CN102037003A - 生产2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的方法 - Google Patents

生产2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的方法 Download PDF

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Abstract

生产2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的方法，通过如下进行：提供式(I)化合物，
Figure 200880111108.0_AB_0
其中R是本身已知的可除去的取代基；和R1是可除去的取代基；进一步提供式(II)的甲硅烷基化碱，
Figure 200880111108.0_AB_1
其中R2是保护基团，优选三甲基甲硅烷基(TMS)-残基；在适当的非水溶剂中以及在合适的催化剂存在下，使式(I)化合物和式(II)化合物一起反应；以及从所得到的化合物除去取代基R，获得化合物2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)，其特征在于，所述催化剂选自脂族磺酸的盐或强无机酸的盐。

Description

生产2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的方法
技术领域
本发明涉及通过使糖苷供体与选择的甲硅烷基化碱(silylatedbase)在选择的催化剂存在下反应生产2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨(Decitabine))的方法，所述糖苷供体优选封端单糖(blocked mono-saccharide)的1-卤代衍生物、或亚氨酸酯(imidate)，优选为三氯甲基衍生物、或硫代烷基衍生物。
背景技术
地西他滨是一种核苷并且是已知的药物活性化合物。从US3,817,980已知，通过使相应的核苷碱甲硅烷基化并且使甲硅烷基化的碱与糖苷供体——优选封端单糖的1-卤代衍生物——在选择的催化剂存在下进行反应来合成核苷。所使用的催化剂选自例如SnCl4、TiCl4、ZnCl2、BF3-醚合物(BF3-etherate)、AlCl3和SbCl5。主要缺点是这些催化剂易于水解，产生刺激性水解产物如HCl和/或形成不溶性氧化物(TiO2、SnO2)，其难以从反应产物中除去。这些催化剂难以处理，特别是在大规模生产时。
US-A-4 082 911涉及使甲硅烷基化的核苷碱与糖的受保护衍生物反应的类似方法，并且建议使用强有机酸的三烷基甲硅烷基酯作为催化剂，如三甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯。US-A-4 209 613提出通过使用一步法对公开在US-A-4 082 911中的方法进行改进，在所述一步法中，通过游离酸与甲硅烷基化剂例如三烷基氯硅烷——其以适当的摩尔量存在——进行反应，从所述游离酸原位形成强有机酸的三烷基甲硅烷基酯如三甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯。甲硅烷基化剂如三烷基氯硅烷非常具有反应性，并且迅速反应，形成存在于反应混合物中的游离酸的三烷基甲硅烷基酯。
发明内容
现在发现，1-卤代单糖衍生物可以与甲硅烷基化的或烷基化的5-氮杂胞嘧啶在作为催化剂的盐的存在下进行反应，其中所述催化剂选自脂族磺酸的盐如三氟甲磺酸盐，或强无机酸的盐如高氯酸盐。不需要使用酯化合物作为催化剂。这特别简化了2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的生产，如在本发明中所述。此外，使用本发明的催化剂，可以获得有利于beta-异构体(β-异构体)的提高的选择性，例如，至少1∶2的选择性。可以进行本发明的反应以便大约四分之三的反应产物是β-异构体，并且取决于具体的反应条件，获得的α异构体与β异构体的比为12∶88。进一步，根据本发明，可以获得高于95％，一般在97-99％的范围内的反应产率，所述产率是相对于存在于最终的粗反应混合物中的端基异构体而计算出的。
根据本发明使用的催化剂类型在含水条件下稳定，容易处理，不产生刺激性水解产物，并且能够容易地去除。此外，获得期望的端基异构体的反应选择性，即α/β端基异构体的比以及最终产率大大提高。
本发明由权利要求限定。本发明涉及生产2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的方法，通过下述进行：提供式(I)化合物(封端的单糖衍生物)：
Figure GPA00001088583300021
其中
R是本身已知的可除去的取代基(保护基团)，优选(C1-C8)烷基羰基，或任选取代的苯基羰基，或任选取代的苄基羰基；
R1是可除去的取代基，优选卤素，优选氯、溴、氟，优选氯，或亚氨酸酯，优选亚氨酸三氯甲酯，或硫代烷基衍生物，优选-S-甲基；
进一步提供式(II)的甲硅烷基化的碱：
Figure GPA00001088583300022
其中，R2是保护基团，优选三甲代甲硅烷基(TMS)-残基；
在适当的非水溶剂中以及在合适的催化剂存在下，使式(I)化合物和式(II)化合物一起反应，从而获得式(III)化合物：
Figure GPA00001088583300031
以及除去取代基R以获得化合物2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)，其特征在于：所述催化剂选自脂族磺酸的盐或强无机酸的盐。
本发明也涉及使用本发明的催化剂产生式(III)化合物，获得期望的选择性，优选地有利于beta-异构体(β-异构体)，优选地比率为至少1∶2，并且优选地其中大约四分之三的反应产物为β-异构体。优选的是式(III)的β-糖苷。
如果在所述反应中使用的催化剂是脂族磺酸的盐，则所述催化剂优选的是甲基磺酸的盐(甲磺酸盐)或乙基磺酸的盐，或是氟化脂族磺酸的盐，如三氟甲磺酸的盐、五氟乙基磺酸的盐或七氟丙基磺酸的盐。
如果在所述反应中使用的催化剂是强无机酸的盐，则所述催化剂是由如本文限定的用于强无机酸的盐的阳离子和非亲核性阴离子组成的盐。所述非亲核性阴离子在溶液中不与所述阳离子形成络合物。所述强无机酸的盐优选地选自MBPh4、MB(Me)4、MPF6、MBF4、MClO4、MBrO4、MJO4、M2SO4、MNO3和M3PO4。(M＝金属阳离子；F＝氟；Cl＝氯；Br＝溴；B＝硼；Ph＝苯基；Me＝甲基；P＝磷；J＝碘)。优选MBPh4、MB(Me)4、MPF6、MBF4、MClO4、MBrO4、MJO4，最优选高氯酸的盐(MClO4)和四氟硼酸的盐(MBF4)。最优选的是M＝锂的盐。
这些盐中优选的是甲基磺酸的盐(甲磺酸盐)、三氟甲磺酸的盐以及高氯酸的盐。
优选的脂族磺酸盐、氟化脂族磺酸盐和强无机酸的盐是碱金属盐和碱土金属盐，优选锂、钠、钾或镁的盐。优选的是锂盐，优选甲基磺酸锂(甲磺酸锂)、三氟甲磺酸锂(LiOTf，三氟甲磺酸锂)、高氯酸锂和四氟硼酸锂。也可以使用其它盐，例如，钪的盐如Sc(OTf)3，锌的盐如Zn(OTf)2或铜的盐如Cu(OTf)2。然而，优选锂盐特别是LiOTf。
根据本发明实施反应优选的溶剂是有机溶剂如苯、甲苯、二甲苯或氯化的溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯，或乙腈和/或碳酸异丙烯酯和/或相关的溶剂。优选甲苯和氯化的溶剂。优选使用在氯化的溶剂——优选地在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯中，和/或在芳族溶剂如甲苯或二甲苯中的三氟甲磺酸锂(LiOTf)。每一种溶剂或溶剂混合物可以产生不同的beta-异构体(β-异构体)的选择性。对于本领域技术人员来说，优化催化剂和/或溶剂或溶剂混合物以获得有利于β-异构体的期望选择性不存在任何问题。
式(I)化合物是糖苷供体化合物。式(I)化合物的制备本身是已知的。
可除去的取代基R优选为(C1-C4)烷基羰基，或任选取代的苯基羰基如苯基羰基、甲苯基羰基、二甲苯基羰基或苄基羰基；优选乙酰基或对氯-苯基羰基。
可除去的取代基R1优选为卤素，优选氯、溴、氟，优选氯，或亚氨酸酯，优选亚氨酸三氯甲酯[-NH-(O)C-CCl3]，或硫代烷基衍生物，优选-S-甲基。
式(II)化合物及其制备是已知的。所述化合物优选地通过使游离碱与三甲基氯硅烷或与六甲基二硅氮烷进行反应来制备。
当式(I)化合物和式(II)化合物一起反应时，反应温度一般在0℃至大约90℃的范围内，优选地在大约室温下，由此成分以大约等摩尔量反应或以过量的式(II)化合物进行反应。催化剂优选地以大约10mol-％至100mol-％的浓度使用，所述浓度相对于两种反应成分的总摩尔存在量进行计算。对于本领域内的技术人员来说，优化成分的摩尔比不存在任何问题。
为了从式(III)化合物除去取代基R以获得包含游离羟基基团的化合物2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)，使用已知的方法。优选地，取代基R可以通过例如在氨的醇溶液或醇化物中进行处理而被除去；但是可以应用其它已知的方法。下述实施例说明了本发明。
实施例1
(A)将5-氮杂胞嘧啶(20g，178.4mmol)、硫酸铵(2.4g，18.16mmol)和六甲基二硅氮烷(160g，991.3mmol)的混合物加热至回流，直至获得清澈的溶液。在60℃，在真空下除去过量的六甲基二硅氮烷。
(B)加入264g二氯甲烷，之后加入三氟甲磺酸锂(27.84g，178.4mmol)和“氯糖(chloro sugar)”C-137：1-氯-3，5-二-o-对-氯苯甲酰基-2-脱氧-α-D-呋喃核糖[76.67g，178.4mmol，对应于式(I)化合物]到步骤(A)中得到的残余物中。
(C)在环境温度(20-25℃)下，将混合物搅拌4小时。反应产率：合并的端基异构体为99.2％，选择性：α/β为27/73。
(D)然后，在40℃，在真空下除去溶剂，并且将获得的残余物溶于60g乙酸乙酯中。在30℃，将该溶液逐滴加入到220g的碳酸氢钠水溶液(2.5％w-溶液)、174g乙酸乙酯、36g环己烷和70g乙腈的混合物中，将获得的反应混合物冷却至0℃并且搅拌3小时(h)。滤出封端的(保护的)氨基三嗪的沉淀物，用水洗涤并且最后用乙腈和乙酸乙酯的混合物(1∶1)洗涤。
总产率为79.2g(87.8％)合并的端基异构体；比率α/β为31∶69。方案1示出了该化学反应。
实施例2：实施例1中获得的与式(III)相对应的化合物进一步以已知的方式用氨的醇溶液处理，以便获得实际上定量产率的2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)。方案 1：
Figure GPA00001088583300052
Figure GPA00001088583300053
实施例3：用1.0当量甲磺酸锂代替三氟甲磺酸锂，重复实施例1。
步骤(C)后的反应产率：合并的端基异构体为95.2％；选择性α/β为60∶40。
精加工(work-up)步骤(D)之后的总产率为85.2％合并的端基异构体；比率α/β为63∶37。
实施例4：使用1.0当量的高氯酸锂代替三氟甲磺酸锂，重复实施例1。
步骤(C)之后的反应产率：合并的端基异构体为99.4％；选择性α/β为37∶63。
精加工步骤(D)之后的总产率为85.2％合并的端基异构体；比率α/β为36∶64。
实施例5：使用1.0当量的四氟硼酸锂代替三氟甲磺酸锂，重复实施例1。
步骤(C)之后的反应产率：合并的端基异构体为94.5％；选择性α/β为59∶41。
精加工步骤(D)之后的总产率为47.9％合并的端基异构体；比率α/β为70∶30。
实施例6：使用1.0当量的三氟甲磺酸钠代替三氟甲磺酸锂，重复实施例1。
步骤(C)之后的反应产率：合并的端基异构体为99.2％；选择性α/β为40∶60。
精加工步骤(D)之后的总产率为80.7％合并的端基异构体；比率α/β为40∶60。
实施例7：使用1.0当量的三氟甲磺酸钾代替三氟甲磺酸锂，重复实施例1。
步骤(C)之后的反应产率：合并的端基异构体为99.0％；选择性α/β为44∶56。
精加工步骤(D)之后的总产率为79.9％合并的端基异构体；比率α/β为46∶54。
实施例8：使用1.0当量的三氟甲磺酸锌代替三氟甲磺酸锂，重复实施例1(除了步骤(D)之外)。
步骤(C)之后的反应产率：合并的端基异构体为96.0％；选择性α/β为54∶46。
实施例9：使用相同体积的甲苯代替二氯甲烷作为溶剂，重复实施例1。
步骤(C)之后的反应产率：合并的端基异构体为99.4％；选择性α/β为27∶73。
精加工步骤(D)之后的总产率为88.7％合并的端基异构体；比率α/β为31∶69。
实施例10：使用相同体积的乙腈代替二氯甲烷作为溶剂，重复实施例1。
步骤(C)之后的反应产率：合并的端基异构体为99.2％；选择性α/β为50∶50。
精加工步骤(D)之后的总产率为82.5％合并的端基异构体；比率α/β为52∶48。
实施例11
(A)将5-氮杂胞嘧啶(0.5g，4.46mmol，1当量)、硫酸铵(40mg，0.3mmol，0.07当量)和六甲基二硅氮烷(4g，24.8mmol，5.6当量)的混合物加热至回流，直至获得清澈的溶液。在60℃，在真空下除去过量的六甲基二硅氮烷。
(B)之后，加入10ml二氯甲烷、三氟甲磺酸锂(0.33g，2.11mmol，0.47当量)和“氯糖”C-137：1-氯-3，5-二-o-对-氯苯甲酰基-2-脱氧-α-D-呋喃核糖[0.73g，1.70mmol，0.38当量，与式(I)化合物相对应]到步骤(A)中得到的残余物中。在环境温度(20-25℃)下，将混合物搅拌4小时。
反应产率：合并的端基异构体为99.1％；α/β＝16/84。
实施例12：使用0.47当量的三氟甲磺酸铜代替三氟甲磺酸锂，重复实施例11。
步骤(B)之后的反应产率：合并的端基异构体为98.0％；选择性α/β为42∶58。
实施例13：使用0.47当量的三氟甲磺酸钪代替三氟甲磺酸锂，重复实施例11。
步骤(B)之后的反应产率：合并的端基异构体为88.0％；选择性α/β为43∶57。
实施例14：使用0.47当量的三氟甲磺酸镁代替三氟甲磺酸锂，重复实施例11。
步骤(B)之后的反应产率：合并的端基异构体为89.0％；选择性α/β为58∶42。
实施例15：使用相同体积的乙腈代替二氯甲烷作为溶剂，重复实施例11。
步骤(B)之后的反应产率：合并的端基异构体为97.6％；选择性α/β为39∶61。
实施例16：使用相同体积的氯苯代替二氯甲烷作为溶剂，重复实施例11。
步骤(B)之后的反应产率：合并的端基异构体为96.2％；选择性α/β为26∶74。
实施例17：使用相同体积的碳酸异丙烯酯代替二氯甲烷作为溶剂，重复实施例11。
步骤(B)之后的反应产率：合并的端基异构体为96.8％；选择性α/β为42∶58。
实施例18：使用10ml二氯甲烷和3.5ml二甲苯的混合物代替10ml纯的二氯甲烷作为溶剂，重复实施例11。
步骤(B)之后的反应产率：合并的端基异构体为93.3％；选择性α/β为27∶73。
实施例19
(A)将5-氮杂胞嘧啶(0.5g，4.46mmol，1当量)、硫酸铵(40mg，0.3mmol，0.07当量)和六甲基二硅氮烷(4g，24.8mmol，5.6当量)的混合物加热至回流，直至获得清澈的溶液。
(B)之后，加入10ml 1，2-二氯苯、三氟甲磺酸锂(0.33g，2.11mmol，0.47当量)和“氯糖”C-137：1-氯-3，5-二-o-对-氯苯甲酰基-2-脱氧-α-D-呋喃核糖[1.15g，2.68mmol，0.60当量，与式(I)化合物相对应]到步骤(A)中得到的残余物中。在环境温度(20-25℃)下，将混合物搅拌4小时。
反应产率：合并的端基异构体为91.2％，α/β＝27/73。
实施例20：使用等体积的1，2-二氯乙烷代替1，2-二氯苯作为溶剂，重复实施例19。
步骤(B)之后的反应产率：合并的端基异构体为93.4％；选择性α/β为27∶73。
实施例21
(A)将5-氮杂胞嘧啶(0.5g，4.46mmol，1当量)、硫酸铵(40mg，0.3mmol，0.07当量)和六甲基二硅氮烷(4g，24.8mmol，5.6当量)的混合物加热至回流，直至获得清澈的溶液。在60℃，在真空下除去过量的六甲基二硅氮烷。
(B)之后，加入10ml二氯甲烷、三氟甲磺酸锂(0.33g，2.11mmol，0.47当量)和“氯糖”C-137：1-氯-3，5-二-o-对-氯苯甲酰基-2-脱氧-α-D-呋喃核糖[0.38g，0.88mmol，0.20当量，与式(I)化合物相对应]到步骤(A)中得到的残余物中。在环境温度(20-25℃)下，将混合物搅拌4小时。
反应产率：合并的端基异构体为99.3％，α/β＝12/88。

Claims (15)

1.生产2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的方法，通过如下进行：
提供式(I)化合物：
Figure FPA00001088583200011
其中
R是本身已知的可除去的取代基，优选为(C1-C8)烷基羰基、或任选取代的苯基羰基、或任选取代的苄基羰基；
R1是可除去的取代基，优选为卤素，优选氯、溴、氟，优选氯，或亚氨酸酯，优选亚氨酸三氯甲酯，或硫代烷基衍生物，优选-S-甲基；
进一步提供式(II)的甲硅烷基化碱：
Figure FPA00001088583200012
其中，R2是保护基团，优选三甲基甲硅烷基(TMS)-残基；
在适当的非水溶剂中以及在合适的催化剂存在下，使式(I)化合物和式(II)化合物一起反应，从而获得式(III)化合物：
Figure FPA00001088583200013
以及除去取代基R，获得化合物2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)，其特征在于，所述催化剂选自脂族磺酸的盐或强无机酸的盐。
2.生产根据权利要求1所述的式(III)化合物的方法，通过如下进行：提供式(I)化合物：
Figure FPA00001088583200014
其中
R是本身已知的可除去的取代基，优选为(C1-C8)烷基羰基、或任选取代的苯基羰基、或任选取代的苄基羰基；
R1是可除去的取代基，优选为卤素，优选氯、溴、氟，优选氯，或亚氨酸酯，优选亚氨酸三氯甲酯，或硫代烷基衍生物，优选-S-甲基；
进一步提供式(II)的甲硅烷基化碱：
Figure FPA00001088583200021
其中，R2是保护基团，优选三甲基甲硅烷基(TMS)-残基；
在适当的非水溶剂中以及在合适的催化剂存在下，使式(I)化合物和式(II)化合物一起反应，从而获得式(III)化合物，其特征在于，所述催化剂选自脂族磺酸的盐或强无机酸的盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述反应中使用的催化剂为脂族磺酸的盐，优选甲基磺酸的盐或乙基磺酸的盐，或为氟化脂族磺酸的盐，优选三氟甲磺酸的盐、五氟乙基磺酸的盐或七氟丙基磺酸的盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述催化剂是甲磺酸的盐和/或三氟甲磺酸的盐。
5.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂是碱金属盐或碱土金属盐，优选锂、钠、钾或镁的盐，优选锂盐。
6.根据权利要求1-5的任一项所述的方法，其特征在于：所述催化剂是甲基磺酸锂和/或三氟甲磺酸锂。
7.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂选自包括下述的盐：钪的盐，优选Sc(OTf)3、锌的盐，优选Zn(OTf)2或铜的盐，优选Cu(OTf)2。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述催化剂是强无机酸的盐，所述强无机酸的盐由阳离子和在溶液中不与所述阳离子形成络合物的非亲核性阴离子组成，并且优选地选自MBPh4、MB(Me)4、MPF6、MBF4、MClO4、MBrO4、MJO4、M2SO4、MNO3和M3PO4，优选MBPh4、MB(Me)4、MPF6、MBF4、MClO4、MBrO4、MJO4，并且优选高氯酸的盐和/或四氟硼酸的盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述催化剂是碱金属盐或碱土金属盐，优选锂、钠、钾或镁的盐，优选锂盐，优选高氯酸锂和/或四氟硼酸锂。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述催化剂是钪的盐、锌的盐或铜的盐。
11.根据权利要求1-10的任一项所述的方法，其特征在于，进行所述反应的溶剂选自有机溶剂，优选苯、甲苯、二甲苯或氯化的溶剂，优选二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯，或甲苯、二甲苯或乙腈、碳酸异丙烯酯和相关溶剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，进行所述反应的溶剂选自有机溶剂，优选甲苯和二甲苯以及氯化的溶剂，优选氯化的溶剂。
13.根据权利要求1-10的任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂是三氟甲磺酸锂，并且所述溶剂选自有机溶剂，优选苯和二甲苯，和氯化的溶剂，优选二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和/或氯苯。
14.根据权利要求1-13的任一项所述的方法，其特征在于，所述可除去的取代基R为(C1-C4)烷基羰基，或任选取代的苯基羰基或苄基羰基，优选苯基羰基、甲苯基羰基、二甲苯基羰基；优选乙酰基或对-氯-苯基羰基。
15.根据权利要求1-14的任一项所述的方法，其特征在于，所述可除去的取代基R1为-O-酰基(C1-C4)、-O-烷基(C1-C4)或氯，优选-O-(O)CCH3或氯，优选氯。
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