
本発明によれば、式:
【化9】
[式中、各Xはヒドロキシ保護基群から独立に選択される。
Y’はアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基である]で示されるβ−アノマーが豊富な炭水化物の立体選択的な製造法であって、式:
【化10】
[式中、Xは前記と同意義である。
Yはフルオロアルキルスルホニルオキシまたはフルオロアリールスルホニルオキシ基である]
で示される化合物とスルホン酸の共役アニオンとを不活性溶媒中、昇温下に接触させることを含む製造法が提供される。
【0009】
本発明はまた、式:
【化11】
[式中、Xは前記と同意義である。
R1、R2およびR3は各々水素、−OZ、−NHW、−N(アルキル)W、ハ ロ、シアノ、アジド、アルコキシおよびチオアルキルから構成される群から各々独立に選択される。
QはCH、CR4およびNから構成される群から選択される。
R4はハロ、カルボキサミド、チオカルボキサミド、アルコキシカルボニルま たはニトリルである。
Zはヒドロキシ保護基である。
Wはアミノ保護基である]
で示されるβ−アノマーが豊富な2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロヌクレオシドの立体選択的な製造法であって、式:
【化12】
[式中、Xは前記と同意義である]
で示されるラクトールと塩基とを低温凍結性不活性溶媒中で接触させること;反応混合物の温度を約−40℃から約−120℃の範囲まで低下させること;およびスルホン化試薬を加えることによって式:
【化13】
[式中、Xは前記と同意義である。
Yはフルオロアルキルスルホニルオキシまたはフルオロアリールスルホニルオキシ基である]
で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物を形成すること;式(III)で示される炭水化物とスルホン酸の共役アニオンとを不活性溶媒中、加熱温度で接触させて式:
【化14】
[式中、Xは前記と同意義である。
Y’はアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基である]で示されるβ−アノマーが豊富な炭水化物を形成すること;式(IV)で示される炭水化物をスルホン酸の共役アニオンの存在下に式:
【化15】
[式中、XおよびY’は前記と同意義である]
で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物の形成に十分な時間と温度で加熱すること;式(V)で示される炭水化物と式:
【化16】
[式中、R1、R2、R3およびQは前記と同意義である。
Mは金属カチオンである]
で示されるヌクレオベースアニオンとを不活性溶媒中で接触させること;および加熱して式(I)で示されるβ−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロヌクレオシドを形成するために十分な時間および温度に加熱すること;からなる製造法をも提供する。
【0010】
本明細書を通して、温度は全て摂氏の度であり、特段の記載がある場合を除いて、比率、百分率のようなものは全て重量単位であり、混合物は全て容積単位である。アノマー混合物は重量/重量の比率または百分率で表現する。用語「ラクトール」は単独でまたは組合せにおいて2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−3,5−ヒドロキシ保護−D−リボフラノースを示す。用語「炭水化物」は単独でまたは組合せにおいてそのC−1のヒドロキシ基が置換されて活性化されたラクトールを示す。用語「ハロ」は単独でまたは組合せにおいてクロロ、ヨード、フルオロおよびブロモ基を示す。用語「アルキル」は単独または組合せにおいてメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、3−メチルペンチル基などのような直線状、環状および分枝状鎖の脂肪族炭化水素基であって、好ましくは7個までの炭素原子を含むものまたはクロロエチル、1,2−ジクロロエチルなどのような置換された直線状、環状または分枝状鎖脂肪族炭化水素を示す。用語「アルコキシ」は単独でまたは組合せにおいて一般式AOを示すが、式中、Aはアルキルである。用語「アリール」は単独でまたは組合せにおいて一般式BSを示すが、式中、Bはアルキルまたは水素である。用語「エステル」は単独でまたは組合せにおいてフェニル、ナフチル、チエニルおよびその置換誘導体のような炭素環またはヘテロ環基を示す。用語「チオアルキル」は単独でまたは組合せにおいて一般式BSを示すが、式中、Bはアルキルまたは水素である。用語「エステル」は単独でまたは組合せにおいて一般式EOOCを示すが、式中、Eはアルキルまたはアリールである。用語「芳香族」は単独でまたは組合せにおいて(4n+2)非局在化π電子を含むベンゼン的構造を示す。用語「置換」は単独でまたは組合せにおいてシアノ、ハロ、カルボアルコキシ、アリール、ニトロ、アルコキシおよびジアルキルアミノから選択された基少なくとも1個またはそれ以上の基を示す。用語「アノマーが豊富な」は単独でまたは組合せにおいてアノマー混合物であって、指定したアノマーの比率が1:1より大きいもので、実質的に純粋なアノマーをも含むものを示す。
【0011】
式(II)で示されるラクトール出発物質は当業界で普通に知られており、例えば、2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−3,5−ヒドロキシ保護−D−リボフラノースの合成を教示する米国特許第4526988号に記載されているような、標準的な技術で容易に合成できる。本製法の好適な態様において、2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−3,5−ジベンゾエート−D−リボフラノースはラクトールとして用いられる。
【0012】
本製法では不都合な副反応を防止するために式(II)で示されるラクトールのヒドロキシ基を保護する必要がある。本製法において使用するために適当なヒドロキシ保護基(X)は当業界では公知で合成有機化学で普通に用いられる保護基から選択しうる。これらのヒドロキシ保護基は、ラクトールへの効率的な導入が可能であり、反応終了後、それから容易に除去できることが好ましい。当業界で公知のヒドロキシ保護基はProtective・Groups・in・Organic・Chemistry、McOmie編、Plenum・Press、New・York(1973)の第3章およびProtective・Groups・in・Organic・Synthesis、Green,John、J.Wiley・and・Sons、New・York(1981)の第2章に記載されており、中でも好適なものはホルミル、アセチル、置換アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ピバロイル、2−クロロアセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、フェノキシアセチル、メトキシアセチルのようなエステル形成基;フェノキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのような炭酸エステル誘導体;ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、t−ブチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、2−メトキシエトキシメチルのようなアルキルエーテル形成基;およびトリアルキルシリル、トリメチルシリル、イソプロピルジアルキルシリル、アルキルジイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、t−ブチルジアルキルシリルおよび1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサニルのようなシリルエーテル形成基;N−フェニルカルバメートのようなカルバメートであるが、しかしながら、さらに好適なのはベンゾイル、モノ−置換ベンゾイルおよびジ置換ベンゾイル、アセチル、ピバロイル、トリフェニルメチルエーテルおよびシリルエーテル形成基、特にt−ブチルジメチルシリルであり、最も好適なものはベンゾイルである。
ヒドロキシ保護ラクトールを製造する際に採用する反応条件は選択された保護基の性質に依存し、ここに参考のために引用する米国特許第4526988号に記載されている。
【0013】
ヌクレオベースアニオンと炭水化物との間に効率的な結合反応を得るために、適当な脱離基を立体選択的にラクトールのC−1位に結合してラクトールを活性化させて式(III)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物を形成しなければならない。これを行うためには、式(II)で示されるラクトールと塩基とを低温凍結性不活性溶媒中で接触させる。混合物の温度を次に約−40℃から約−120℃に低下させ、スルホン化試薬を添加する。
【0014】
式(III)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物の製造に使用するために適当な塩基はトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ジブチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ベンジルメチルアミン、N−メチルモルホリン、トリプロピルアミン、ジプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルベンジルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンおよび1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネンから構成される群から選択しうる。しかしながら、二級アミン塩基の使用はスルホン化試薬を妨害しうるので、それ故、二級アミン塩基を採用する時には反応時間を限定し、低温を維持するように注意を払わなければならない。好ましくは、塩基はpKa約8から約20を持ち、使用する塩基の量は約1モル当量から約2モル当量、さらに好ましくは、約1.2モル当量から約1.5モル当量である。
【0015】
不活性溶媒は凍結点温度−78℃以下を持つべきであり、好ましくはジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ジクロロフルオロメタン、アセトン、トルエン、アニソール、クロロベンゼンおよびこれらの混合物から構成される群から選択する。
【0016】
式(III)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物を製造するのに使用するために適当なスルホン化試薬はオクタフル酸無水物、(octaflic・anhydride)、ナノフル酸無水物(nanoflic・anhydride)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(トリフル酸無水物)から構成される群から所期の脱離基に依存して選択され、好適なのはトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
【0017】
理論に束縛されることは望まないが、温度の低下がラクトールのα−対β−アノマー比をα対β約1:1からα対β約5:1までαの方に移行させると信じられている。例えば、Xがベンゾイルである式(II)で示される化合物を室温でジクロロメタンとトリエチルアミンに添加し、30分後混合物の温度を低下させた。種々の温度で測定した19F−NMRは次の通りに低温におけるラクトールのα対β−アノマー比の増加を示した。
ラクトールを次に低温で溶液中に捕捉し、スルホン化試薬の添加によってα−アノマー比を増加させる。
【0018】
得られた式(III)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物はフルオロアルキルスルホニルオキシまたはフルオロアリールスルホニルオキシ基を含み、そのため、室温では不安定である。それ故、式(III)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物を更に安定なアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ脱離基を含む式(IV)で示されるβ−アノマーが豊富な炭水化物に変換する。この変換反応は式(III)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物とスルホン酸の共役アニオンとを不活性溶媒中で、昇温下に接触させることにより実施する。スルホン酸の共役アニオンの原料は当業者に公知であって、次を含む:
【0019】
(a)1−メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−ブロモベンゼンスルホン酸およびカンファースルホン酸のようなアルキルまたはアリールスルホン酸を水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどのようなアルカリ金属塩基で中和してスルホン酸のアルカリ金属塩を形成する。この方法で製造されるスルホン酸の共役アニオンの例はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、1−プロパンスルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸、p−ブロモベンゼンスルホン酸、p−ニトロベンゼンスルホン酸およびカンファースルホン酸および
【0020】
(b)前記のアルキルまたはアリールスルホン酸をトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N−ジメチルベンジルアミンまたはN−メチルモルホリンのようなアミン塩基またはピリジンのような芳香族窒素性塩基で中和する。この方法により製造したスルホン酸の共役アニオンを含む塩の例は:トリメチルアンモニウム・メタンスルホネート、トリエチルアンモニウム・メタンスルホネート、N,N−ジメチルベンジルアンモニウム・メタンスルホネート、トリエチルアンモニウム・p−クロロベンゼンスルホネート、トリエチルアンモニウム・p−ブロモベンゼンスルホネート、テトラエチルアンモニウム・p−トルエンスルホネート、ピリジニウム・メタンスルホネート、テトラエチルアンモニウム・(p−トルエン)スルホネート、ピリジニウム・p−トルエンスルホネートおよびピリジニウム・p−ニトロベンゼンスルホネート;を含み、さらに好適なのはトリエチルアンモニウム・メタンスルホネートである。
【0021】
式(III)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物を約50℃から約130℃に;更に好ましくは溶媒の還流温度に加熱する。加熱は常圧で、好ましくは無水の条件で約15分から約24時間、さらに好ましくは約4時間から約16時間行う。
【0022】
式(III)の変換反応に使うのに適当な溶媒は変換反応条件下に不活性でなければならず;好適なものはアセトニトリル、1,1,2−トリクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロブロモベンゼン、アニソール、グライム、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ピリジン、N−メチルピロリジノン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾロン、N,N−ジメチルアセトアミドおよびこれらの混合物であり。最も好適なものはアニソール、トルエン、グライム、アセトニトリルおよびこれらの混合物である。
【0023】
該変換反応により得られる式(IV)で示されるβ−アノマーが豊富な炭水化物は、式(III)で示されるα−アノマーが豊富なフッ素化された炭水化物よりも安定であり、それ故、反応性が低い。さらに、β−アノマーであるから、式(III)で示される炭水化物はSN2結合反応に対して不適当な立体化学を含 む。それ自体として、式(IV)で示されるβ−アノマー炭水化物は対応する式(V)で示されるα−アノマー炭水化物に変換されなければならない。この変換反応は式(IV)で示されるβ−アノマー炭水化物をスルホン酸共役アニオンの存在下に約50℃から約120℃の範囲の温度で、約18時間から約72時間加熱することを含む平衡化により達成される。採用するスルホン酸の共役アニオンは、式(III)で示されるβ−アノマーが豊富な炭水化物の変換反応に使用したものと同一または別の原料から誘導したものでありうる。
【0024】
ここで採用する式(VI)で示されるヌクレオベースアニオンは有機化学者には普通に公知であり、それらの合成に関しての議論は不必要である。しかしながら、それらを式(V)で示されるα−アノマー炭水化物と結合する前に、式(IV)で示されるヌクレオベースアニオン(またはそのタウトマー均等物)のアミノおよび/またはヒドロキシ基を好ましくは保護基により閉鎖する。この保護基は結合反応中にアミノおよび/またはヒドロキシ基が式(V)で示されるα−アノマー炭水化物にとって競合的な反応部位になることを防止するものである。選ばれるアミノ保護基(W)および/またはヒドロキシ保護基(Z)は選択した特定のヌクレオベースの性質に依存する。保護基はヌクレオベースがヌクレオベースアニオンに変換される前に結合され、その後に除去され得る。
【0025】
好適なアミノ保護基(W)はトリクロロエトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ナフトイル、ホルミル、アセチルのようなアルキルカルボキサミド、ハロアルキルカルボキサミドおよびアリールカルボキサミド;アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドのようなスルホンアミドおよびさらに好適にはピバルアミドから構成される群から選択される。アミノ保護基として役立つのに加えて、ピバルアミド保護基は不溶性が周知なプリンヌクレオベース誘導体の溶解度を増加し、N−グリコシド結合反応を9位−位置異性体が7位−位置異性体に優先して形成されるように誘導する。
【0026】
ヌクレオベースのための好適なヒドロキシ保護基(Z)はベンジル、t−ブチル、トリチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメチル、トリチルのようなエーテル形成基;ホルミル、アセチルプロピオニル、ピバロイル、ベンゾイル、置換ベンゾイルのようなエステル;カルボベンゾキシ、t−ブトキシカルボニル、カルベトキシ、ビニルオキシカルボニルのような炭酸エステル;N,N−ジアルキルカルバモイルのようなカルバメート;t−ブチルトリメチルシリル、t−ヘキシルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリアルキルシリルエーテル;から構成される群から選択され、さらに好適なのはピバロイルである。
【0027】
加えるに、ヌクレオベース上のケト酸素原子を保護エノール型に変換するのは得策であることが多い。これがヌクレオベースをさらに求核的にして、ヌクレオベースの反応性を強化する。
ヌクレオベースに保護基を導入するための操作は米国特許第4526988号に記載されている。
【0028】
結合反応前にヌクレオベースを金属塩アニオンに変換して式(V)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物との反応性を強化する。式(VI)で示されるヌクレオベースアニオンは不活性溶媒中でヌクレオベースに塩基を添加することによって形成される。この塩基はナトリウムt−ブトキシド、水酸化カリウム、カリウムt−ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化リチウムおよび水素化カリウムから構成される群から選択しうる。他に、塩基はトリアルキルアミンまたはテトラアルキルアンモニウムの水酸化物またはアルコキシドでありうる。不活性溶媒はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−1,2−イミダゾリジノン、N−メチルピロリジノン、スルホラン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物から構成される群から選択しうる。溶媒は結合反応の前に除去してしまうか、または混合物が結合反応に不活性である限りにおいて、その反応溶媒と混合してもよい。
【0029】
本製造法においては、式(V)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物に対して式(VI)で示されるヌクレオベースアニオンは少なくとも等モル量を用いる。しかしながら、約2当量から約10当量の範囲の過剰量のヌクレオベースアニオンを用いるのがさらに好ましい。
式(V)で示されるα−アノマー炭水化物を式(VI)で示されるヌクレオベースアニオンと不活性溶媒中で結合し、加熱して、式(I)で示されるヌクレオシド化合物を形成する。
結合反応に使用するために適当な溶媒は結合反応条件に対して不活性でなければならない。好適な溶媒はジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ジクロロフルオロメタン、アセトン、トルエン、アニソール、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、N,N−ジメチルアセトアミド、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメトキシメタン、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。
結合反応に用いる温度は23℃から約170℃の範囲、更に好ましくは約23℃から約130℃、最も好ましくは約23℃から約50℃である。結合反応は好ましくは常圧条件下に実施され、約5分間から約24時間で実質的に完了する。
【0030】
本製造法の利点は、各製造工程が別の反応容器内で順次に実施しうるし、または、1個の反応容器内で一段階(ワンポット)ででも実施しうる点にある。
不可欠とは言えないが、ある種のヌクレオベースアニオンは湿気に対して敏感なので、結合反応を、たとえば、乾燥空気、窒素またはアルゴンなど、乾燥雰囲気の存在下に実施することが得策である。
【0031】
本製造法の進行は、ヌクレオシド生成物の存在を検出する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)および薄層クロマトグラフィー(TLC)のような当業者によく公知な手段によって監視しうる。
本製造法に従えば、式(I)で示されるβ−アノマーが豊富なヌクレオシドは1:1以上から約1:5までの範囲のα−対β−アノマー比で製造される。
本製法のβ−アノマーが豊富なヌクレオシドはここに参考のために引用するChouの米国特許第4965374号に記載された操作またはクロマトグラフィー、抽出または結晶化のような当業者に公知の常法によって単離しうる。
【0032】
【実施例】
下記の実施例は本発明の特定的な側面を説明するが、その範囲の限定を意図するものではなく、また、そのように解すべきものでもない。
【0033】
実施例
9−[1−(2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロ−3’,5’−ジ−O−ベンゾイル−D−リボフラノシル)]−2,6−ジピバルアミドジアミノプリン
2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5−ベンゾエート(2.0g)にトリエチルアミン(536mL)とジクロロメタン(20mL)とを添加し、室温で30分間撹拌した。後に混合物を−78℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.49g)を添加し、混合物を再び15分間撹拌し、そこでブロモベンゼンスルホン酸のカリウム塩(1.5g)を添加した。混合物を0℃まで温め、アセトニトリル(25mL)中で窒素雰囲気下に3時間、温度110℃に加熱してα−対β−アノマー比が2.8:1の2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5−ジベンゾイル−1−(p−ブロモベンゼン)スルホネートを形成させた。2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5−ジベンゾイル−1−(p−ブロモベンゼン)スルホネート(2.64モル)にジピバルアミドジアミノプリンのカリウム塩(1.88g)のアセトニトリル溶液を添加した。混合物を次に70℃に17時間加熱して標記生成物を形成させた。
得られた反応混合物に酢酸エチル(25mL)、氷(1mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(2mL)を添加して標記生成物を単離した。酢酸エチルを除去後、混合物を飽和炭酸ナトリウム水(5mL)および飽和塩化ナトリウム(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。
前記生成物をシリカ(50g)上で25/75酢酸エチル/トルエン溶液、続いて50/50酢酸エチル/トルエン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標記生成物1.03gは通算収率57.5パーセントで得られた。
【産業上の利用分野】
この発明は医薬品化学の領域に関し、公知の抗癌性および抗ウイルス性ヌクレオシド薬剤の製造に用いられるβ−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5−ヒドロキシ閉鎖−1−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的製法を提供する。
抗癌性および抗ウイルス性β−ヌクレオシド薬剤の製法にはアノマー中心にある脱離基を持つフラノース(炭水化物)中間体の立体化学的反転が含まれる。それ故、β−アノマーヌクレオシドが所期の生成物である時には、α−アノマーが豊富な炭水化物中間体をSN2結合反応の下で用いるのが好ましい。
【0002】
【従来の技術】
最も頻繁に用いられる結合用中間体は1−クロロ−2−デオキシ−3,5−(ジ−O−p−トルオイル)−α−D−エリスロペントフラノースであって、これはHofer,Chem.Ber.,93,2777(1960)により初めて製造された。この化合物は結晶性で、すべてα−アノマーとして存在する。しかしながら、Hoferのα−クロロアノマー炭水化物を用いて2−デオキシリボフラノシルヌクレオシドを製造するための結合反応は非立体選択的である。後にHubbardなど,Nucleic・Acids,12,6827(1984)はHoferの結果を研究してα−クロロ炭水化物中間体は常温で用いると有機溶媒中でアノマー化して対応するβ−クロロアノマー炭水化物中間体となることを発見した。それ故、アノマー化がHoferの結合反応の非立体選択的性格の原因であった。Hubbardなどは数種の溶媒中におけるα−クロロ炭水化物のアノマー化を評価してアノマー化の効果を最低限に保って所期のβ−ヌクレオシド生成物を高収率で得ることができる溶媒を見出した。
【0003】
クロロの他に、アルキルおよびアリールスルホニルオキシが今までに評価されている他の型の脱離基を代表する。しかしながら、2−デオキシ−D−エリスロペントフラノシルスルホネート中間体のあるものが不安定なために、特筆すべきことに、スルホニルオキシ脱離基を含む炭水化物は化学文献に見当らず、結合反応には稀にしか用いられていない。
米国特許第4526988号および第4965374号は2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロヌクレオシドを製造するために2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−1−アルキルおよびアリールスルホネート中間体のアノマー混合物を採用する結合反応を教示する。アノマー混合物を使用する結果として、これらの方法はβ−アノマーヌクレオシドについては非立体選択的であり、2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロヌクレオシドのα対βアノマー比率、各々1:1および4:1を与える。
【0004】
2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロヌクレオシドを製造するために用いる結合反応の立体選択性を改善するために、Chouなどは係属中の米国特許出願番号07/902135号中でヨード、ブロモおよびスルホネート脱離基を含む炭水化物中間体はアニオン性結合条件下で立体選択的に結合して10:1に達するβ対αアノマーヌクレオシド比率を与えることを発見したことを記載している。Chouが用いたスルホネート中間体の製法はChouなどが米国特許第5256798号に教示している。この方法はα−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロリボフラノシル−3,5−ヒドロキシ保護−1−アルキルおよびアリールスルホネート中間体を対応するβ−アノマーが豊富なスルホネート中間体からβ−アノマーが豊富なスルホネート中間体を該スルホネートのスルホン酸の共役アニオンによりアノマー化することによって得ることを含む。
【0005】
Chouなどは米国特許第5252756号でβ−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロリボフラノシル−3,5−ヒドロキシ保護−1−アリールスルホネート中間体をラクトールから得る方法を教示する。しかしながら、β−アノマーであるから、これらの中間体はSN2結合反応によってβ−アノマ ーヌクレオシドを得るためには不都合な立体化学を含む。それ故、これらをSN 2結合反応で用いるためには、β−アノマーが豊富な炭水化物を平衡によってα−アノマーが豊富な炭水化物に変換しなければならない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
前記進歩にも関わらず、β−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロリボフラノシル−3,5−ヒドロキシ保護−1−アルキルおよびアリールスルホネート中間体を製造するための他種の立体選択的製法に対する要請が続いている。
【0007】
【課題を解決するための手段】
それ故、本発明の目的の一つは反応性が高く、α−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロリボフラノシル−3,5−ヒドロキシ保護−1−フルオロアルキルおよびフルオロアリールスルホネート中間体からのβ−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロリボフラノシル−3,5−ヒドロキシ保護−1−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的な製造法を提供することである。
本発明の他の目的および利点は態様に関する下記記載から明らかになろう。
【0008】
本発明によれば、式:
【化9】
[式中、各Xはヒドロキシ保護基群から独立に選択される。
Y’はアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基である]で示されるβ−アノマーが豊富な炭水化物の立体選択的な製造法であって、式:
【化10】
[式中、Xは前記と同意義である。
Yはフルオロアルキルスルホニルオキシまたはフルオロアリールスルホニルオキシ基である]
で示される化合物とスルホン酸の共役アニオンとを不活性溶媒中、昇温下に接触させることを含む製造法が提供される。
【0009】
本発明はまた、式:
【化11】
[式中、Xは前記と同意義である。
R1、R2およびR3は各々水素、−OZ、−NHW、−N(アルキル)W、ハ ロ、シアノ、アジド、アルコキシおよびチオアルキルから構成される群から各々独立に選択される。
QはCH、CR4およびNから構成される群から選択される。
R4はハロ、カルボキサミド、チオカルボキサミド、アルコキシカルボニルま たはニトリルである。
Zはヒドロキシ保護基である。
Wはアミノ保護基である]
で示されるβ−アノマーが豊富な2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロヌクレオシドの立体選択的な製造法であって、式:
【化12】
[式中、Xは前記と同意義である]
で示されるラクトールと塩基とを低温凍結性不活性溶媒中で接触させること;反応混合物の温度を約−40℃から約−120℃の範囲まで低下させること;およびスルホン化試薬を加えることによって式:
【化13】
[式中、Xは前記と同意義である。
Yはフルオロアルキルスルホニルオキシまたはフルオロアリールスルホニルオキシ基である]
で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物を形成すること;式(III)で示される炭水化物とスルホン酸の共役アニオンとを不活性溶媒中、加熱温度で接触させて式:
【化14】
[式中、Xは前記と同意義である。
Y’はアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基である]で示されるβ−アノマーが豊富な炭水化物を形成すること;式(IV)で示される炭水化物をスルホン酸の共役アニオンの存在下に式:
【化15】
[式中、XおよびY’は前記と同意義である]
で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物の形成に十分な時間と温度で加熱すること;式(V)で示される炭水化物と式:
【化16】
[式中、R1、R2、R3およびQは前記と同意義である。
Mは金属カチオンである]
で示されるヌクレオベースアニオンとを不活性溶媒中で接触させること;および加熱して式(I)で示されるβ−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロヌクレオシドを形成するために十分な時間および温度に加熱すること;からなる製造法をも提供する。
【0010】
本明細書を通して、温度は全て摂氏の度であり、特段の記載がある場合を除いて、比率、百分率のようなものは全て重量単位であり、混合物は全て容積単位である。アノマー混合物は重量/重量の比率または百分率で表現する。用語「ラクトール」は単独でまたは組合せにおいて2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−3,5−ヒドロキシ保護−D−リボフラノースを示す。用語「炭水化物」は単独でまたは組合せにおいてそのC−1のヒドロキシ基が置換されて活性化されたラクトールを示す。用語「ハロ」は単独でまたは組合せにおいてクロロ、ヨード、フルオロおよびブロモ基を示す。用語「アルキル」は単独または組合せにおいてメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、3−メチルペンチル基などのような直線状、環状および分枝状鎖の脂肪族炭化水素基であって、好ましくは7個までの炭素原子を含むものまたはクロロエチル、1,2−ジクロロエチルなどのような置換された直線状、環状または分枝状鎖脂肪族炭化水素を示す。用語「アルコキシ」は単独でまたは組合せにおいて一般式AOを示すが、式中、Aはアルキルである。用語「アリール」は単独でまたは組合せにおいて一般式BSを示すが、式中、Bはアルキルまたは水素である。用語「エステル」は単独でまたは組合せにおいてフェニル、ナフチル、チエニルおよびその置換誘導体のような炭素環またはヘテロ環基を示す。用語「チオアルキル」は単独でまたは組合せにおいて一般式BSを示すが、式中、Bはアルキルまたは水素である。用語「エステル」は単独でまたは組合せにおいて一般式EOOCを示すが、式中、Eはアルキルまたはアリールである。用語「芳香族」は単独でまたは組合せにおいて(4n+2)非局在化π電子を含むベンゼン的構造を示す。用語「置換」は単独でまたは組合せにおいてシアノ、ハロ、カルボアルコキシ、アリール、ニトロ、アルコキシおよびジアルキルアミノから選択された基少なくとも1個またはそれ以上の基を示す。用語「アノマーが豊富な」は単独でまたは組合せにおいてアノマー混合物であって、指定したアノマーの比率が1:1より大きいもので、実質的に純粋なアノマーをも含むものを示す。
【0011】
式(II)で示されるラクトール出発物質は当業界で普通に知られており、例えば、2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−3,5−ヒドロキシ保護−D−リボフラノースの合成を教示する米国特許第4526988号に記載されているような、標準的な技術で容易に合成できる。本製法の好適な態様において、2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−3,5−ジベンゾエート−D−リボフラノースはラクトールとして用いられる。
【0012】
本製法では不都合な副反応を防止するために式(II)で示されるラクトールのヒドロキシ基を保護する必要がある。本製法において使用するために適当なヒドロキシ保護基(X)は当業界では公知で合成有機化学で普通に用いられる保護基から選択しうる。これらのヒドロキシ保護基は、ラクトールへの効率的な導入が可能であり、反応終了後、それから容易に除去できることが好ましい。当業界で公知のヒドロキシ保護基はProtective・Groups・in・Organic・Chemistry、McOmie編、Plenum・Press、New・York(1973)の第3章およびProtective・Groups・in・Organic・Synthesis、Green,John、J.Wiley・and・Sons、New・York(1981)の第2章に記載されており、中でも好適なものはホルミル、アセチル、置換アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ピバロイル、2−クロロアセチル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、フェノキシアセチル、メトキシアセチルのようなエステル形成基;フェノキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのような炭酸エステル誘導体;ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、t−ブチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、2−メトキシエトキシメチルのようなアルキルエーテル形成基;およびトリアルキルシリル、トリメチルシリル、イソプロピルジアルキルシリル、アルキルジイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、t−ブチルジアルキルシリルおよび1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサニルのようなシリルエーテル形成基;N−フェニルカルバメートのようなカルバメートであるが、しかしながら、さらに好適なのはベンゾイル、モノ−置換ベンゾイルおよびジ置換ベンゾイル、アセチル、ピバロイル、トリフェニルメチルエーテルおよびシリルエーテル形成基、特にt−ブチルジメチルシリルであり、最も好適なものはベンゾイルである。
ヒドロキシ保護ラクトールを製造する際に採用する反応条件は選択された保護基の性質に依存し、ここに参考のために引用する米国特許第4526988号に記載されている。
【0013】
ヌクレオベースアニオンと炭水化物との間に効率的な結合反応を得るために、適当な脱離基を立体選択的にラクトールのC−1位に結合してラクトールを活性化させて式(III)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物を形成しなければならない。これを行うためには、式(II)で示されるラクトールと塩基とを低温凍結性不活性溶媒中で接触させる。混合物の温度を次に約−40℃から約−120℃に低下させ、スルホン化試薬を添加する。
【0014】
式(III)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物の製造に使用するために適当な塩基はトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ジブチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ベンジルメチルアミン、N−メチルモルホリン、トリプロピルアミン、ジプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルベンジルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンおよび1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネンから構成される群から選択しうる。しかしながら、二級アミン塩基の使用はスルホン化試薬を妨害しうるので、それ故、二級アミン塩基を採用する時には反応時間を限定し、低温を維持するように注意を払わなければならない。好ましくは、塩基はpKa約8から約20を持ち、使用する塩基の量は約1モル当量から約2モル当量、さらに好ましくは、約1.2モル当量から約1.5モル当量である。
【0015】
不活性溶媒は凍結点温度−78℃以下を持つべきであり、好ましくはジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ジクロロフルオロメタン、アセトン、トルエン、アニソール、クロロベンゼンおよびこれらの混合物から構成される群から選択する。
【0016】
式(III)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物を製造するのに使用するために適当なスルホン化試薬はオクタフル酸無水物、(octaflic・anhydride)、ナノフル酸無水物(nanoflic・anhydride)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(トリフル酸無水物)から構成される群から所期の脱離基に依存して選択され、好適なのはトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
【0017】
理論に束縛されることは望まないが、温度の低下がラクトールのα−対β−アノマー比をα対β約1:1からα対β約5:1までαの方に移行させると信じられている。例えば、Xがベンゾイルである式(II)で示される化合物を室温でジクロロメタンとトリエチルアミンに添加し、30分後混合物の温度を低下させた。種々の温度で測定した19F−NMRは次の通りに低温におけるラクトールのα対β−アノマー比の増加を示した。
ラクトールを次に低温で溶液中に捕捉し、スルホン化試薬の添加によってα−アノマー比を増加させる。
【0018】
得られた式(III)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物はフルオロアルキルスルホニルオキシまたはフルオロアリールスルホニルオキシ基を含み、そのため、室温では不安定である。それ故、式(III)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物を更に安定なアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ脱離基を含む式(IV)で示されるβ−アノマーが豊富な炭水化物に変換する。この変換反応は式(III)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物とスルホン酸の共役アニオンとを不活性溶媒中で、昇温下に接触させることにより実施する。スルホン酸の共役アニオンの原料は当業者に公知であって、次を含む:
【0019】
(a)1−メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−ブロモベンゼンスルホン酸およびカンファースルホン酸のようなアルキルまたはアリールスルホン酸を水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどのようなアルカリ金属塩基で中和してスルホン酸のアルカリ金属塩を形成する。この方法で製造されるスルホン酸の共役アニオンの例はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、1−プロパンスルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸、p−ブロモベンゼンスルホン酸、p−ニトロベンゼンスルホン酸およびカンファースルホン酸および
【0020】
(b)前記のアルキルまたはアリールスルホン酸をトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N−ジメチルベンジルアミンまたはN−メチルモルホリンのようなアミン塩基またはピリジンのような芳香族窒素性塩基で中和する。この方法により製造したスルホン酸の共役アニオンを含む塩の例は:トリメチルアンモニウム・メタンスルホネート、トリエチルアンモニウム・メタンスルホネート、N,N−ジメチルベンジルアンモニウム・メタンスルホネート、トリエチルアンモニウム・p−クロロベンゼンスルホネート、トリエチルアンモニウム・p−ブロモベンゼンスルホネート、テトラエチルアンモニウム・p−トルエンスルホネート、ピリジニウム・メタンスルホネート、テトラエチルアンモニウム・(p−トルエン)スルホネート、ピリジニウム・p−トルエンスルホネートおよびピリジニウム・p−ニトロベンゼンスルホネート;を含み、さらに好適なのはトリエチルアンモニウム・メタンスルホネートである。
【0021】
式(III)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物を約50℃から約130℃に;更に好ましくは溶媒の還流温度に加熱する。加熱は常圧で、好ましくは無水の条件で約15分から約24時間、さらに好ましくは約4時間から約16時間行う。
【0022】
式(III)の変換反応に使うのに適当な溶媒は変換反応条件下に不活性でなければならず;好適なものはアセトニトリル、1,1,2−トリクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロブロモベンゼン、アニソール、グライム、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ピリジン、N−メチルピロリジノン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾロン、N,N−ジメチルアセトアミドおよびこれらの混合物であり。最も好適なものはアニソール、トルエン、グライム、アセトニトリルおよびこれらの混合物である。
【0023】
該変換反応により得られる式(IV)で示されるβ−アノマーが豊富な炭水化物は、式(III)で示されるα−アノマーが豊富なフッ素化された炭水化物よりも安定であり、それ故、反応性が低い。さらに、β−アノマーであるから、式(III)で示される炭水化物はSN2結合反応に対して不適当な立体化学を含 む。それ自体として、式(IV)で示されるβ−アノマー炭水化物は対応する式(V)で示されるα−アノマー炭水化物に変換されなければならない。この変換反応は式(IV)で示されるβ−アノマー炭水化物をスルホン酸共役アニオンの存在下に約50℃から約120℃の範囲の温度で、約18時間から約72時間加熱することを含む平衡化により達成される。採用するスルホン酸の共役アニオンは、式(III)で示されるβ−アノマーが豊富な炭水化物の変換反応に使用したものと同一または別の原料から誘導したものでありうる。
【0024】
ここで採用する式(VI)で示されるヌクレオベースアニオンは有機化学者には普通に公知であり、それらの合成に関しての議論は不必要である。しかしながら、それらを式(V)で示されるα−アノマー炭水化物と結合する前に、式(IV)で示されるヌクレオベースアニオン(またはそのタウトマー均等物)のアミノおよび/またはヒドロキシ基を好ましくは保護基により閉鎖する。この保護基は結合反応中にアミノおよび/またはヒドロキシ基が式(V)で示されるα−アノマー炭水化物にとって競合的な反応部位になることを防止するものである。選ばれるアミノ保護基(W)および/またはヒドロキシ保護基(Z)は選択した特定のヌクレオベースの性質に依存する。保護基はヌクレオベースがヌクレオベースアニオンに変換される前に結合され、その後に除去され得る。
【0025】
好適なアミノ保護基(W)はトリクロロエトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ナフトイル、ホルミル、アセチルのようなアルキルカルボキサミド、ハロアルキルカルボキサミドおよびアリールカルボキサミド;アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドのようなスルホンアミドおよびさらに好適にはピバルアミドから構成される群から選択される。アミノ保護基として役立つのに加えて、ピバルアミド保護基は不溶性が周知なプリンヌクレオベース誘導体の溶解度を増加し、N−グリコシド結合反応を9位−位置異性体が7位−位置異性体に優先して形成されるように誘導する。
【0026】
ヌクレオベースのための好適なヒドロキシ保護基(Z)はベンジル、t−ブチル、トリチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメチル、トリチルのようなエーテル形成基;ホルミル、アセチルプロピオニル、ピバロイル、ベンゾイル、置換ベンゾイルのようなエステル;カルボベンゾキシ、t−ブトキシカルボニル、カルベトキシ、ビニルオキシカルボニルのような炭酸エステル;N,N−ジアルキルカルバモイルのようなカルバメート;t−ブチルトリメチルシリル、t−ヘキシルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリアルキルシリルエーテル;から構成される群から選択され、さらに好適なのはピバロイルである。
【0027】
加えるに、ヌクレオベース上のケト酸素原子を保護エノール型に変換するのは得策であることが多い。これがヌクレオベースをさらに求核的にして、ヌクレオベースの反応性を強化する。
ヌクレオベースに保護基を導入するための操作は米国特許第4526988号に記載されている。
【0028】
結合反応前にヌクレオベースを金属塩アニオンに変換して式(V)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物との反応性を強化する。式(VI)で示されるヌクレオベースアニオンは不活性溶媒中でヌクレオベースに塩基を添加することによって形成される。この塩基はナトリウムt−ブトキシド、水酸化カリウム、カリウムt−ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化リチウムおよび水素化カリウムから構成される群から選択しうる。他に、塩基はトリアルキルアミンまたはテトラアルキルアンモニウムの水酸化物またはアルコキシドでありうる。不活性溶媒はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−1,2−イミダゾリジノン、N−メチルピロリジノン、スルホラン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物から構成される群から選択しうる。溶媒は結合反応の前に除去してしまうか、または混合物が結合反応に不活性である限りにおいて、その反応溶媒と混合してもよい。
【0029】
本製造法においては、式(V)で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物に対して式(VI)で示されるヌクレオベースアニオンは少なくとも等モル量を用いる。しかしながら、約2当量から約10当量の範囲の過剰量のヌクレオベースアニオンを用いるのがさらに好ましい。
式(V)で示されるα−アノマー炭水化物を式(VI)で示されるヌクレオベースアニオンと不活性溶媒中で結合し、加熱して、式(I)で示されるヌクレオシド化合物を形成する。
結合反応に使用するために適当な溶媒は結合反応条件に対して不活性でなければならない。好適な溶媒はジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ジクロロフルオロメタン、アセトン、トルエン、アニソール、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、N,N−ジメチルアセトアミド、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメトキシメタン、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物から構成される群から選択される。
結合反応に用いる温度は23℃から約170℃の範囲、更に好ましくは約23℃から約130℃、最も好ましくは約23℃から約50℃である。結合反応は好ましくは常圧条件下に実施され、約5分間から約24時間で実質的に完了する。
【0030】
本製造法の利点は、各製造工程が別の反応容器内で順次に実施しうるし、または、1個の反応容器内で一段階(ワンポット)ででも実施しうる点にある。
不可欠とは言えないが、ある種のヌクレオベースアニオンは湿気に対して敏感なので、結合反応を、たとえば、乾燥空気、窒素またはアルゴンなど、乾燥雰囲気の存在下に実施することが得策である。
【0031】
本製造法の進行は、ヌクレオシド生成物の存在を検出する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)および薄層クロマトグラフィー(TLC)のような当業者によく公知な手段によって監視しうる。
本製造法に従えば、式(I)で示されるβ−アノマーが豊富なヌクレオシドは1:1以上から約1:5までの範囲のα−対β−アノマー比で製造される。
本製法のβ−アノマーが豊富なヌクレオシドはここに参考のために引用するChouの米国特許第4965374号に記載された操作またはクロマトグラフィー、抽出または結晶化のような当業者に公知の常法によって単離しうる。
【0032】
【実施例】
下記の実施例は本発明の特定的な側面を説明するが、その範囲の限定を意図するものではなく、また、そのように解すべきものでもない。
【0033】
実施例
9−[1−(2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロ−3’,5’−ジ−O−ベンゾイル−D−リボフラノシル)]−2,6−ジピバルアミドジアミノプリン
2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5−ベンゾエート(2.0g)にトリエチルアミン(536mL)とジクロロメタン(20mL)とを添加し、室温で30分間撹拌した。後に混合物を−78℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.49g)を添加し、混合物を再び15分間撹拌し、そこでブロモベンゼンスルホン酸のカリウム塩(1.5g)を添加した。混合物を0℃まで温め、アセトニトリル(25mL)中で窒素雰囲気下に3時間、温度110℃に加熱してα−対β−アノマー比が2.8:1の2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5−ジベンゾイル−1−(p−ブロモベンゼン)スルホネートを形成させた。2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5−ジベンゾイル−1−(p−ブロモベンゼン)スルホネート(2.64モル)にジピバルアミドジアミノプリンのカリウム塩(1.88g)のアセトニトリル溶液を添加した。混合物を次に70℃に17時間加熱して標記生成物を形成させた。
得られた反応混合物に酢酸エチル(25mL)、氷(1mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(2mL)を添加して標記生成物を単離した。酢酸エチルを除去後、混合物を飽和炭酸ナトリウム水(5mL)および飽和塩化ナトリウム(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。
前記生成物をシリカ(50g)上で25/75酢酸エチル/トルエン溶液、続いて50/50酢酸エチル/トルエン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標記生成物1.03gは通算収率57.5パーセントで得られた。
Claims (10)
- 式:
R1、R2およびR3は水素、−OZ、−NHW、−N(アルキル)W、ハロ、 シアノ、アジド、アルコキシおよびチオアルキルから構成される群から各々独立に選択される。
QはCH、CR4およびNから構成される群から選択される。
R4はハロ、カルボキサミド、チオカルボキサミド、アルコキシカルボニルまたはニトリルである。
Zはヒドロキシ保護基である。
Wはアミノ保護基である]
で示されるβ−アノマーが豊富な2−デオキシ−2’,2’−ジフルオロヌクレオシドの立体選択的な製造法であって、
(a)式:
で示されるラクトールと塩基とを低温凍結性不活性溶媒中で接触させること、反応混合物の温度を約−40℃から約−120℃の範囲に低下させること、およびスルホン化試薬を添加することによって式:
Yはフルオロアルキルスルホニルオキシまたはフルオロアリールスルホニルオキシ基である]
で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物を形成すること;
(b)式(III)で示される炭水化物とスルホン酸の共役アニオンとを不活性溶媒中、加熱温度にて接触させて式:
Y’はアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基である]で示されるβ−アノマーが豊富な炭水化物を形成すること;
(c)式(IV)で示される炭水化物をスルホン酸の共役アニオンの存在下に式:
で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物の形成に十分な時間と温度で加熱すること;
(d)式(V)で示される炭水化物と式:
Mは金属カチオンである]
で示されるヌクレオベースアニオンとを不活性溶媒中で接触させること;および(e)式(I)で示されるβ−アノマーが豊富な2−デオキシ−2’,2’−ジフルオロヌクレオシドを形成するに十分な時間と温度に加熱すること;
からなる製造法。 - スルホン化試薬がフルオロアルキルスルホン酸無水物またはフルオロアリールスルホン酸無水物である請求項2の製造法。
- スルホン化試薬がオクタフリン酸無水物、ナノフリン酸無水物、トリフリン酸無水物から構成される群から選択される請求項3の製造法。
- スルホン酸の共役アニオンがスルホン酸のアルカリ金属塩およびスルホン酸のアミン塩から構成される群から選択される請求項2の製造法。
- スルホン酸のアルカリ金属塩がメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、1−プロパンスルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸、p−ブロモベンゼンスルホン酸、p−ニトロベンゼンスルホン酸およびカンファースルホン酸から構成される群から選択される請求項5の製造法。
- スルホン酸のアミン塩がメタンスルホン酸トリメチルアンモニウム、メタンスルホン酸トリエチルアンモニウム、メタンスルホン酸N,N−ジメチルベンジルアンモニウム、(p−クロロベンゼン)スルホン酸トリエチルアンモニウム、(p−ブロモベンゼン)スルホン酸トリエチルアンモニウム、メタンスルホン酸ピリジニウム、p−トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム、トルエンスルホン酸ピリジニウムおよびニトロベンゼンスルホン酸ピリジニウムであるアミン塩から構成される群から選択される請求項5の製造法。
- 工程(c)における加熱を約30℃から約130℃の温度で実施する請求項2の製造法。
- Mがナトリウムまたはカリウムである請求項2の製造法。
- 溶媒がジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ジクロロフルオロメタン、アセトン、トルエン、アニソール、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、N,N−ジメチルアセトアミド、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物から構成される群から選択される請求項2の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/111,578 US5424416A (en) | 1993-08-25 | 1993-08-25 | Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides |
US111578 | 1993-08-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07165782A JPH07165782A (ja) | 1995-06-27 |
JP3659989B2 true JP3659989B2 (ja) | 2005-06-15 |
Family
ID=22339311
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP19836194A Expired - Fee Related JP3659989B2 (ja) | 1993-08-25 | 1994-08-23 | β−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5−ヒドロキシ保護−1−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的製造法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5424416A (ja) |
EP (1) | EP0640614B1 (ja) |
JP (1) | JP3659989B2 (ja) |
AT (1) | ATE145916T1 (ja) |
CA (1) | CA2130618C (ja) |
DE (1) | DE69401045T2 (ja) |
DK (1) | DK0640614T3 (ja) |
ES (1) | ES2094623T3 (ja) |
GR (1) | GR3022477T3 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5521294A (en) * | 1995-01-18 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides |
JP2002504558A (ja) * | 1998-02-25 | 2002-02-12 | エモリー ユニバーシテイ | 2’−フルオロヌクレオシド |
WO2003000200A2 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Pharmasset Ltd. | β-2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDES |
US6884880B2 (en) * | 2002-08-21 | 2005-04-26 | Ash Stevens, Inc. | Process for the preparation of 9-β-anomeric nucleoside analogs |
US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
EP1812457A1 (en) * | 2004-07-30 | 2007-08-01 | Pharmaessentia Corp. | STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF ß-NUCLEOSIDES |
TWI368621B (en) * | 2005-05-02 | 2012-07-21 | Leyoung Biotech Co Ltd | Stereoselective synthesis of β-nucleosides |
US8895531B2 (en) * | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
WO2009061894A1 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Pharmaessentia Corporation | Novel synthesis of beta-nucleosides |
US20090274686A1 (en) * | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Yat Sun Or | Nucleoside phosphonate derivatives |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3282921A (en) * | 1964-06-04 | 1966-11-01 | Syntex Corp | Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof |
DE2628202A1 (de) * | 1976-06-23 | 1977-12-29 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung von 2'-substituierten-d-ribofuranosylpurinderivaten |
US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
FI832884L (fi) * | 1982-08-17 | 1984-02-18 | Sandoz Ag | Desoxiuridinderivat, deras framstaellningsfoerfaranden och anvaendning som farmaceutiska medel |
US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
US4625020A (en) * | 1983-11-18 | 1986-11-25 | Bristol-Myers Company | Nucleoside process |
ATE92499T1 (de) * | 1984-12-04 | 1993-08-15 | Lilly Co Eli | Tumorbehandlung bei saeugetieren. |
CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
US4751221A (en) * | 1985-10-18 | 1988-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides |
US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
EP0339161A1 (en) * | 1988-04-01 | 1989-11-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives |
JPH0232093A (ja) * | 1988-06-08 | 1990-02-01 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類 |
HU906976D0 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | Process for producing 2', 3'-didesoxy-2'-fluoarabinonucleoside analogues |
US5256798A (en) * | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
UA41261C2 (uk) * | 1992-06-22 | 2001-09-17 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів |
US5401861A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
-
1993
- 1993-08-25 US US08/111,578 patent/US5424416A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-08-22 CA CA002130618A patent/CA2130618C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-23 JP JP19836194A patent/JP3659989B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-24 AT AT94306253T patent/ATE145916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-24 EP EP94306253A patent/EP0640614B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-24 DK DK94306253.9T patent/DK0640614T3/da active
- 1994-08-24 DE DE69401045T patent/DE69401045T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-24 ES ES94306253T patent/ES2094623T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-05 GR GR970400179T patent/GR3022477T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH07165782A (ja) | 1995-06-27 |
DE69401045T2 (de) | 1997-04-10 |
DE69401045D1 (de) | 1997-01-16 |
CA2130618A1 (en) | 1995-02-26 |
DK0640614T3 (da) | 1997-04-14 |
ES2094623T3 (es) | 1997-01-16 |
CA2130618C (en) | 2006-02-14 |
US5424416A (en) | 1995-06-13 |
ATE145916T1 (de) | 1996-12-15 |
GR3022477T3 (en) | 1997-05-31 |
EP0640614A2 (en) | 1995-03-01 |
EP0640614A3 (en) | 1995-05-03 |
EP0640614B1 (en) | 1996-12-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5371210A (en) | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
US5401838A (en) | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
JP3313191B2 (ja) | 立体選択的グリコシル化法 | |
US5426183A (en) | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
US5606048A (en) | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
EP2319853B1 (en) | Process for the production of 2'-branched nucleosides | |
US5256798A (en) | Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates | |
KR100312389B1 (ko) | 알파-아노머가강화된2-데옥시-2,2-디플루오로-디-리보푸라노실설포네이트의저온제조방법 | |
US5744597A (en) | Stereoselective anion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
JP3659989B2 (ja) | β−アノマーが豊富な2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5−ヒドロキシ保護−1−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的製造法 | |
US4689404A (en) | Production of cytosine nucleosides | |
JPH0313239B2 (ja) | ||
AU2005328519B2 (en) | Intermediate and process for preparing of beta- anomer enriched 21deoxy, 21 ,21-difluoro-D-ribofuranosyl nucleosides | |
WO2006070985A1 (en) | METHOD FOR THE PREPARATION OF 2#-DEOXY-2#,2#-DIFLUOROCYTIDINE | |
RU2131880C1 (ru) | Способ получения обогащенных бета-аномером нуклеозидов | |
JPH0656864A (ja) | ベータ−アノマーに富む2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−d−リボフラノシル−アリールスルホネートの製造法 | |
CN1989148B (zh) | 1-α-卤代-2,2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖衍生物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050301 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050316 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090325 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |