CN1352637A - Mkc－442的制备方法 - Google Patents

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梅里克·R·阿尔蒙德
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Abstract

公开了6－苄基－1－(乙氧基甲基)－5－异丙基尿嘧啶,其也被称为MKC－442的制备方法。该方法包括使用任何已知的方法合成异丙基β－酮酯如2－异丙基－3－氧代－4－苯基－丁酸乙酯,包括从苯乙腈和2－溴－3,3－二甲基－丙酸乙酯和活化的锌以雷佛马茨基反应合成。然后,以两种方法中的一种使2－异丙基－3－氧代－4－苯基－丁酸乙酯和硫脲缩合。一种方法是,在溶剂的存在下,在双碱体系中,2－异丙基－3－氧代－4－苯基－丁酸乙酯和硫脲缩合。另一种使2－异丙基－3－氧代－4－苯基－丁酸乙酯和硫脲缩合的方法是,在叔丁醇钾的存在下形成苄基异丙基硫尿嘧啶,使其在步骤(B)中脱硫。然后,将从任一方法获得的苄基异丙基尿嘧啶在生产中烷氧基烷基化以形成MKC－442。

Description

MKC-442的制备方法
本申请要求申请日为1999年4月13日的美国临时申请60/128,925的优先权。
本申请是有关合成药物化学领域，具体而言，包括制备6-苄基-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶，即MKC-442的有效方法。
在1983年，确定了获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病源是人类免疫缺陷病毒(HIV)。目前已知，感染了HIV的人是否发展成AIDS的关键因素是在指定时间体内的HIV量(即“病毒负载量”)。研究人员关注的是通过阻断病毒复制所需的两种关键酶中的一种或两者而终止HIV复制和减少病毒负载量，所述的两种酶即为逆转录酶和蛋白酶。
第一种酶，即逆转录酶，在HIV复制周期的早期具有活性，它允许由RNA构成的病毒进行连续复制所必需的DNA。两大类药物可抑制该酶，依据所述药物的结构和作用机理对它们进行了定义。第一大类，即核苷类似物逆转录酶抑制剂，例如3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)、2’，3’-二脱氧肌苷(ddI)、2’，3’-二脱氧胞苷(ddC)和(-)-顺-2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环(3TC)与DNA的天然结构单元(核苷)有很大的化学相似性，它们通过替代酶所使用的天然核苷来干扰所述酶的功能。第二大类，即非核苷逆转录酶抑制剂，例如MKC-442和奈韦拉平，是由完全不同的一类化合物组成，它们通过与酶结合并对酶进行修饰而发挥作用，因此其作用较弱。
从1985年，已证明了一些核苷逆转录酶抑制剂对于抗HIV有效，包括AZT、ddI、ddC、3TC、2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢胸苷(D4T)和顺-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫戊环(FTC)。在细胞激酶作用下通过细胞磷酰化而生成5’-三磷酸后，将这些合成核苷引入病毒DNA的生长链中，由于缺少3’-羟基而导致链终止。
MKC-442发挥非核苷逆转录酶抑制剂的作用。MKC-442被认为是变构抑制剂，因为它通过与酶的“变构位置”结合而发挥其活性，所述变构位置即是除结合位点以外的一个位置。临床前试验表明MKC-442可具有以下特征：其具有治疗性对抗HIV的作用。当在细胞培养实验体系中进行对抗HIV野生型(药物敏感性)和对已知非核苷逆转录酶抑制剂具有抗药性的一些HIV突变株的测试时，MKC-442维持其抑制HIV复制的能力。在这些研究中，与奈韦拉平相比，MKC-442显示出更强的抑制HIV野生型和突变株的能力。临床前研究证实，MKC-442与AZT或ddI的二药联合或者与AZT和SAQUINAVIR的三药联合对HIV复制具有协同抑制作用。
对MKC-442的动物研究显示出有利的安全性和药物动力学模式。动物药物动力学分析显示出良好的口服生物利用度和对中枢神经系统极好的穿透性，中枢神经系统是HIV复制的重要位置，当前商品化的抗HIV药物中许多都不能很好地穿入其中。例如，在大鼠中，MKC-442在脑中的浓度是血浆中浓度的100％。
I期研究评价了在感染了HIV的志愿者中单一递增剂量的MKC-442的药物动力学和耐受性。该化合物通常有很好的耐受性，只有少数参与者体验了在较高剂量水平时产生的轻微的副作用。在接受较高剂量的组中，血浆药物浓度大大高于将培养物中病毒抑制90％所需的水平。
现在还评价了从I/II期双盲、安慰剂控制实验获得的初步数据，所述实验被设计用于评价感染了HIV的患者反复多次口服MKC-442的安全性和效力。对总共49名患者用MKC-442治疗长达2个月。在每个剂量水平下，向各组患者一天给药两次，每次100mg-1000mg，每组6-8名患者。在所测试的最高剂量下(750mg和1000mg，一天两次)，在一周后，在所有患者中病毒负载量平均减低96％。在两周内基本维持了这种降低趋势，随后病毒负载量向基线水平逐步增加。在从一些患者中获得的病毒中发现了在逆转录酶第13位上的单点突变，其可能与抗药性相关。在接触药物的308个患者周中，MKC-442得到很好的耐受。
在例如美国专利5,461,060中对MKC-442进行了描述，该文献以全文引入本文作参考。
于1997年2月18日公布、授权给Ubasawa等人并转让给MitsubishiChemical Corporation的美国专利5,604,209公开了某些6-苄基-1-乙氧基甲基-5-取代尿嘧啶衍生物表现出抗HIV的协同作用，包括MKC-442和某些2’3’-二脱氧核糖核苷，包括2’，3’-二脱氧肌苷(ddI)、3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)、AZT三磷酸和2’，3’-二脱氧胞苷(ddC)。
由于MKC-442单独以及和其他抗病毒剂联合具有药理活性，因此，其有效的制备方法受到越来越多的关注。
由于MKC-442是在1位上具有烷氧基烷基的5，6-取代尿嘧啶衍生物(参见图1)，因此，其合成方法必须包括加入这三个1，5，6-取代基的步骤。MKC-442的一般合成途径包括使烷氧基烷基部分与5-取代硫尿嘧啶缩合，然后使硫尿嘧啶脱硫，将6位锂化(lithiation)，与苯甲醛反应，随后乙酰化，最后利用氢解还原羟基，得到MKC-442。参见Rosowsky等人，J.Med.Chem.，1981，24，1177；Tanaka等人，J.Med.Chem.，1992，35，4713。还可参见Baba等人，Nucleosides and Nucleotides，14(3-5)，575-583(1995)。Baba等人注意到，众所周知的是因取代基的位阻作用，6-取代尿嘧啶的糖基化几乎总是导致N-3-糖基化产物的形成，因此，应在脂肪族部分引入之后再引入6-取代基。
Danel等人报道了5，6-二取代酰基尿苷衍生物的合成，包括在合成的最后一步将分子的乙氧基甲基部分插入N-1位置(J.Med.Chem.，1996，39，2427-2431；Synthesis，1995年8月，934-936)。Danel等人首先使酰基乙腈与2-溴酯以雷佛马茨基反应发生反应，形成2-烷基-4-芳基-3-氧代丁酸乙酯(参见路线1)，即一种β-酮酯。然后，使该β-酮酯与硫脲在乙氧基钠的存在下缩合，形成2-硫尿嘧啶，2-硫尿嘧啶与氯乙酸在含水乙酸中回流过夜，得到6-苄基-5-乙基尿嘧啶。在与所选的烷基化试剂缩合之前，尿嘧啶的硅烷化是必须的。尽管Danel方法可用于小量反应，但在以产业规模制备MKC-442方面具有实质性缺陷，因为它需要Zn大大过量并使用金属钠以原位产生碱，这存在着严重的安全问题。此外，在该文献中特别指定乙氧基金属过量20倍，这对于工业化生产是不适用的。另外，Danel方法需要使用15当量的硫脲，这妨碍了硫尿嘧啶衍生物形成纯的晶体。此外，硫尿嘧啶中间体在所用的氯乙酸溶液中完全不溶，当该物质加热回流时，形成粘块并附在搅拌子和烧瓶壁上。最后，当使用醇或四氢呋喃使脱硫反应物均化时，硫尿嘧啶转变为不可测的杂质。当大规模使用Danel方法时，MKC-442的产量急剧减少，只得到25-50％的产物，纯度仅为90％。路线1
Figure A0080615200091
Orr和Musso在1996年报道了利用苯基丙酸乙酯和硫脲的反应合成5-取代尿嘧啶衍生物(非5，6-二取代尿嘧啶)。据他们报道，常规文献方法在从硫脲制备2-硫尿嘧啶的过程中使用金属钠作为碱，可引起合成中的问题并导致低产率。Synthetic Communications，26(1)，179-189(1996)。Orr等人比较了经苯基丙酸乙酯与(i)钠、甲酸乙酯、乙醚反应，然后与硫脲和乙醇回流；(ii)二异丙基氨基化锂、四氢呋喃、甲酸乙酯在低温下反应，然后与硫脲和乙醇回流；(iii)叔丁醇钾在环境温度下在四氢呋喃、甲酸乙酯、乙醚中反应，然后与硫脲和乙醇回流，来制备2-硫尿嘧啶。Orr等人报道了在5-苄基-2-硫尿嘧啶的制备中用二异丙基氨基化锂或叔丁醇钾代替金属钠提高了反应的产率，用2-丙醇代替乙醇作为烯醇化物与硫脲缩合的溶剂导致了产率的提高。使用原甲酸乙酯时，Orr反应不能用于制备5，6-二取代尿嘧啶，充其量不过产生5-取代尿嘧啶或5，5-二氢尿嘧啶(参见路线2)。路线2
a试剂：(i)EtOH，Et2O，HCl，回流；(ii)EtOH，H2，PtO2；(iii)Me2CO，R3Br，K2CO3；(iv)Na，HCO2Et，Et2O然后加入硫脲，EtOH，回流；(v)LDA，THF，HCO2Et，-60°--78°然后加入硫脲，EtOH，回流；(vi)在THF中的叔丁醇钾，HCO2Et，Et2O，环境温度；然后加入硫脲，2-PrOH，回流。
Baba等人报道了通过使硅烷化的5-异丙基-2-硫尿嘧啶与致癌的CH3CH2OCH2Cl(KI/CH2Cl2)反应产生N-1-乙氧基甲基产物(Nucleosidesand Nucleotides，14(3-5)，575-583(1995))来制备MKC-442的方法。与二异丙基氨基化锂(LDA)的锂化产生6-取代产物。6-取代产物氧化水解，然后常规氢解，得到MKC-442。
MKC-442可用于治疗感染了HIV的患者，鉴于这一事实，需要开发成本低廉且可大规模地的制备大量、高纯度、高产率的纯MKC-442的方法。因此，本发明的一个目的是提供改进的用于制备高产率、更高纯度的6-苄基-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶(MKC-442)的合成方法。
发明概述
已发现，利用适宜的β-酮酯和硫脲在叔丁醇钾的存在下反应，可以较高的产率制备5，6-二取代尿嘧啶。当β-酮酯是2-异丙基-3-氧代-4-苯基-丁酸乙酯时，得到的产物是6-苄基-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶，也即MKC-442。
因此，在一个实施方案中，提供了一种制备5，6-二取代尿嘧啶的方法，其包括同时使用两种碱来有效地从β-酮酯高产率地合成5，6-二取代尿嘧啶。优选的碱包括在乙腈中作为共同使用的碱(co-bases)的碳酸钾和叔丁醇钾。该实施方案如路线3所示。路线3
Figure A0080615200131
作为合成MKC-442的非限制性实例，异丙基β-酮酯如2-异丙基-3-氧代-4-苯基-丁酸乙酯可使用任何已知的方法合成，包括从苯乙腈和2-溴-3，3-二甲基-丙酸乙酯与活化的锌以雷佛马茨基反应合成。然后，在溶剂如乙腈中，β-酮酯与双碱体系反应，双碱体系包括但不限于碳酸钾和叔丁醇钾。
所述方法具有若干优于现有技术的优点。首先，反应是单步过程，其以高于80％的产率形成产物。其次，双碱体系使产物具有更高的纯度。例如，使用在乙腈中的碳酸钾和叔丁醇钾，产生纯度为90-95％的产物。
在合成被取代的硫尿嘧啶环的过程中，高pKb的碱破坏原料β-酮酯并产生更多的杂质。结果，单独使用高pKb的碱，导致产物具有较低的收率。较低pKb的碱倾向于具有较长的反应时间并含有残留的原料。因此，使用双碱体系克服这些倾向是有益的。
可用于本发明双碱体系的碱包括但不限于碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、二异丙基胺、三乙基胺、2，6-二甲基吡啶、乙酸钠、乙酸钾、氨、乙醇钾和氰化钾。所述碱与溶剂联合使用。
可用于本发明双碱体系的溶剂包括但不限于乙腈、丁腈、异丁腈、氯乙腈和其他烷基腈溶剂、异丙醇、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和其他醇溶剂。
在本发明的另一实施方案中，提供了一种制备5，6-二取代尿嘧啶的方法，其包括使β-酮酯与硫脲在叔丁醇钾的存在下、优选在异丙醇中反应。该反应的实施方案如路线4所示。路线4
作为合成MKC-442的非限制性实例，异丙基β-酮酯如2-异丙基-3-氧代-4-苯基-丁酸乙酯可使用任何已知的方法合成，包括从苯乙腈和2-溴-3，3-二甲基-丙酸乙酯与活化的锌以雷佛马茨基反应合成，然后，2-异丙基-3-氧代-4-苯基-丁酸乙酯和硫脲在叔丁醇钾的存在下在本发明的步骤(A)中形成苄基异丙基硫尿嘧啶，该苄基异丙基硫尿嘧啶在步骤(B)中脱硫，然后苄基异丙基尿嘧啶在步骤(C)中烷氧基烷基化形成MKC-442。本发明的改进方法提供了若干出乎意料的优于现有技术的优点，同时以较高的产率和纯度产生MKC-442。
本发明方法具有若干优于现有技术的优点。在步骤(A)的环缩合反应中用t-BuOK代替NaOEt，产生非常纯的产物。尽管在先前的文献中用t-BuOK使产率提高，但是所得产物纯度的增加在此以前仍是未知和未曾预料到的。此外，用t-BuOK代替NaOEt，产生了易处理的硫尿嘧啶粗产物，这使得可对反应时间和量(workup)进行抑制和调整。步骤(A)的这一反应在亚化学计量的t-BuOK存在下进行也是令人吃惊的。最后，与现有技术中使用毒性很大的TMS triflate或氯甲基醚不同，在步骤(C)中在酸催化剂如硫酸的存在下使用二乙氧基甲烷，具有成本低廉和安全的优点。
在步骤(B)的脱硫反应中缓慢且可控地释放硫化氢也是出乎意料的。快速且不可控的气体释放将妨碍该方法的大规模使用和产业化。
步骤(C)的烷基化反应具有两个与之有关的出乎意料的方面。首先，令人吃惊的是在亚化学计量的硫酸的存在下该反应如此有效地进行。其次，非常方便的是无需除去HMDS。烷基化以有效的方式在亚化学计量的硫酸的存在下进行，即使存在有HMDS。发明详述
提供了用于制备5，6-二取代尿嘧啶的改进方法。该改进方法具有若干优于现有技术的优点。最重要的是，本发明的方法产生高产率的MKC-442，而无需牺牲产物的纯度。事实上，所述方法可产生具有95％或更高纯度的产物。
本发明至少包括以下实施方案：
经β-酮酯与硫脲在双碱体系中的反应来制备5，6-二取代尿嘧啶、优选MKC-442的第一方法。所述方法包括同时使用两种碱以有效地合成5，6-二取代尿嘧啶。所述方法包括在双碱体系和温度为80-85℃的溶剂的存在下β-酮酯与硫脲反应。
本发明这一第一方法的一步过程包括在双碱体系和溶剂中2，4-二取代-3-氧代-丁酸酯、优选2-异丙基-3-氧代-4-苯基-丁酸乙酯和硫脲反应。优选的用于双碱体系的碱包括但不限于叔丁醇钾和碳酸钾。优选的用于该反应的溶剂包括但不限于乙腈。反应在80℃-85℃下进行。优选的反应温度是约85℃。
本文使用的术语“双碱体系”指在溶剂的存在下同时使用两种碱。双碱体系中碱的非限制性实例是碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸钠、二异丙基胺、三乙基胺、2，6-二甲基吡啶、乙酸钠、乙酸钾、氨、乙醇钾和氰化钾。所述碱与溶剂联合使用。
可用于本发明双碱体系的溶剂包括但不限于乙腈、丁腈、异丁腈、氯乙腈和其他烷基腈溶剂、异丙醇、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和其他醇溶剂。
制备5，6-二取代尿嘧啶、优选MKC-442的第一方法包括：
(i)步骤(A)，包括经2，4-二取代-3-氧代-丁酸酯与硫脲在有机溶剂中在叔丁醇钾的存在下的反应来制备5，6-二取代的硫尿嘧啶；
(ii)步骤(A)的过程，其中溶剂是醇，优选异丙醇；
(iii)步骤(A)的过程，其中硫脲与2，4-二取代-3-酮-丁酸酯的摩尔比不大于约10％过量，更优选不大于5％过量；
(iv)步骤(A)的过程，其中所述反应用水和乙酸终止；
(v)步骤(B)，包括步骤(A)的过程，进一步包括将5，6-二取代硫尿嘧啶脱硫为5，6-二取代尿嘧啶，优选使用10％氯乙酸(含水)的乙酸溶液；
(vi)步骤(B)的过程，进一步包括在脱硫之前分离出硫尿嘧啶；
(vii)步骤(B)的过程，其中所述乙酸占所有全部溶剂体积的约25-40％，优选约35％；
(viii)步骤(B)的过程，其中所述反应物被加热至85℃-105℃以形成溶液；
(ix)步骤(C)，包括根据已知方法用任何合适的试剂将步骤(v)的5，6-二取代尿嘧啶硅烷化；
(x)步骤(C)的过程，其中所述试剂是甲硅烷基化剂，例如六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilizane)；
(xi)步骤(x)的过程，其中所述六甲基二硅氮烷在催化量的硫酸铵的存在下发生反应；
(xii)步骤(C)的产物与烷基化剂或烷氧基烷基化剂如二乙氧基甲烷反应；
(xiii)步骤(xii)的过程，其中所述反应是在硫酸或甲磺酸中完成的；
(xiv)步骤(xiii)的过程，其中使用亚化学计量当量、优选0.25-0.5当量的硫酸；和
(xv)步骤(xiv)的过程，其中所述反应在回流的乙腈(或其他烷基腈)中进行，优选进行2-5小时。
本发明的第二方法的两阶段过程包括阶段I中的步骤(A)和(B)。步骤(A)包括在异丙醇中在回流下用硫脲和叔丁醇钾环化异丙基-β-酮酯，产生苄基异丙基硫尿嘧啶。然后，在步骤(B)中，使用氯乙酸溶液即10％ClAcOH(含水)乙酸溶液，使苄基硫尿嘧啶脱硫产生苄基异丙基尿嘧啶(BIU)。反应的处理包括用水和乙酸终止反应，然后过滤出晶体，产率70-80％。
阶段I的过程不同于Danel的方法(J.Med.Chem.，1996，39，2427-2431)，它没有使用Danel所用的金属钠，以在原位产生碱。钠的取消解决了在大规模制备过程中存在的严重的安全问题。Danel还指定使用20倍过量的乙氧基金属，而本发明的方法只需5％-20％过量。此外，Danel方法产生硫尿嘧啶中间体，当加热回流时，该中间体形成粘块并附在搅拌子和烧瓶壁上。相反，通过使用本发明步骤(A)的过程所形成的经分离的硫尿嘧啶，提高了转化率和纯度。将乙酸加入步骤(B)的反应中(总溶剂体积的约35％)实现了两个目标：它允许在加热至95℃时形成溶液；它在进行大规模反应时用作重结晶助溶剂。本发明的方法消除了Danel方法所形成的粘块，这使得可将改进方法调整成适合生产尺寸的设备。此外，回收了BIU，纯度大于98％物质的产率为约90％。
在本发明方法的阶段II中，BIU在催化量的硫酸铵的存在下用1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDS)硅烷化，然后用二乙氧基甲烷在含硫酸的乙腈中烷基化。该过程在本文称作步骤(C)。另外，也可使用甲磺酸作为酸催化剂。条件优化为使用亚化学计量(0.25-0.5当量)的浓硫酸在乙腈中回流2-5小时，以产生烷基化。典型的反应显示出MKC-442产率为90-95％，含＜3％的BIU杂质。
本发明两阶段方法具有优于现有技术方法的若干改进。首先，在步骤(A)的环缩合反应中用t-BuOK代替NaOEt，产生非常纯的产物。尽管在先前的文献中用t-BuOK使产率提高，但是在本发明中所得产物纯度的增加是出乎意料的。此外，用t-BuOK代替NaOEt，不可预料地产生了易处理的硫尿嘧啶粗产物，这使得可对反应时间和量进行控制和调整。在NaOEt的情况下，得到不易处理的粘块，从而很难大规模地进行反应。另外，步骤(A)的这一反应在亚化学计量的t-BuOK存在下进行也是令人吃惊的。
本发明的另一优点是在步骤(B)的脱硫反应中缓慢且可控地释放硫化氢。快速且不可控的气体释放将严重限制该方法的大规模利用。
最后，步骤(C)的烷基化反应具有若干与之有关的出乎意料的方面。首先，令人吃惊的是在亚化学计量的硫酸的存在下该反应如此有效地进行。其次，不可预料且非常方便的是无需除去HMDS。烷基化以有效的方式在亚化学计量的硫酸的存在下进行，即使存在有HMDS。最后，与现有技术中使用毒性很大的TMS triflate或氯甲基醚相比，使用二乙氧基甲烷作为烷基化剂具有显著的优点。二乙氧基甲烷不仅便宜，而且其是明显毒性较小的试剂，这使其较现有技术中的试剂更为安全。
实施例1阶段I：合成异丙基β-酮酯
Figure A0080615200201
向装有机械搅拌器和双冷凝管的12升反应瓶中通入氩气，加入-100目的金属锌(301g，4.6mol)和5000ml四氢呋喃(THF)。加入催化量的碘(3.0g)，搅拌悬浮液直至颜色消失。然后，活化的锌悬浮液用苯乙腈(179g，1.53mol)处理，将混合物加热至60℃。
然后，用2-溴异戊酸乙酯(48g，2.30mol)处理反应物。加入约50g溴酯，使反应开始，5分钟后将反应温度提高至69℃。然后在35分钟内加入其余的酯，从而维持最小的回流。加料后，反应物在65℃搅拌1小时。
得到了中间(in-process)样品，用1.8M硫酸淬灭。气相色谱显示，异丙基β-酮酯为90％，苯乙腈为1％。然后，将反应物冷却至35℃，通过减压蒸发来除去4L四氢呋喃。然后，反应物用3L EtOAc稀释，并小心地用2.0L 1.8M H2SO4(aq)淬灭。1小时后，分层。然后，用1L饱和NaHCO3和500ml盐水洗涤有机相。然后，每次用250ml EtOAc反提含水层。合并有机相，并浓缩为油状。产物341g，产率90％，气相色谱AUC(曲线下面积)为90％。一般该物质本身已可使用，也可在5mmHg、110-120℃下蒸馏，得产物240g，气相色谱AUC为96％。
实施例2使用双碱体系合成异丙基苄基尿嘧啶
向装有机械搅拌器和冷凝管的1000ml圆底烧瓶中加入异丙基-β-酮酯(74.0g，289mmol)、硫脲(45.6g，599mmol)和乙腈(500mL)。然后，向反应混合物中加入叔丁醇钾(37.0g，330mmol)、碳酸钾(61.9g，448mmol)，加热至82℃。3小时后，将混合物冷却至40℃，并用水(300mL)淬灭。将整个混合物的体积减半，pH调至3(使用HCl)，过滤收集沉淀的固体。固体在45℃干燥18小时，得到白色固体62.7g(81％)，纯度95％(AUC)。
Figure A0080615200212
向装有机械搅拌器和冷凝管的3000ml四颈圆底烧瓶中加入异丙基-β-酮酯(259g，1.04mol)、硫脲(83g，1.1mol)和异丙醇(1150ml)。然后，反应物用分批加入的每批20g的叔丁醇钾(140g，1.25mol)处理，混合物加热至85℃。2小时后，将混合物冷却至60℃，并用水(600ml)淬灭。减压蒸发除去2-丙醇，残留的溶液冷却至30℃，并用600ml水和450ml乙酸(pH＝4)进一步稀释。通过真空过滤收集固体，用2×250ml水洗涤。干燥，得产物200g，HPLC AUC＞99.5％，产率78％。
166g硫尿嘧啶重新悬浮在含水的溶液(450ml)、冰乙酸(200ml)和氯乙酸(250g)中。将非均相的反应物加热至95℃。约1小时后，形成溶液，在又1小时后，沉淀出白色固体。反应物再加热6小时，然后，冷却至室温，真空过滤收集产物。产物为白色晶体，用水(2×150ml)洗涤，在真空炉(60℃，5mm Hg)中干燥过夜。分离产物，从酮酯计算总产率为70％，纯度为99.5％AUC(HPLC)。阶段2：异丙基苄基尿嘧啶的烷基化，合成MKC-442
向1L三颈圆底烧瓶中加入6-苄基-5-异丙基尿嘧啶(BIU)(50g，0.20mol)、硫酸铵(0.5g，催化)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(258g，1.6mol)。在氩气下将浆状物加热回流(125-130℃)4小时。在减压(85℃，30mm Hg)下，所得溶液浓缩成稠油状(约125ml)。将油重新悬浮在350ml乙腈中。在80℃加入硫酸(4.9g，0.05mol)，随后加入二乙氧基甲烷(36g，0.30mol)。加入硫酸之后，沉淀形成，但在约30分钟后再次形成溶液。溶液搅拌5小时。再加入一批H2SO4(2.5g，0.025mol)，混合物再加热2.5小时。
10小时后，HPLC显示残留的原料为＜3％，MKC-442＞90％。用175ml 0.5N KOH在50-60℃(pH＝10-11)淬灭反应，减压(65-70℃，30m Hg)蒸发除去乙腈。残留的浆状物用175ml乙酸乙酯稀释，分层。水层用乙酸乙酯(50ml)洗涤，合并有机相。有机相浓缩成约75ml体积，然后用75ml乙醇洗涤(chase)至约75ml体积。然后，在85℃下，MKC-442粗品溶于100ml EtOH，用60ml H2O稀释，冷却至环境温度，结晶。2小时后，过滤粗品，用25ml 25％EtOH的水溶液洗涤。产物52g，94％HPLC AUC。
然后，在85℃下，物质溶于115ml EtOH，用50ml H2O稀释，产物冷却至环境温度，结晶。过滤产物，用25ml 25％EtOH的水溶液洗涤两次。产物45g，99.8％AUC，含0.10％(AUC)BIU。
参照优选实施方案对本发明进行描述。基于本发明前面的具体描述，本发明的变化和改变对本领域技术人员而言是显而易见的。所有这些变化和改变属于本发明的范围内。

Claims (24)

1. 6-苄基-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶(MKC-442)的制备方法，包括
(i)经2，4-二取代-3-氧代-丁酸酯与硫脲在溶剂的存在下在双碱体系中的反应来制备5，6-二取代的硫尿嘧啶；
(ii)在氯乙酸的含水乙酸溶液中将所述5，6-二取代-2-硫尿嘧啶脱硫以形成5，6-二取代-尿嘧啶；
(iii)根据已知方法用合适的试剂将所述5，6-二取代尿嘧啶硅烷化；
(iv)步骤(iii)的产物和烷基化剂或烷氧基烷基化剂反应形成6-苄基-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶(MKC-442)。
2.权利要求1的方法，其中所述双碱体系包括叔丁醇钾和碳酸钾。
3.权利要求1的方法，其中所述溶剂是乙腈。
4.权利要求1的方法，其中所述反应在80-85℃下进行。
5.权利要求1的方法，其中所述双碱体系包括叔丁醇钾和碳酸钾，所述溶剂是乙腈且所述反应在80-85℃下进行。
6. 6-苄基-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶(MKC-442)的制备方法，包括
(i)经2，4-二取代-3-氧代-丁酸酯与硫脲在有机溶剂中在叔丁醇钾的存在下的反应来制备5，6-二取代的硫尿嘧啶，以形成5，6-二取代-2-硫代尿嘧啶中间体；
(ii)在氯乙酸的含水乙酸溶液中将所述5，6-二取代-2-硫尿嘧啶脱硫以形成5，6-二取代-尿嘧啶；
(ii)根据已知方法用合适的试剂将所述5，6-二取代尿嘧啶硅烷化；
(iv)步骤(iii)的产物和烷基化剂或烷氧基烷基化剂反应形成6-苄基-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶(MKC-442)。
7.权利要求6的方法，其中在步骤(i)中，所述溶剂是醇。
8.权利要求7的方法，其中所述醇是异丙醇。
9.权利要求6的方法，其中硫脲与2，4-二取代-3-酮-丁酸酯的摩尔比不大于约10％过量。
10.权利要求9的方法，其中硫脲与2，4-二取代-3-酮-丁酸酯的摩尔比不大于约5％过量。
11.权利要求6的方法，其中步骤(ii)的反应用水和乙酸淬灭。
12.权利要求11的方法，其中步骤(ii)的反应用水和10％氯乙酸的含水乙酸溶液淬灭。
13.权利要求6的方法，其中在脱硫之前分离出在步骤(i)中形成的硫尿嘧啶。
14.权利要求6的方法，其中在步骤(ii)中所述乙酸占所用全部溶剂体积的约25-40％。
15.权利要求14的方法，其中在步骤(ii)中所述乙酸是约35％。
16.权利要求6的方法，其中在步骤(ii)中将所述反应加热至85℃-105℃以形成溶液。
17.权利要求6的方法，其中在步骤(ii)中所述试剂是甲硅烷基化剂。
18.权利要求17的方法，其中所述甲硅烷基化剂是六甲基二硅氮烷。
19.权利要求18的方法，其中所述六甲基二硅氮烷在催化量的硫酸铵的存在下发生反应。
20.权利要求6的方法，其中在步骤(iv)中所述烷氧基烷基化剂是二乙氧基甲烷。
21.权利要求20的方法，其中所述反应是在硫酸或甲磺酸中完成的。
22.权利要求21的方法，其中使用亚化学计量当量的硫酸。
23.权利要求22的方法，其中所用硫酸的量是0.25-0.5当量。
24.权利要求23的方法，其中所述反应在回流的乙腈中进行2-5小时。
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