CN103601768B

CN103601768B - 一种阿米卡星的制备方法

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Publication number: CN103601768B
Application number: CN201310560936.5A
Authority: CN
Inventors: 蔡成伟; 孙政军; 宿乾贞; 布彬彬; 王仕川; 樊长莹; 李保勇; 吴柯; 张兆珍; 董廷华
Original assignee: Qilu Tianhe Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Anxin Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2013-11-13
Filing date: 2013-11-13
Publication date: 2015-09-30
Anticipated expiration: 2033-11-13
Also published as: CN103601768A

Abstract

本发明公开了一种阿米卡星的制备方法，属于医药技术领域。本发明在硅烷化反应过程中，将硫酸铵微粉化，去掉常用溶剂，六甲基二硅氮烷既作为反应物又作为溶剂，反应时间缩短至2小时左右，物料易于操作，环境友好。另外在硅化反应过程中加入二价金属有机弱酸盐作为络合剂，可将硅化反应的时间缩短至1小时左右，同时提高了后续酰化反应选择性，提高了合成阿米卡星的收率。

Description

一种阿米卡星的制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿米卡星的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

硫酸阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌均有较强的抗菌能力。硫酸阿米卡星自上个世纪70年代上市后，凭借其疗效确切很快被广泛应用，成为世界上临床常用的一线抗感染药。在我国硫酸阿米卡星已被列入国家基本药物目录，也被收入到《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》甲类药物中。

阿米卡星，又称丁胺卡那霉素。现有的阿米卡星合成路线中最常用的是硅烷化保护路线（蒋忠良，王宇。丁胺卡那霉素的新合成方法[J]，精细与专用化学品，2004，12（10），26-28）。具体为：（1）以卡那霉素A为原料经过硅烷化反应对卡那霉素A的11个羟基及氨基进行保护得到甲硅烷基卡那霉素A（化合物Ⅰ）：（2）以γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸（PHBA）和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)为原料，在N,N-二环已基碳化二亚胺(DCC)作用下脱水反应制得活性酯（化合物Ⅱ）；（3）以甲硅烷基卡那霉素A与活性酯为原料分别经过酰化、水解和肼解反应得到阿米卡星。如下述路线所示。

上述路线中硅烷化反应作为第一步反应，所得化合物Ⅰ的收率对整个合成收率影响很大。硅烷化反应通常使用的原料为六甲基二硅氮烷，采用的溶剂为乙腈或者二氯甲烷，采用的催化剂为硫酸卡那霉素或者三甲基氯硅烷。由于通常采用的催化剂活性较差，需要大量的易燃、易爆、易挥发溶剂溶解反应，工艺中溶剂的使用较大，且易挥发，损失较大，影响环境，增加了成本。硫酸卡那霉素存在催化活性低，催化硅化反应速度慢等缺点，通常需要28小时左右的时间，不适于工业化的生产。而另一种常用催化剂三甲基氯硅烷虽然时间相对较短，但也存在以下缺点：（1）常温下为液体，在空气中易吸收水分发生水解，释放出氯化氢，一方面污染环境，另一方面影响人员健康。（2）挥发吸水生成的氯化氢气体容易腐蚀设备。（3）在回流反应过程中产生氯化铵固体，在回流过程中又附着在冷凝器上，影响冷凝效果，需要对冷凝器定期清洗，因为该反应为无水反应，因此清洗后需要大量溶剂进行带水，增加了溶剂的消耗费用。如何寻求一种既能够提高反应速度，又能最大程度地降低溶剂消耗、方便操作、减少污染、经济且环保的催化剂及合适的反应条件是一项十分重要的课题。

文献US4424343中硅烷化反应的收率较低，收率为90%左右（按全保护计算），收率仍有较大提升空间。因此为解决上述问题，我们经过各种尝试，开发了一种高效、安全低毒、环境友好的微粉化硫酸铵做催化剂，并开发了相应新的合成工艺，从根本上解决了上述难题。

发明内容

鉴于现有工艺存在的收率低、溶剂消耗大、影响环境、影响健康等缺点，为此，我们选择以催化剂作为突破口，通过大量的试验筛选和摸索，发现常用硫酸铵平均粒径为300-500um（微米），对硅烷化反应具有一定的催化作用，但仍需要20小时左右。后来我们发现硫酸铵微粉化后，比表面积增大，催化活性大大增强，同时由于反应活性增强，我们去掉了常用溶剂，六甲基二硅氮烷既作为反应物又作为溶剂，并对反应条件进行优化，反应时间缩短至2小时左右，物料易于操作，环境友好。另外在上述硅化反应过程中加入二价金属有机弱酸盐作为络合剂，可将硅化反应的时间缩短至1小时左右，同时提高了后续酰化反应选择性，提高了合成阿米卡星的收率。

本发明的技术方案是：一种阿米卡星的制备方法，包括：

（1）以卡那霉素A和六甲基二硅氮烷为原料，经过硅烷化反应对卡那霉素A的羟基和氨基进行保护得到甲硅烷基卡那霉素A（化合物Ⅰ）；

（2）以γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸（PHBA）和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)为原料，在N,N-二环已基碳化二亚胺(DCC)作用下脱水反应制得活性酯（化合物Ⅱ）；

（3）以甲硅烷基卡那霉素A与活性酯为原料分别经过酰化、水解和肼解反应得到阿米卡星；

其特征是，所述步骤（1）为：将硫酸铵微粉化至粒度为d0.1≤1um（微米），d0.9≤10um（微米）；取卡那霉素A，加入六甲基二硅氮烷和微粉化硫酸铵，不需要加入溶剂，在40-100℃进行硅烷化反应至无氨气排除，蒸干后得到甲硅烷基卡那霉素A。

所述微粉化硫酸铵优选为：d0.1≤0.5um，d0.9≤5um；所述微粉化硫酸铵的加入量为卡那霉素A重量的0.001-0.1倍，优选为0.01-0.05倍。

所述卡那霉素A与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1：5.5-55，优选为1：10-20。

所述反应温度优选为50-80℃。

本发明进一步的技术方案是：上述硅烷化反应中加入二价金属有机弱酸盐；所述二价金属有机弱酸盐中二价金属为：Mg²⁺，Fe²⁺，Cu²⁺等；有机弱酸为甲酸、乙酸、丙酸等；所述二价金属有机弱酸盐其加入量为卡那霉素A重量的0.01-0.1倍，优选为0.02-0.05倍。

合成路线如下所示。

其中卡那霉素A，分子式C₁₈H₃₆N₄O₁₁，分子量为484.5。甲硅烷基卡那霉素A（化合物Ⅰ），分子式：C₅₁H₁₂₄N₄O₁₁Si₁₁，分子量为1278.49。

本发明的有益效果：

（1）使用微粉化硫酸铵，增加了催化反应的比表面积，加快了硅化反应速度，缩短反应时间至2小时以内，收率提高了7%以上。

（2）使用低毒的固体做催化剂，提高了可操作性和安全性，同时实现了环境友好性。

（3）六甲基二硅氮烷既作为反应物又作为溶剂，减少溶剂消耗，大幅度降低了溶剂消耗方面的成本。同时减少了清洗步骤，提高了劳动效率。

（4）在硅化步骤加入二价金属有机弱酸盐作为络合剂，可将硅化反应的时间缩短至1小时左右，同时提高酰化的选择性，合成收率高于文献最高收率10%左右。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例1.

取20g（41.3mmol）卡那霉素A，加入66.6g(412.6mmol)六甲基二硅氮烷，通入氮气，加入0.2g微粉化硫酸铵（d0.1=0.5um，d0.9≤5um），控温50℃反应，2小时无氨气排出，高真空泵蒸干，称重51.7g（因产物中含有0.2g硫酸铵，计算收率需扣掉，扣后重量为51.5g），按全保护计算收率97.5%。（编号为：1308001）。

实施例2.

取20g（41.3mmol）卡那霉素A，加入99.9g(619.0mmol)六甲基二硅氮烷，通入氮气，加入0.6g微粉化硫酸铵（d0.1=0.3um，d0.9≤3um），控温70℃反应，1小时50分无氨气排出，高真空泵蒸干，称重52.3g（因产物中含有0.6g硫酸铵，计算收率需扣掉，扣后重量为51.7g），按全保护计算收率98.0%。（编号为：1308002）。

实施例3.

取20g（41.3mmol）卡那霉素A，加入133.2g(825.3mmol)六甲基二硅氮烷，通入氮气，加入1.0g微粉化硫酸铵（d0.1=0.1um，d0.9≤1um），控温80℃反应1小时45分无氨气排出，高真空泵蒸干，称重53.0g（因产物中含有1.0g硫酸铵，计算收率需扣掉，扣后重量为52.0g），按全保护计算收率98.5%。（编号为：1308003）。

实施例4

取20g（41.3mmol）卡那霉素A，加入133.2g(825.3mmol)六甲基二硅氮烷，通入氮气，加入1.0g微粉化硫酸铵（d0.1=0.1um，d0.9≤1um），加入0.4g醋酸铜，控温80℃反应1小时无氨气排出，高真空泵蒸干，称重53.7g（因产物中含有1.0g硫酸铵和0.4g醋酸铜，计算收率需扣掉，扣后重量为52.3g），按全保护计算收率99.0%。（编号为：1308004）。

对比例：

取20g（41.3mmol）卡那霉素A，加入无水硫酸钠处理过的乙腈200ml，然后加入133.2g(825.3mmol)六甲基二硅氮烷，通入氮气，加入1.0g硫酸铵（平均粒径350um），控温80℃反应22小时无氨气排出，减压蒸馏后高真空泵蒸干，称重48.4g（因产物中含有1.0g硫酸铵，计算收率需扣掉，扣后重量为47.4g），按全保护计算收率89.7%。（编号为：1308005）。

各实施例检测结果见表1-2。

由表1以看出，使用微粉化硫酸铵，增加了催化反应的比表面积，加快了硅化反应速度，缩短反应时间至2小时以内，收率提高了7%以上。用使用微粉化硫酸铵作为硅化反应催化剂，同时加入二价金属羧酸盐、不用溶剂的新工艺，合成收率达到99.0%以上，反应时间缩短至1小时，省去溶剂消耗，综合对比各项指标均远优于文献其它催化剂。

实施例5

采用实施例4中得到的原料按照常规的处理方法进行合成，分离得到阿米卡星液体。

5.1活性酯的的制备

称取10.2g PHBA和6.7g NOP，加入600ml丙酮，加热回流溶解、加入8.4gDCC，反应1小时降至室温过滤除去1,3-二环己基脲（DCU），用30 ml丙酮洗DCU，合并滤液和洗液备用。

5.2 酰化反应

将实施例4中得到的全部产物室温加入600ml丙酮溶解，加入上步制备的活性酯料液反应两小时，减压蒸馏除去丙酮得酰化产物。

5.3水解、肼解反应

酰化产物中加入浓盐酸调PH至2.0-2.5，反应2小时，加入50ml水合肼，50-60℃反应3小时，抽滤后上柱。

5.4柱层析

将上步料液上CD180柱，以0.1-3.0mol/L的氨水进行梯度解脱，得到纯的阿米卡星料液，冻干得15.7g(摩尔收率64.9%)阿米卡星（HPLC含量99.5%）。

由实施例5可以看出，按照新的中间体制备工艺，合成得到的阿米卡星的收率接近65%，比文献报道的较高收率55%高出10%左右。

Claims

1.一种阿米卡星的制备方法，包括：

(1)以卡那霉素A和六甲基二硅氮烷为原料，经过硅烷化反应对卡那霉素A的羟基和氨基进行保护得到甲硅烷基卡那霉素A；

(2)以γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸和N-羟基邻苯二甲酰亚胺为原料，在N,N-二环已基碳化二亚胺作用下脱水反应制得活性酯；

(3)以甲硅烷基卡那霉素A与活性酯为原料分别经过酰化、水解和肼解反应得到阿米卡星；

其特征是，所述步骤(1)为：将硫酸铵微粉化至粒度为d0.1≤1μm，d0.9≤10μm；取卡那霉素A，加入六甲基二硅氮烷、微粉化硫酸铵和醋酸铜，在40-100℃进行硅烷化反应至无氨气排除，蒸干后得到甲硅烷基卡那霉素A。

2.如权利要求1所述的一种阿米卡星的制备方法，其特征是，所述醋酸铜加入量为卡那霉素A重量的0.01-0.1倍。

3.如权利要求2所述的一种阿米卡星的制备方法，其特征是，所述醋酸铜加入量为卡那霉素A重量的0.02-0.05倍。

4.如权利要求1所述的一种阿米卡星的制备方法，其特征是，所述微粉化硫酸铵的加入量为卡那霉素A重量的0.001-0.1倍；所述卡那霉素A与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1：5.5-55。

5.如权利要求4所述的一种阿米卡星的制备方法，其特征是，所述微粉化硫酸铵的加入量为卡那霉素A重量的0.01-0.05倍。

6.如权利要求4所述的一种阿米卡星的制备方法，其特征是，所述卡那霉素A与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1：10-20。

7.如权利要求1所述的一种阿米卡星的制备方法，其特征是，所述反应温度为50-80℃。

8.如权利要求1所述的一种阿米卡星的制备方法，其特征是，所述微粉化硫酸铵的粒度为：d0.1≤0.5μm，d0.9≤5μm。