JPH07165782A - β−アノマーが豊富な２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ヒドロキシ保護−１−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的製造法 - Google Patents
β−アノマーが豊富な２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ヒドロキシ保護−１−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ヌクレオシドの合成に有用なβ−アノマーが
豊富な２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフ
ラノシル−３，５−ヒドロキシ保護−１−アルキルおよ
びアリールスルホネート中間体の立体選択的な製造法。 【構成】 α−アノマーが豊富な２−デオキシ−２，２
−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ヒドロキ
シ保護−１−フルオロアルキルおよびフルオロアリール
スルホネートと所期のアルキルまたはアリールスルホネ
ートを含むスルホン酸の共役アニオンとを接触させる。
豊富な２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフ
ラノシル−３，５−ヒドロキシ保護−１−アルキルおよ
びアリールスルホネート中間体の立体選択的な製造法。 【構成】 α−アノマーが豊富な２−デオキシ−２，２
−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ヒドロキ
シ保護−１−フルオロアルキルおよびフルオロアリール
スルホネートと所期のアルキルまたはアリールスルホネ
ートを含むスルホン酸の共役アニオンとを接触させる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は医薬品化学の領域に関
し、公知の抗癌性および抗ウイルス性ヌクレオシド薬剤
の製造に用いられるβ−アノマーが豊富な２−デオキシ
−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−
ヒドロキシ閉鎖−１−アルキルおよびアリールスルホネ
ート中間体の立体選択的製法を提供する。抗癌性および
抗ウイルス性β−ヌクレオシド薬剤の製法にはアノマー
中心にある脱離基を持つフラノース（炭水化物）中間体
の立体化学的反転が含まれる。それ故、β−アノマーヌ
クレオシドが所期の生成物である時には、α−アノマー
が豊富な炭水化物中間体をＳN２結合反応の下で用いる
のが好ましい。
し、公知の抗癌性および抗ウイルス性ヌクレオシド薬剤
の製造に用いられるβ−アノマーが豊富な２−デオキシ
−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−
ヒドロキシ閉鎖−１−アルキルおよびアリールスルホネ
ート中間体の立体選択的製法を提供する。抗癌性および
抗ウイルス性β−ヌクレオシド薬剤の製法にはアノマー
中心にある脱離基を持つフラノース（炭水化物）中間体
の立体化学的反転が含まれる。それ故、β−アノマーヌ
クレオシドが所期の生成物である時には、α−アノマー
が豊富な炭水化物中間体をＳN２結合反応の下で用いる
のが好ましい。
【０００２】
【従来の技術】最も頻繁に用いられる結合用中間体は１
−クロロ−２−デオキシ−３，５−（ジ−Ｏ−ｐ−トル
オイル）−α−Ｄ−エリスロペントフラノースであっ
て、これはＨｏｆｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９３，２
７７７（１９６０）により初めて製造された。この化合
物は結晶性で、すべてα−アノマーとして存在する。し
かしながら、Ｈｏｆｅｒのα−クロロアノマー炭水化物
を用いて２−デオキシリボフラノシルヌクレオシドを製
造するための結合反応は非立体選択的である。後にＨｕ
ｂｂａｒｄなど，Ｎｕｃｌｅｉｃ・Ａｃｉｄｓ，１２，
６８２７（１９８４）はＨｏｆｅｒの結果を研究してα
−クロロ炭水化物中間体は常温で用いると有機溶媒中で
アノマー化して対応するβ−クロロアノマー炭水化物中
間体となることを発見した。それ故、アノマー化がＨｏ
ｆｅｒの結合反応の非立体選択的性格の原因であった。
Ｈｕｂｂａｒｄなどは数種の溶媒中におけるα−クロロ
炭水化物のアノマー化を評価してアノマー化の効果を最
低限に保って所期のβ−ヌクレオシド生成物を高収率で
得ることができる溶媒を見出した。
−クロロ−２−デオキシ−３，５−（ジ−Ｏ−ｐ−トル
オイル）−α−Ｄ−エリスロペントフラノースであっ
て、これはＨｏｆｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９３，２
７７７（１９６０）により初めて製造された。この化合
物は結晶性で、すべてα−アノマーとして存在する。し
かしながら、Ｈｏｆｅｒのα−クロロアノマー炭水化物
を用いて２−デオキシリボフラノシルヌクレオシドを製
造するための結合反応は非立体選択的である。後にＨｕ
ｂｂａｒｄなど，Ｎｕｃｌｅｉｃ・Ａｃｉｄｓ，１２，
６８２７（１９８４）はＨｏｆｅｒの結果を研究してα
−クロロ炭水化物中間体は常温で用いると有機溶媒中で
アノマー化して対応するβ−クロロアノマー炭水化物中
間体となることを発見した。それ故、アノマー化がＨｏ
ｆｅｒの結合反応の非立体選択的性格の原因であった。
Ｈｕｂｂａｒｄなどは数種の溶媒中におけるα−クロロ
炭水化物のアノマー化を評価してアノマー化の効果を最
低限に保って所期のβ−ヌクレオシド生成物を高収率で
得ることができる溶媒を見出した。
【０００３】クロロの他に、アルキルおよびアリールス
ルホニルオキシが今までに評価されている他の型の脱離
基を代表する。しかしながら、２−デオキシ−Ｄ−エリ
スロペントフラノシルスルホネート中間体のあるものが
不安定なために、特筆すべきことに、スルホニルオキシ
脱離基を含む炭水化物は化学文献に見当らず、結合反応
には稀にしか用いられていない。米国特許第４５２６９
８８号および第４９６５３７４号は２’−デオキシ−
２’，２’−ジフルオロヌクレオシドを製造するために
２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシ
ル−１−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の
アノマー混合物を採用する結合反応を教示する。アノマ
ー混合物を使用する結果として、これらの方法はβ−ア
ノマーヌクレオシドについては非立体選択的であり、
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロヌクレオシド
のα対βアノマー比率、各々１：１および４：１を与え
る。
ルホニルオキシが今までに評価されている他の型の脱離
基を代表する。しかしながら、２−デオキシ−Ｄ−エリ
スロペントフラノシルスルホネート中間体のあるものが
不安定なために、特筆すべきことに、スルホニルオキシ
脱離基を含む炭水化物は化学文献に見当らず、結合反応
には稀にしか用いられていない。米国特許第４５２６９
８８号および第４９６５３７４号は２’−デオキシ−
２’，２’−ジフルオロヌクレオシドを製造するために
２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシ
ル−１−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の
アノマー混合物を採用する結合反応を教示する。アノマ
ー混合物を使用する結果として、これらの方法はβ−ア
ノマーヌクレオシドについては非立体選択的であり、
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロヌクレオシド
のα対βアノマー比率、各々１：１および４：１を与え
る。
【０００４】２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ
ヌクレオシドを製造するために用いる結合反応の立体選
択性を改善するために、Ｃｈｏｕなどは係属中の米国特
許出願番号０７／９０２１３５号中でヨード、ブロモお
よびスルホネート脱離基を含む炭水化物中間体はアニオ
ン性結合条件下で立体選択的に結合して１０：１に達す
るβ対αアノマーヌクレオシド比率を与えることを発見
したことを記載している。Ｃｈｏｕが用いたスルホネー
ト中間体の製法はＣｈｏｕなどが米国特許第５２５６７
９８号に教示している。この方法はα−アノマーが豊富
な２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボフラノシル−
３，５−ヒドロキシ保護−１−アルキルおよびアリール
スルホネート中間体を対応するβ−アノマーが豊富なス
ルホネート中間体からβ−アノマーが豊富なスルホネー
ト中間体を該スルホネートのスルホン酸の共役アニオン
によりアノマー化することによって得ることを含む。
ヌクレオシドを製造するために用いる結合反応の立体選
択性を改善するために、Ｃｈｏｕなどは係属中の米国特
許出願番号０７／９０２１３５号中でヨード、ブロモお
よびスルホネート脱離基を含む炭水化物中間体はアニオ
ン性結合条件下で立体選択的に結合して１０：１に達す
るβ対αアノマーヌクレオシド比率を与えることを発見
したことを記載している。Ｃｈｏｕが用いたスルホネー
ト中間体の製法はＣｈｏｕなどが米国特許第５２５６７
９８号に教示している。この方法はα−アノマーが豊富
な２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボフラノシル−
３，５−ヒドロキシ保護−１−アルキルおよびアリール
スルホネート中間体を対応するβ−アノマーが豊富なス
ルホネート中間体からβ−アノマーが豊富なスルホネー
ト中間体を該スルホネートのスルホン酸の共役アニオン
によりアノマー化することによって得ることを含む。
【０００５】Ｃｈｏｕなどは米国特許第５２５２７５６
号でβ−アノマーが豊富な２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボフラノシル−３，５−ヒドロキシ保護−１−
アリールスルホネート中間体をラクトールから得る方法
を教示する。しかしながら、β−アノマーであるから、
これらの中間体はＳN２結合反応によってβ−アノマー
ヌクレオシドを得るためには不都合な立体化学を含む。
それ故、これらをＳN２結合反応で用いるためには、β
−アノマーが豊富な炭水化物を平衡によってα−アノマ
ーが豊富な炭水化物に変換しなければならない。
号でβ−アノマーが豊富な２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボフラノシル−３，５−ヒドロキシ保護−１−
アリールスルホネート中間体をラクトールから得る方法
を教示する。しかしながら、β−アノマーであるから、
これらの中間体はＳN２結合反応によってβ−アノマー
ヌクレオシドを得るためには不都合な立体化学を含む。
それ故、これらをＳN２結合反応で用いるためには、β
−アノマーが豊富な炭水化物を平衡によってα−アノマ
ーが豊富な炭水化物に変換しなければならない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】前記進歩にも関わら
ず、β−アノマーが豊富な２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボフラノシル−３，５−ヒドロキシ保護−１−
アルキルおよびアリールスルホネート中間体を製造する
ための他種の立体選択的製法に対する要請が続いてい
る。
ず、β−アノマーが豊富な２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボフラノシル−３，５−ヒドロキシ保護−１−
アルキルおよびアリールスルホネート中間体を製造する
ための他種の立体選択的製法に対する要請が続いてい
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】それ故、本発明の目的の
一つは反応性が高く、α−アノマーが豊富な２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロリボフラノシル−３，５−ヒド
ロキシ保護−１−フルオロアルキルおよびフルオロアリ
ールスルホネート中間体からのβ−アノマーが豊富な２
−デオキシ−２，２−ジフルオロリボフラノシル−３，
５−ヒドロキシ保護−１−アルキルおよびアリールスル
ホネート中間体の立体選択的な製造法を提供することで
ある。本発明の他の目的および利点は態様に関する下記
記載から明らかになろう。
一つは反応性が高く、α−アノマーが豊富な２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロリボフラノシル−３，５−ヒド
ロキシ保護−１−フルオロアルキルおよびフルオロアリ
ールスルホネート中間体からのβ−アノマーが豊富な２
−デオキシ−２，２−ジフルオロリボフラノシル−３，
５−ヒドロキシ保護−１−アルキルおよびアリールスル
ホネート中間体の立体選択的な製造法を提供することで
ある。本発明の他の目的および利点は態様に関する下記
記載から明らかになろう。
【０００８】本発明によれば、式：
【化９】 ［式中、各Ｘはヒドロキシ保護基群から独立に選択され
る。Ｙ’はアルキルスルホニルオキシまたはアリールス
ルホニルオキシ基である］で示されるβ−アノマーが豊
富な炭水化物の立体選択的な製造法であって、式：
る。Ｙ’はアルキルスルホニルオキシまたはアリールス
ルホニルオキシ基である］で示されるβ−アノマーが豊
富な炭水化物の立体選択的な製造法であって、式：
【化１０】 ［式中、Ｘは前記と同意義である。Ｙはフルオロアルキ
ルスルホニルオキシまたはフルオロアリールスルホニル
オキシ基である］で示される化合物とスルホン酸の共役
アニオンとを不活性溶媒中、昇温下に接触させることを
含む製造法が提供される。
ルスルホニルオキシまたはフルオロアリールスルホニル
オキシ基である］で示される化合物とスルホン酸の共役
アニオンとを不活性溶媒中、昇温下に接触させることを
含む製造法が提供される。
【０００９】本発明はまた、式：
【化１１】 ［式中、Ｘは前記と同意義である。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3
は各々水素、−ＯＺ、−ＮＨＷ、−Ｎ（アルキル）Ｗ、
ハロ、シアノ、アジド、アルコキシおよびチオアルキル
から構成される群から各々独立に選択される。ＱはＣ
Ｈ、ＣＲ4およびＮから構成される群から選択される。
Ｒ4はハロ、カルボキサミド、チオカルボキサミド、ア
ルコキシカルボニルまたはニトリルである。Ｚはヒドロ
キシ保護基である。Ｗはアミノ保護基である］で示され
るβ−アノマーが豊富な２’−デオキシ−２’，２’−
ジフルオロヌクレオシドの立体選択的な製造法であっ
て、式：
は各々水素、−ＯＺ、−ＮＨＷ、−Ｎ（アルキル）Ｗ、
ハロ、シアノ、アジド、アルコキシおよびチオアルキル
から構成される群から各々独立に選択される。ＱはＣ
Ｈ、ＣＲ4およびＮから構成される群から選択される。
Ｒ4はハロ、カルボキサミド、チオカルボキサミド、ア
ルコキシカルボニルまたはニトリルである。Ｚはヒドロ
キシ保護基である。Ｗはアミノ保護基である］で示され
るβ−アノマーが豊富な２’−デオキシ−２’，２’−
ジフルオロヌクレオシドの立体選択的な製造法であっ
て、式：
【化１２】 ［式中、Ｘは前記と同意義である］で示されるラクトー
ルと塩基とを低温凍結性不活性溶媒中で接触させるこ
と；反応混合物の温度を約−４０℃から約−１２０℃の
範囲まで低下させること；およびスルホン化試薬を加え
ることによって式：
ルと塩基とを低温凍結性不活性溶媒中で接触させるこ
と；反応混合物の温度を約−４０℃から約−１２０℃の
範囲まで低下させること；およびスルホン化試薬を加え
ることによって式：
【化１３】 ［式中、Ｘは前記と同意義である。Ｙはフルオロアルキ
ルスルホニルオキシまたはフルオロアリールスルホニル
オキシ基である］で示されるα−アノマーが豊富な炭水
化物を形成すること；式（ＩＩＩ）で示される炭水化物
とスルホン酸の共役アニオンとを不活性溶媒中、加熱温
度で接触させて式：
ルスルホニルオキシまたはフルオロアリールスルホニル
オキシ基である］で示されるα−アノマーが豊富な炭水
化物を形成すること；式（ＩＩＩ）で示される炭水化物
とスルホン酸の共役アニオンとを不活性溶媒中、加熱温
度で接触させて式：
【化１４】 ［式中、Ｘは前記と同意義である。Ｙ’はアルキルスル
ホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基であ
る］で示されるβ−アノマーが豊富な炭水化物を形成す
ること；式（ＩＶ）で示される炭水化物をスルホン酸の
共役アニオンの存在下に式：
ホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基であ
る］で示されるβ−アノマーが豊富な炭水化物を形成す
ること；式（ＩＶ）で示される炭水化物をスルホン酸の
共役アニオンの存在下に式：
【化１５】 ［式中、ＸおよびＹ’は前記と同意義である］で示され
るα−アノマーが豊富な炭水化物の形成に十分な時間と
温度で加熱すること；式（Ｖ）で示される炭水化物と
式：
るα−アノマーが豊富な炭水化物の形成に十分な時間と
温度で加熱すること；式（Ｖ）で示される炭水化物と
式：
【化１６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱは前記と同意義であ
る。Ｍは金属カチオンである］で示されるヌクレオベー
スアニオンとを不活性溶媒中で接触させること；および
加熱して式（Ｉ）で示されるβ−アノマーが豊富な２−
デオキシ−２，２−ジフルオロヌクレオシドを形成する
ために十分な時間および温度に加熱すること；からなる
製造法をも提供する。
る。Ｍは金属カチオンである］で示されるヌクレオベー
スアニオンとを不活性溶媒中で接触させること；および
加熱して式（Ｉ）で示されるβ−アノマーが豊富な２−
デオキシ−２，２−ジフルオロヌクレオシドを形成する
ために十分な時間および温度に加熱すること；からなる
製造法をも提供する。
【００１０】本明細書を通して、温度は全て摂氏の度で
あり、特段の記載がある場合を除いて、比率、百分率の
ようなものは全て重量単位であり、混合物は全て容積単
位である。アノマー混合物は重量／重量の比率または百
分率で表現する。用語「ラクトール」は単独でまたは組
合せにおいて２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−３，
５−ヒドロキシ保護−Ｄ−リボフラノースを示す。用語
「炭水化物」は単独でまたは組合せにおいてそのＣ−１
のヒドロキシ基が置換されて活性化されたラクトールを
示す。用語「ハロ」は単独でまたは組合せにおいてクロ
ロ、ヨード、フルオロおよびブロモ基を示す。用語「ア
ルキル」は単独または組合せにおいてメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルペンチル
基などのような直線状、環状および分枝状鎖の脂肪族炭
化水素基であって、好ましくは７個までの炭素原子を含
むものまたはクロロエチル、１，２−ジクロロエチルな
どのような置換された直線状、環状または分枝状鎖脂肪
族炭化水素を示す。用語「アルコキシ」は単独でまたは
組合せにおいて一般式ＡＯを示すが、式中、Ａはアルキ
ルである。用語「アリール」は単独でまたは組合せにお
いて一般式ＢＳを示すが、式中、Ｂはアルキルまたは水
素である。用語「エステル」は単独でまたは組合せにお
いてフェニル、ナフチル、チエニルおよびその置換誘導
体のような炭素環またはヘテロ環基を示す。用語「チオ
アルキル」は単独でまたは組合せにおいて一般式ＢＳを
示すが、式中、Ｂはアルキルまたは水素である。用語
「エステル」は単独でまたは組合せにおいて一般式ＥＯ
ＯＣを示すが、式中、Ｅはアルキルまたはアリールであ
る。用語「芳香族」は単独でまたは組合せにおいて（４
ｎ＋２）非局在化π電子を含むベンゼン的構造を示す。
用語「置換」は単独でまたは組合せにおいてシアノ、ハ
ロ、カルボアルコキシ、アリール、ニトロ、アルコキシ
およびジアルキルアミノから選択された基少なくとも１
個またはそれ以上の基を示す。用語「アノマーが豊富
な」は単独でまたは組合せにおいてアノマー混合物であ
って、指定したアノマーの比率が１：１より大きいもの
で、実質的に純粋なアノマーをも含むものを示す。
あり、特段の記載がある場合を除いて、比率、百分率の
ようなものは全て重量単位であり、混合物は全て容積単
位である。アノマー混合物は重量／重量の比率または百
分率で表現する。用語「ラクトール」は単独でまたは組
合せにおいて２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−３，
５−ヒドロキシ保護−Ｄ−リボフラノースを示す。用語
「炭水化物」は単独でまたは組合せにおいてそのＣ−１
のヒドロキシ基が置換されて活性化されたラクトールを
示す。用語「ハロ」は単独でまたは組合せにおいてクロ
ロ、ヨード、フルオロおよびブロモ基を示す。用語「ア
ルキル」は単独または組合せにおいてメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルペンチル
基などのような直線状、環状および分枝状鎖の脂肪族炭
化水素基であって、好ましくは７個までの炭素原子を含
むものまたはクロロエチル、１，２−ジクロロエチルな
どのような置換された直線状、環状または分枝状鎖脂肪
族炭化水素を示す。用語「アルコキシ」は単独でまたは
組合せにおいて一般式ＡＯを示すが、式中、Ａはアルキ
ルである。用語「アリール」は単独でまたは組合せにお
いて一般式ＢＳを示すが、式中、Ｂはアルキルまたは水
素である。用語「エステル」は単独でまたは組合せにお
いてフェニル、ナフチル、チエニルおよびその置換誘導
体のような炭素環またはヘテロ環基を示す。用語「チオ
アルキル」は単独でまたは組合せにおいて一般式ＢＳを
示すが、式中、Ｂはアルキルまたは水素である。用語
「エステル」は単独でまたは組合せにおいて一般式ＥＯ
ＯＣを示すが、式中、Ｅはアルキルまたはアリールであ
る。用語「芳香族」は単独でまたは組合せにおいて（４
ｎ＋２）非局在化π電子を含むベンゼン的構造を示す。
用語「置換」は単独でまたは組合せにおいてシアノ、ハ
ロ、カルボアルコキシ、アリール、ニトロ、アルコキシ
およびジアルキルアミノから選択された基少なくとも１
個またはそれ以上の基を示す。用語「アノマーが豊富
な」は単独でまたは組合せにおいてアノマー混合物であ
って、指定したアノマーの比率が１：１より大きいもの
で、実質的に純粋なアノマーをも含むものを示す。
【００１１】式（ＩＩ）で示されるラクトール出発物質
は当業界で普通に知られており、例えば、２−デオキシ
−２，２−ジフルオロ−３，５−ヒドロキシ保護−Ｄ−
リボフラノースの合成を教示する米国特許第４５２６９
８８号に記載されているような、標準的な技術で容易に
合成できる。本製法の好適な態様において、２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロ−３，５−ジベンゾエート−Ｄ
−リボフラノースはラクトールとして用いられる。
は当業界で普通に知られており、例えば、２−デオキシ
−２，２−ジフルオロ−３，５−ヒドロキシ保護−Ｄ−
リボフラノースの合成を教示する米国特許第４５２６９
８８号に記載されているような、標準的な技術で容易に
合成できる。本製法の好適な態様において、２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロ−３，５−ジベンゾエート−Ｄ
−リボフラノースはラクトールとして用いられる。
【００１２】本製法では不都合な副反応を防止するため
に式（ＩＩ）で示されるラクトールのヒドロキシ基を保
護する必要がある。本製法において使用するために適当
なヒドロキシ保護基（Ｘ）は当業界では公知で合成有機
化学で普通に用いられる保護基から選択しうる。これら
のヒドロキシ保護基は、ラクトールへの効率的な導入が
可能であり、反応終了後、それから容易に除去できるこ
とが好ましい。当業界で公知のヒドロキシ保護基はＰｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉ
ｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕ
ｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ（１９７３）の第３
章およびＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・
Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎ，Ｊ
ｏｈｎ、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ・
Ｙｏｒｋ（１９８１）の第２章に記載されており、中で
も好適なものはホルミル、アセチル、置換アセチル、プ
ロピオニル、ブタノイル、ピバロイル、２−クロロアセ
チル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、フェノキシアセチ
ル、メトキシアセチルのようなエステル形成基；フェノ
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニルのような炭酸エス
テル誘導体；ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニ
ルメチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、テトラヒドロ
ピラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、２−メトキ
シエトキシメチルのようなアルキルエーテル形成基；お
よびトリアルキルシリル、トリメチルシリル、イソプロ
ピルジアルキルシリル、アルキルジイソプロピルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジアルキルシ
リルおよび１，１，３，３−テトライソプロピルジシロ
キサニルのようなシリルエーテル形成基；Ｎ−フェニル
カルバメートのようなカルバメートであるが、しかしな
がら、さらに好適なのはベンゾイル、モノ−置換ベンゾ
イルおよびジ置換ベンゾイル、アセチル、ピバロイル、
トリフェニルメチルエーテルおよびシリルエーテル形成
基、特にｔ−ブチルジメチルシリルであり、最も好適な
ものはベンゾイルである。ヒドロキシ保護ラクトールを
製造する際に採用する反応条件は選択された保護基の性
質に依存し、ここに参考のために引用する米国特許第４
５２６９８８号に記載されている。
に式（ＩＩ）で示されるラクトールのヒドロキシ基を保
護する必要がある。本製法において使用するために適当
なヒドロキシ保護基（Ｘ）は当業界では公知で合成有機
化学で普通に用いられる保護基から選択しうる。これら
のヒドロキシ保護基は、ラクトールへの効率的な導入が
可能であり、反応終了後、それから容易に除去できるこ
とが好ましい。当業界で公知のヒドロキシ保護基はＰｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉ
ｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕ
ｍ・Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ（１９７３）の第３
章およびＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・
Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎ，Ｊ
ｏｈｎ、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ・
Ｙｏｒｋ（１９８１）の第２章に記載されており、中で
も好適なものはホルミル、アセチル、置換アセチル、プ
ロピオニル、ブタノイル、ピバロイル、２−クロロアセ
チル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、フェノキシアセチ
ル、メトキシアセチルのようなエステル形成基；フェノ
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニルのような炭酸エス
テル誘導体；ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニ
ルメチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、テトラヒドロ
ピラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、２−メトキ
シエトキシメチルのようなアルキルエーテル形成基；お
よびトリアルキルシリル、トリメチルシリル、イソプロ
ピルジアルキルシリル、アルキルジイソプロピルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジアルキルシ
リルおよび１，１，３，３−テトライソプロピルジシロ
キサニルのようなシリルエーテル形成基；Ｎ−フェニル
カルバメートのようなカルバメートであるが、しかしな
がら、さらに好適なのはベンゾイル、モノ−置換ベンゾ
イルおよびジ置換ベンゾイル、アセチル、ピバロイル、
トリフェニルメチルエーテルおよびシリルエーテル形成
基、特にｔ−ブチルジメチルシリルであり、最も好適な
ものはベンゾイルである。ヒドロキシ保護ラクトールを
製造する際に採用する反応条件は選択された保護基の性
質に依存し、ここに参考のために引用する米国特許第４
５２６９８８号に記載されている。
【００１３】ヌクレオベースアニオンと炭水化物との間
に効率的な結合反応を得るために、適当な脱離基を立体
選択的にラクトールのＣ−１位に結合してラクトールを
活性化させて式（ＩＩＩ）で示されるα−アノマーが豊
富な炭水化物を形成しなければならない。これを行うた
めには、式（ＩＩ）で示されるラクトールと塩基とを低
温凍結性不活性溶媒中で接触させる。混合物の温度を次
に約−４０℃から約−１２０℃に低下させ、スルホン化
試薬を添加する。
に効率的な結合反応を得るために、適当な脱離基を立体
選択的にラクトールのＣ−１位に結合してラクトールを
活性化させて式（ＩＩＩ）で示されるα−アノマーが豊
富な炭水化物を形成しなければならない。これを行うた
めには、式（ＩＩ）で示されるラクトールと塩基とを低
温凍結性不活性溶媒中で接触させる。混合物の温度を次
に約−４０℃から約−１２０℃に低下させ、スルホン化
試薬を添加する。
【００１４】式（ＩＩＩ）で示されるα−アノマーが豊
富な炭水化物の製造に使用するために適当な塩基はトリ
エチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、
ジブチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチ
ルアミン、ベンジルメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリプロピルアミン、ジプロピルエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセンおよび１，５−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］−５−ノネンから構成される群
から選択しうる。しかしながら、二級アミン塩基の使用
はスルホン化試薬を妨害しうるので、それ故、二級アミ
ン塩基を採用する時には反応時間を限定し、低温を維持
するように注意を払わなければならない。好ましくは、
塩基はｐＫａ約８から約２０を持ち、使用する塩基の量
は約１モル当量から約２モル当量、さらに好ましくは、
約１．２モル当量から約１．５モル当量である。
富な炭水化物の製造に使用するために適当な塩基はトリ
エチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、
ジブチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチ
ルアミン、ベンジルメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリプロピルアミン、ジプロピルエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセンおよび１，５−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］−５−ノネンから構成される群
から選択しうる。しかしながら、二級アミン塩基の使用
はスルホン化試薬を妨害しうるので、それ故、二級アミ
ン塩基を採用する時には反応時間を限定し、低温を維持
するように注意を払わなければならない。好ましくは、
塩基はｐＫａ約８から約２０を持ち、使用する塩基の量
は約１モル当量から約２モル当量、さらに好ましくは、
約１．２モル当量から約１．５モル当量である。
【００１５】不活性溶媒は凍結点温度−７８℃以下を持
つべきであり、好ましくはジクロロメタン、１，２−ジ
クロロエタン、ジクロロフルオロメタン、アセトン、ト
ルエン、アニソール、クロロベンゼンおよびこれらの混
合物から構成される群から選択する。
つべきであり、好ましくはジクロロメタン、１，２−ジ
クロロエタン、ジクロロフルオロメタン、アセトン、ト
ルエン、アニソール、クロロベンゼンおよびこれらの混
合物から構成される群から選択する。
【００１６】式（ＩＩＩ）で示されるα−アノマーが豊
富な炭水化物を製造するのに使用するために適当なスル
ホン化試薬はオクタフル酸無水物、（ｏｃｔａｆｌｉｃ
・ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、ナノフル酸無水物（ｎａｎｏ
ｆｌｉｃ・ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）およびトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物（トリフル酸無水物）から構成さ
れる群から所期の脱離基に依存して選択され、好適なの
はトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
富な炭水化物を製造するのに使用するために適当なスル
ホン化試薬はオクタフル酸無水物、（ｏｃｔａｆｌｉｃ
・ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、ナノフル酸無水物（ｎａｎｏ
ｆｌｉｃ・ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）およびトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物（トリフル酸無水物）から構成さ
れる群から所期の脱離基に依存して選択され、好適なの
はトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
【００１７】理論に束縛されることは望まないが、温度
の低下がラクトールのα−対β−アノマー比をα対β約
１：１からα対β約５：１までαの方に移行させると信
じられている。例えば、Ｘがベンゾイルである式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物を室温でジクロロメタンとトリエ
チルアミンに添加し、３０分後混合物の温度を低下させ
た。種々の温度で測定した19Ｆ−ＮＭＲは次の通りに低
温におけるラクトールのα対β−アノマー比の増加を示
した。温度 α／β比 １９℃ ２．０：１ −３℃ ２．３：１ −２３℃ ２．５：１ −４３℃ ３．０：１ −６３℃ ３．６：１ −８３℃ ４．４：１ ラクトールを次に低温で溶液中に捕捉し、スルホン化試
薬の添加によってα−アノマー比を増加させる。
の低下がラクトールのα−対β−アノマー比をα対β約
１：１からα対β約５：１までαの方に移行させると信
じられている。例えば、Ｘがベンゾイルである式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物を室温でジクロロメタンとトリエ
チルアミンに添加し、３０分後混合物の温度を低下させ
た。種々の温度で測定した19Ｆ−ＮＭＲは次の通りに低
温におけるラクトールのα対β−アノマー比の増加を示
した。温度 α／β比 １９℃ ２．０：１ −３℃ ２．３：１ −２３℃ ２．５：１ −４３℃ ３．０：１ −６３℃ ３．６：１ −８３℃ ４．４：１ ラクトールを次に低温で溶液中に捕捉し、スルホン化試
薬の添加によってα−アノマー比を増加させる。
【００１８】得られた式（ＩＩＩ）で示されるα−アノ
マーが豊富な炭水化物はフルオロアルキルスルホニルオ
キシまたはフルオロアリールスルホニルオキシ基を含
み、そのため、室温では不安定である。それ故、式（Ｉ
ＩＩ）で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物を更に
安定なアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホ
ニルオキシ脱離基を含む式（ＩＶ）で示されるβ−アノ
マーが豊富な炭水化物に変換する。この変換反応は式
（ＩＩＩ）で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物と
スルホン酸の共役アニオンとを不活性溶媒中で、昇温下
に接触させることにより実施する。スルホン酸の共役ア
ニオンの原料は当業者に公知であって、次を含む：
マーが豊富な炭水化物はフルオロアルキルスルホニルオ
キシまたはフルオロアリールスルホニルオキシ基を含
み、そのため、室温では不安定である。それ故、式（Ｉ
ＩＩ）で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物を更に
安定なアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホ
ニルオキシ脱離基を含む式（ＩＶ）で示されるβ−アノ
マーが豊富な炭水化物に変換する。この変換反応は式
（ＩＩＩ）で示されるα−アノマーが豊富な炭水化物と
スルホン酸の共役アニオンとを不活性溶媒中で、昇温下
に接触させることにより実施する。スルホン酸の共役ア
ニオンの原料は当業者に公知であって、次を含む：
【００１９】（ａ）１−メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸およびカンファース
ルホン酸のようなアルキルまたはアリールスルホン酸を
水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドな
どのようなアルカリ金属塩基で中和してスルホン酸のア
ルカリ金属塩を形成する。この方法で製造されるスルホ
ン酸の共役アニオンの例はメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、１−プロパンスルホン
酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸およびカ
ンファースルホン酸および
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸およびカンファース
ルホン酸のようなアルキルまたはアリールスルホン酸を
水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドな
どのようなアルカリ金属塩基で中和してスルホン酸のア
ルカリ金属塩を形成する。この方法で製造されるスルホ
ン酸の共役アニオンの例はメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、１−プロパンスルホン
酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸およびカ
ンファースルホン酸および
【００２０】（ｂ）前記のアルキルまたはアリールスル
ホン酸をトリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルベンジルアミンまたはＮ−メチルモルホリン
のようなアミン塩基またはピリジンのような芳香族窒素
性塩基で中和する。この方法により製造したスルホン酸
の共役アニオンを含む塩の例は：トリメチルアンモニウ
ム・メタンスルホネート、トリエチルアンモニウム・メ
タンスルホネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアンモニ
ウム・メタンスルホネート、トリエチルアンモニウム・
ｐ−クロロベンゼンスルホネート、トリエチルアンモニ
ウム・ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、テトラエチル
アンモニウム・ｐ−トルエンスルホネート、ピリジニウ
ム・メタンスルホネート、テトラエチルアンモニウム・
（ｐ−トルエン）スルホネート、ピリジニウム・ｐ−ト
ルエンスルホネートおよびピリジニウム・ｐ−ニトロベ
ンゼンスルホネート；を含み、さらに好適なのはトリエ
チルアンモニウム・メタンスルホネートである。
ホン酸をトリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルベンジルアミンまたはＮ−メチルモルホリン
のようなアミン塩基またはピリジンのような芳香族窒素
性塩基で中和する。この方法により製造したスルホン酸
の共役アニオンを含む塩の例は：トリメチルアンモニウ
ム・メタンスルホネート、トリエチルアンモニウム・メ
タンスルホネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアンモニ
ウム・メタンスルホネート、トリエチルアンモニウム・
ｐ−クロロベンゼンスルホネート、トリエチルアンモニ
ウム・ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、テトラエチル
アンモニウム・ｐ−トルエンスルホネート、ピリジニウ
ム・メタンスルホネート、テトラエチルアンモニウム・
（ｐ−トルエン）スルホネート、ピリジニウム・ｐ−ト
ルエンスルホネートおよびピリジニウム・ｐ−ニトロベ
ンゼンスルホネート；を含み、さらに好適なのはトリエ
チルアンモニウム・メタンスルホネートである。
【００２１】式（ＩＩＩ）で示されるα−アノマーが豊
富な炭水化物を約５０℃から約１３０℃に；更に好まし
くは溶媒の還流温度に加熱する。加熱は常圧で、好まし
くは無水の条件で約１５分から約２４時間、さらに好ま
しくは約４時間から約１６時間行う。
富な炭水化物を約５０℃から約１３０℃に；更に好まし
くは溶媒の還流温度に加熱する。加熱は常圧で、好まし
くは無水の条件で約１５分から約２４時間、さらに好ま
しくは約４時間から約１６時間行う。
【００２２】式（ＩＩＩ）の変換反応に使うのに適当な
溶媒は変換反応条件下に不活性でなければならず；好適
なものはアセトニトリル、１，１，２−トリクロロエタ
ン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロブロモ
ベンゼン、アニソール、グライム、酢酸エチル、トルエ
ン、キシレン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジノン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２
−イミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび
これらの混合物であり。最も好適なものはアニソール、
トルエン、グライム、アセトニトリルおよびこれらの混
合物である。
溶媒は変換反応条件下に不活性でなければならず；好適
なものはアセトニトリル、１，１，２−トリクロロエタ
ン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロブロモ
ベンゼン、アニソール、グライム、酢酸エチル、トルエ
ン、キシレン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジノン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２
−イミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび
これらの混合物であり。最も好適なものはアニソール、
トルエン、グライム、アセトニトリルおよびこれらの混
合物である。
【００２３】該変換反応により得られる式（ＩＶ）で示
されるβ−アノマーが豊富な炭水化物は、式（ＩＩＩ）
で示されるα−アノマーが豊富なフッ素化された炭水化
物よりも安定であり、それ故、反応性が低い。さらに、
β−アノマーであるから、式（ＩＩＩ）で示される炭水
化物はＳN２結合反応に対して不適当な立体化学を含
む。それ自体として、式（ＩＶ）で示されるβ−アノマ
ー炭水化物は対応する式（Ｖ）で示されるα−アノマー
炭水化物に変換されなければならない。この変換反応は
式（ＩＶ）で示されるβ−アノマー炭水化物をスルホン
酸共役アニオンの存在下に約５０℃から約１２０℃の範
囲の温度で、約１８時間から約７２時間加熱することを
含む平衡化により達成される。採用するスルホン酸の共
役アニオンは、式（ＩＩＩ）で示されるβ−アノマーが
豊富な炭水化物の変換反応に使用したものと同一または
別の原料から誘導したものでありうる。
されるβ−アノマーが豊富な炭水化物は、式（ＩＩＩ）
で示されるα−アノマーが豊富なフッ素化された炭水化
物よりも安定であり、それ故、反応性が低い。さらに、
β−アノマーであるから、式（ＩＩＩ）で示される炭水
化物はＳN２結合反応に対して不適当な立体化学を含
む。それ自体として、式（ＩＶ）で示されるβ−アノマ
ー炭水化物は対応する式（Ｖ）で示されるα−アノマー
炭水化物に変換されなければならない。この変換反応は
式（ＩＶ）で示されるβ−アノマー炭水化物をスルホン
酸共役アニオンの存在下に約５０℃から約１２０℃の範
囲の温度で、約１８時間から約７２時間加熱することを
含む平衡化により達成される。採用するスルホン酸の共
役アニオンは、式（ＩＩＩ）で示されるβ−アノマーが
豊富な炭水化物の変換反応に使用したものと同一または
別の原料から誘導したものでありうる。
【００２４】ここで採用する式（ＶＩ）で示されるヌク
レオベースアニオンは有機化学者には普通に公知であ
り、それらの合成に関しての議論は不必要である。しか
しながら、それらを式（Ｖ）で示されるα−アノマー炭
水化物と結合する前に、式（ＩＶ）で示されるヌクレオ
ベースアニオン（またはそのタウトマー均等物）のアミ
ノおよび／またはヒドロキシ基を好ましくは保護基によ
り閉鎖する。この保護基は結合反応中にアミノおよび／
またはヒドロキシ基が式（Ｖ）で示されるα−アノマー
炭水化物にとって競合的な反応部位になることを防止す
るものである。選ばれるアミノ保護基（Ｗ）および／ま
たはヒドロキシ保護基（Ｚ）は選択した特定のヌクレオ
ベースの性質に依存する。保護基はヌクレオベースがヌ
クレオベースアニオンに変換される前に結合され、その
後に除去され得る。
レオベースアニオンは有機化学者には普通に公知であ
り、それらの合成に関しての議論は不必要である。しか
しながら、それらを式（Ｖ）で示されるα−アノマー炭
水化物と結合する前に、式（ＩＶ）で示されるヌクレオ
ベースアニオン（またはそのタウトマー均等物）のアミ
ノおよび／またはヒドロキシ基を好ましくは保護基によ
り閉鎖する。この保護基は結合反応中にアミノおよび／
またはヒドロキシ基が式（Ｖ）で示されるα−アノマー
炭水化物にとって競合的な反応部位になることを防止す
るものである。選ばれるアミノ保護基（Ｗ）および／ま
たはヒドロキシ保護基（Ｚ）は選択した特定のヌクレオ
ベースの性質に依存する。保護基はヌクレオベースがヌ
クレオベースアニオンに変換される前に結合され、その
後に除去され得る。
【００２５】好適なアミノ保護基（Ｗ）はトリクロロエ
トキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ナフトイ
ル、ホルミル、アセチルのようなアルキルカルボキサミ
ド、ハロアルキルカルボキサミドおよびアリールカルボ
キサミド；アルキルスルホンアミドおよびアリールスル
ホンアミドのようなスルホンアミドおよびさらに好適に
はピバルアミドから構成される群から選択される。アミ
ノ保護基として役立つのに加えて、ピバルアミド保護基
は不溶性が周知なプリンヌクレオベース誘導体の溶解度
を増加し、Ｎ−グリコシド結合反応を９位−位置異性体
が７位−位置異性体に優先して形成されるように誘導す
る。
トキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ナフトイ
ル、ホルミル、アセチルのようなアルキルカルボキサミ
ド、ハロアルキルカルボキサミドおよびアリールカルボ
キサミド；アルキルスルホンアミドおよびアリールスル
ホンアミドのようなスルホンアミドおよびさらに好適に
はピバルアミドから構成される群から選択される。アミ
ノ保護基として役立つのに加えて、ピバルアミド保護基
は不溶性が周知なプリンヌクレオベース誘導体の溶解度
を増加し、Ｎ−グリコシド結合反応を９位−位置異性体
が７位−位置異性体に優先して形成されるように誘導す
る。
【００２６】ヌクレオベースのための好適なヒドロキシ
保護基（Ｚ）はベンジル、ｔ−ブチル、トリチル、テト
ラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメ
チル、トリチルのようなエーテル形成基；ホルミル、ア
セチルプロピオニル、ピバロイル、ベンゾイル、置換ベ
ンゾイルのようなエステル；カルボベンゾキシ、ｔ−ブ
トキシカルボニル、カルベトキシ、ビニルオキシカルボ
ニルのような炭酸エステル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバ
モイルのようなカルバメート；ｔ−ブチルトリメチルシ
リル、ｔ−ヘキシルジメチルシリル、トリイソプロピル
シリルのようなトリアルキルシリルエーテル；から構成
される群から選択され、さらに好適なのはピバロイルで
ある。
保護基（Ｚ）はベンジル、ｔ−ブチル、トリチル、テト
ラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメ
チル、トリチルのようなエーテル形成基；ホルミル、ア
セチルプロピオニル、ピバロイル、ベンゾイル、置換ベ
ンゾイルのようなエステル；カルボベンゾキシ、ｔ−ブ
トキシカルボニル、カルベトキシ、ビニルオキシカルボ
ニルのような炭酸エステル；Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバ
モイルのようなカルバメート；ｔ−ブチルトリメチルシ
リル、ｔ−ヘキシルジメチルシリル、トリイソプロピル
シリルのようなトリアルキルシリルエーテル；から構成
される群から選択され、さらに好適なのはピバロイルで
ある。
【００２７】加えるに、ヌクレオベース上のケト酸素原
子を保護エノール型に変換するのは得策であることが多
い。これがヌクレオベースをさらに求核的にして、ヌク
レオベースの反応性を強化する。ヌクレオベースに保護
基を導入するための操作は米国特許第４５２６９８８号
に記載されている。
子を保護エノール型に変換するのは得策であることが多
い。これがヌクレオベースをさらに求核的にして、ヌク
レオベースの反応性を強化する。ヌクレオベースに保護
基を導入するための操作は米国特許第４５２６９８８号
に記載されている。
【００２８】結合反応前にヌクレオベースを金属塩アニ
オンに変換して式（Ｖ）で示されるα−アノマーが豊富
な炭水化物との反応性を強化する。式（ＶＩ）で示され
るヌクレオベースアニオンは不活性溶媒中でヌクレオベ
ースに塩基を添加することによって形成される。この塩
基はナトリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、カリ
ウムｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、水素化ナトリウム、水素化リチウムおよび水素化カ
リウムから構成される群から選択しうる。他に、塩基は
トリアルキルアミンまたはテトラアルキルアンモニウム
の水酸化物またはアルコキシドでありうる。不活性溶媒
はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、１，３−ジメチル−１，２−イミダゾリジ
ノン、Ｎ−メチルピロリジノン、スルホラン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合
物から構成される群から選択しうる。溶媒は結合反応の
前に除去してしまうか、または混合物が結合反応に不活
性である限りにおいて、その反応溶媒と混合してもよ
い。
オンに変換して式（Ｖ）で示されるα−アノマーが豊富
な炭水化物との反応性を強化する。式（ＶＩ）で示され
るヌクレオベースアニオンは不活性溶媒中でヌクレオベ
ースに塩基を添加することによって形成される。この塩
基はナトリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、カリ
ウムｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、水素化ナトリウム、水素化リチウムおよび水素化カ
リウムから構成される群から選択しうる。他に、塩基は
トリアルキルアミンまたはテトラアルキルアンモニウム
の水酸化物またはアルコキシドでありうる。不活性溶媒
はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、１，３−ジメチル−１，２−イミダゾリジ
ノン、Ｎ−メチルピロリジノン、スルホラン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合
物から構成される群から選択しうる。溶媒は結合反応の
前に除去してしまうか、または混合物が結合反応に不活
性である限りにおいて、その反応溶媒と混合してもよ
い。
【００２９】本製造法においては、式（Ｖ）で示される
α−アノマーが豊富な炭水化物に対して式（ＶＩ）で示
されるヌクレオベースアニオンは少なくとも等モル量を
用いる。しかしながら、約２当量から約１０当量の範囲
の過剰量のヌクレオベースアニオンを用いるのがさらに
好ましい。式（Ｖ）で示されるα−アノマー炭水化物を
式（ＶＩ）で示されるヌクレオベースアニオンと不活性
溶媒中で結合し、加熱して、式（Ｉ）で示されるヌクレ
オシド化合物を形成する。結合反応に使用するために適
当な溶媒は結合反応条件に対して不活性でなければなら
ない。好適な溶媒はジクロロメタン、１，２−ジクロロ
エタン、ジクロロフルオロメタン、アセトン、トルエ
ン、アニソール、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメト
キシメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスル
ホキシドおよびそれらの混合物から構成される群から選
択される。結合反応に用いる温度は２３℃から約１７０
℃の範囲、更に好ましくは約２３℃から約１３０℃、最
も好ましくは約２３℃から約５０℃である。結合反応は
好ましくは常圧条件下に実施され、約５分間から約２４
時間で実質的に完了する。
α−アノマーが豊富な炭水化物に対して式（ＶＩ）で示
されるヌクレオベースアニオンは少なくとも等モル量を
用いる。しかしながら、約２当量から約１０当量の範囲
の過剰量のヌクレオベースアニオンを用いるのがさらに
好ましい。式（Ｖ）で示されるα−アノマー炭水化物を
式（ＶＩ）で示されるヌクレオベースアニオンと不活性
溶媒中で結合し、加熱して、式（Ｉ）で示されるヌクレ
オシド化合物を形成する。結合反応に使用するために適
当な溶媒は結合反応条件に対して不活性でなければなら
ない。好適な溶媒はジクロロメタン、１，２−ジクロロ
エタン、ジクロロフルオロメタン、アセトン、トルエ
ン、アニソール、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメト
キシメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスル
ホキシドおよびそれらの混合物から構成される群から選
択される。結合反応に用いる温度は２３℃から約１７０
℃の範囲、更に好ましくは約２３℃から約１３０℃、最
も好ましくは約２３℃から約５０℃である。結合反応は
好ましくは常圧条件下に実施され、約５分間から約２４
時間で実質的に完了する。
【００３０】本製造法の利点は、各製造工程が別の反応
容器内で順次に実施しうるし、または、１個の反応容器
内で一段階（ワンポット）ででも実施しうる点にある。
不可欠とは言えないが、ある種のヌクレオベースアニオ
ンは湿気に対して敏感なので、結合反応を、たとえば、
乾燥空気、窒素またはアルゴンなど、乾燥雰囲気の存在
下に実施することが得策である。
容器内で順次に実施しうるし、または、１個の反応容器
内で一段階（ワンポット）ででも実施しうる点にある。
不可欠とは言えないが、ある種のヌクレオベースアニオ
ンは湿気に対して敏感なので、結合反応を、たとえば、
乾燥空気、窒素またはアルゴンなど、乾燥雰囲気の存在
下に実施することが得策である。
【００３１】本製造法の進行は、ヌクレオシド生成物の
存在を検出する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のような
当業者によく公知な手段によって監視しうる。本製造法
に従えば、式（Ｉ）で示されるβ−アノマーが豊富なヌ
クレオシドは１：１以上から約１：５までの範囲のα−
対β−アノマー比で製造される。本製法のβ−アノマー
が豊富なヌクレオシドはここに参考のために引用するＣ
ｈｏｕの米国特許第４９６５３７４号に記載された操作
またはクロマトグラフィー、抽出または結晶化のような
当業者に公知の常法によって単離しうる。
存在を検出する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のような
当業者によく公知な手段によって監視しうる。本製造法
に従えば、式（Ｉ）で示されるβ−アノマーが豊富なヌ
クレオシドは１：１以上から約１：５までの範囲のα−
対β−アノマー比で製造される。本製法のβ−アノマー
が豊富なヌクレオシドはここに参考のために引用するＣ
ｈｏｕの米国特許第４９６５３７４号に記載された操作
またはクロマトグラフィー、抽出または結晶化のような
当業者に公知の常法によって単離しうる。
【００３２】
【実施例】下記の実施例は本発明の特定的な側面を説明
するが、その範囲の限定を意図するものではなく、ま
た、そのように解すべきものでもない。
するが、その範囲の限定を意図するものではなく、ま
た、そのように解すべきものでもない。
【００３３】実施例 ９−［１−（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ
−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノシ
ル）］−２，６−ジピバルアミドジアミノプリン ２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシ
ル−３，５−ベンゾエート（２．０ｇ）にトリエチルア
ミン（５３６ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）とを
添加し、室温で３０分間撹拌した。後に混合物を−７８
℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
（１．４９ｇ）を添加し、混合物を再び１５分間撹拌
し、そこでブロモベンゼンスルホン酸のカリウム塩
（１．５ｇ）を添加した。混合物を０℃まで温め、アセ
トニトリル（２５ｍＬ）中で窒素雰囲気下に３時間、温
度１１０℃に加熱してα−対β−アノマー比が２．８：
１の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラ
ノシル−３，５−ジベンゾイル−１−（ｐ−ブロモベン
ゼン）スルホネートを形成させた。２−デオキシ−２，
２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベン
ゾイル−１−（ｐ−ブロモベンゼン）スルホネート
（２．６４モル）にジピバルアミドジアミノプリンのカ
リウム塩（１．８８ｇ）のアセトニトリル溶液を添加し
た。混合物を次に７０℃に１７時間加熱して標記生成物
を形成させた。得られた反応混合物に酢酸エチル（２５
ｍＬ）、氷（１ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液
（２ｍＬ）を添加して標記生成物を単離した。酢酸エチ
ルを除去後、混合物を飽和炭酸ナトリウム水（５ｍＬ）
および飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮した。前記生成物をシリカ
（５０ｇ）上で２５／７５酢酸エチル／トルエン溶液、
続いて５０／５０酢酸エチル／トルエン溶液で溶出する
フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標記
生成物１．０３ｇは通算収率５７．５パーセントで得ら
れた。
−３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノシ
ル）］−２，６−ジピバルアミドジアミノプリン ２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシ
ル−３，５−ベンゾエート（２．０ｇ）にトリエチルア
ミン（５３６ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）とを
添加し、室温で３０分間撹拌した。後に混合物を−７８
℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
（１．４９ｇ）を添加し、混合物を再び１５分間撹拌
し、そこでブロモベンゼンスルホン酸のカリウム塩
（１．５ｇ）を添加した。混合物を０℃まで温め、アセ
トニトリル（２５ｍＬ）中で窒素雰囲気下に３時間、温
度１１０℃に加熱してα−対β−アノマー比が２．８：
１の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラ
ノシル−３，５−ジベンゾイル−１−（ｐ−ブロモベン
ゼン）スルホネートを形成させた。２−デオキシ−２，
２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベン
ゾイル−１−（ｐ−ブロモベンゼン）スルホネート
（２．６４モル）にジピバルアミドジアミノプリンのカ
リウム塩（１．８８ｇ）のアセトニトリル溶液を添加し
た。混合物を次に７０℃に１７時間加熱して標記生成物
を形成させた。得られた反応混合物に酢酸エチル（２５
ｍＬ）、氷（１ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液
（２ｍＬ）を添加して標記生成物を単離した。酢酸エチ
ルを除去後、混合物を飽和炭酸ナトリウム水（５ｍＬ）
および飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮した。前記生成物をシリカ
（５０ｇ）上で２５／７５酢酸エチル／トルエン溶液、
続いて５０／５０酢酸エチル／トルエン溶液で溶出する
フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標記
生成物１．０３ｇは通算収率５７．５パーセントで得ら
れた。
Claims (10)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、各Ｘはヒドロキシ保護基群から独立に選択され
る。Ｙ’はアルキルスルホニルオキシまたはアリールス
ルホニルオキシ基である］で示されるβ−アノマーが豊
富な炭水化物の立体選択的な製造法であって、式： 【化２】 ［式中、Ｘは前記と同意義である。Ｙはフルオロアルキ
ルスルホニルオキシまたはフルオロアリールスルホニル
オキシ基である］で示される化合物をスルホン酸の共役
アニオンと不活性溶媒中で昇温下に接触させることから
なる製造法。 - 【請求項２】 式： 【化３】 ［式中、各Ｘはヒドロキシ保護基群から独立に選択され
る。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素、−ＯＺ、−ＮＨＷ、−
Ｎ（アルキル）Ｗ、ハロ、シアノ、アジド、アルコキシ
およびチオアルキルから構成される群から各々独立に選
択される。ＱはＣＨ、ＣＲ4およびＮから構成される群
から選択される。Ｒ4はハロ、カルボキサミド、チオカ
ルボキサミド、アルコキシカルボニルまたはニトリルで
ある。Ｚはヒドロキシ保護基である。Ｗはアミノ保護基
である］で示されるβ−アノマーが豊富な２−デオキシ
−２’，２’−ジフルオロヌクレオシドの立体選択的な
製造法であって、 （ａ）式： 【化４】 ［式中、Ｘは前記と同意義である］で示されるラクトー
ルと塩基とを低温凍結性不活性溶媒中で接触させるこ
と、反応混合物の温度を約−４０℃から約−１２０℃の
範囲に低下させること、およびスルホン化試薬を添加す
ることによって式： 【化５】 ［式中、Ｘは前記と同意義である。Ｙはフルオロアルキ
ルスルホニルオキシまたはフルオロアリールスルホニル
オキシ基である］で示されるα−アノマーが豊富な炭水
化物を形成すること； （ｂ）式（ＩＩＩ）で示される炭水化物とスルホン酸の
共役アニオンとを不活性溶媒中、昇温下に接触させて
式： 【化６】 ［式中、Ｘは前記と同意義である。Ｙ’はアルキルスル
ホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基であ
る］で示されるβ−アノマーが豊富な炭水化物を形成す
ること； （ｃ）式（ＩＶ）で示される炭水化物をスルホン酸の共
役アニオンの存在下に式： 【化７】 ［式中、ＸおよびＹ’は前記と同意義である］で示され
るα−アノマーが豊富な炭水化物の形成に十分な時間と
温度で加熱すること； （ｄ）式（Ｖ）で示される炭水化物と式： 【化８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱは前記と同意義であ
る。Ｍは金属カチオンである］で示されるヌクレオベー
スアニオンとを不活性溶媒中で接触させること；および （ｅ）式（Ｉ）で示されるβ−アノマーが豊富な２−デ
オキシ−２’，２’−ジフルオロヌクレオシドを形成す
るに十分な時間と温度に加熱すること；からなる製造
法。 - 【請求項３】 スルホン化試薬がフルオロアルキルスル
ホン酸無水物またはフルオロアリールスルホン酸無水物
である請求項２の製造法。 - 【請求項４】 スルホン化試薬がオクタフリン酸無水
物、ナノフリン酸無水物、トリフリン酸無水物から構成
される群から選択される請求項３の製造法。 - 【請求項５】 スルホン酸の共役アニオンがスルホン酸
のアルカリ金属塩およびスルホン酸のアミン塩から構成
される群から選択される請求項２の製造法。 - 【請求項６】 スルホン酸のアルカリ金属塩がメタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、１−プロパンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスル
ホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸およびカンファースルホン酸から構成
される群から選択される請求項５の製造法。 - 【請求項７】 スルホン酸のアミン塩がメタンスルホン
酸トリメチルアンモニウム、メタンスルホン酸トリエチ
ルアンモニウム、メタンスルホン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルベ
ンジルアンモニウム、（ｐ−クロロベンゼン）スルホン
酸トリエチルアンモニウム、（ｐ−ブロモベンゼン）ス
ルホン酸トリエチルアンモニウム、メタンスルホン酸ピ
リジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸テトラエチルアン
モニウム、トルエンスルホン酸ピリジニウムおよびニト
ロベンゼンスルホン酸ピリジニウムであるアミン塩から
構成される群から選択される請求項５の製造法。 - 【請求項８】 工程（ｃ）における加熱を約３０℃から
約１３０℃の温度で実施する請求項２の製造法。 - 【請求項９】 Ｍがナトリウムまたはカリウムである請
求項２の製造法。 - 【請求項１０】 溶媒がジクロロメタン、１，２−ジク
ロロエタン、ジクロロフルオロメタン、アセトン、トル
エン、アニソール、クロロベンゼン、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジ
メチルスルホキシドおよびそれらの混合物から構成され
る群から選択される請求項２の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US111578 | 1993-08-25 | ||
| US08/111,578 US5424416A (en) | 1993-08-25 | 1993-08-25 | Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07165782A true JPH07165782A (ja) | 1995-06-27 |
| JP3659989B2 JP3659989B2 (ja) | 2005-06-15 |
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ID=22339311
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19836194A Expired - Fee Related JP3659989B2 (ja) | 1993-08-25 | 1994-08-23 | β−アノマーが豊富な２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ヒドロキシ保護−１−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的製造法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5424416A (ja) |
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| JP (1) | JP3659989B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2130618C (ja) |
| DE (1) | DE69401045T2 (ja) |
| DK (1) | DK0640614T3 (ja) |
| ES (1) | ES2094623T3 (ja) |
| GR (1) | GR3022477T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006500375A (ja) * | 2002-08-21 | 2006-01-05 | アシュ スチーブンス，インコーポレイテッド | ９−β−アノマー性ヌクレオシド類似体の調製方法 |
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| EP2390257A1 (en) * | 1998-02-25 | 2011-11-30 | Emory University | 2'-fluoronucleosides |
| KR20050059975A (ko) | 2001-06-22 | 2005-06-21 | 파마셋 인코포레이티드 | β-2'- 또는 3'-할로뉴클레오시드 |
| US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
| EP1812457A1 (en) * | 2004-07-30 | 2007-08-01 | Pharmaessentia Corp. | STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF ß-NUCLEOSIDES |
| WO2006119347A1 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Pharmaessentia Corp. | STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES |
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| US8193339B2 (en) * | 2007-11-06 | 2012-06-05 | Pharmaessentia Corp. | Synthesis of β-nucleosides |
| US20090274686A1 (en) * | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Yat Sun Or | Nucleoside phosphonate derivatives |
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| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
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| CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
| US4751221A (en) * | 1985-10-18 | 1988-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides |
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-
1994
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-
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