CN102206240A - 用于合成阿扎胞苷和地西他滨的工艺 - Google Patents

用于合成阿扎胞苷和地西他滨的工艺 Download PDF

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Abstract

本文描述了一种用于合成阿扎胞苷或地西他滨的工艺，所述工艺包括在N，O-双-三甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺存在下氮胞嘧啶的甲硅烷基化。这样的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选地是非质子有机溶剂，还更优选地选自二氯甲烷、二氯乙烷和/或乙腈。根据所述工艺的进一步的方面，每摩尔阿扎胞苷使用2至3摩尔、优选从2.2至2.5摩尔的N，O-双-三甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺。

Description

用于合成阿扎胞苷和地西他滨的工艺
技术领域
本发明涉及阿扎胞苷(还被称作氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮)和地西他滨(还被称作4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮)的合成。
背景技术
具有与天然核苷的化学结构类似的化学结构的多种药物用于抗病毒药和抗肿瘤药的领域。
其结构式如下所示的阿扎胞苷是一种有效用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的抗肿瘤药，并且它是由FDA批准用于该疾病的第一种药。
Figure BSA00000224736800011
在Collect.Czech.Chem.Commun.29，2060(1964)中首次报导了阿扎胞苷的合成，该合成基于起始于适当取代的糖的s-三嗪环的构建，并且该合成也在US3350388中被报导。提供氮胞嘧啶的甲硅烷基化(silylation)和随后与核糖衍生物的偶联的合成方案允许以较少数量的步骤制备阿扎胞苷，氮胞嘧啶的结构式如下所示。
Figure BSA00000224736800021
通常使用在2位具有酰氧基的D-核糖的衍生物，所述2位具有酰氧基的D-核糖的衍生物根据贝克尔规则(Baker’s rule)确定了有利于根据以下所示的合成方案的偶联反应中的异构体β的良好的选择性。
1)与下式偶联
Figure BSA00000224736800022
在科学文献和专利文献中指出了按照此合成方法的各种实验程序。
在J.Org.Chem.35，491(1970)中描述了通过使甲硅烷基化的氮胞嘧啶3与三-O-乙酰基-D-呋喃核糖基溴化物反应合成阿扎胞苷。所指出的收率等于34％，在结晶后降为11％。这样的收率连同使用像核糖的溴化物衍生物的难于处理的试剂使得这样的程序不适于以工业规模制备阿扎胞苷。
Vorbrüggen和Niedballa在J.Org.Chem.39，3672(1974)和US3817980中描述了用于以81％的收率制备受保护的阿扎胞苷的工艺。该文章未指出脱保护后的收率。该工艺提供了氮胞嘧啶与在吡啶中的六甲基二硅氮烷(HMDS)和氯化三甲基硅烷(TMSCl)的混合物的甲硅烷基化。反应结束时，除去过量的试剂和吡啶以避免偶联催化剂的失活(见Vorbrüggen和Niedballa J.Org.Chem.39，3654(1974))。
这种操作通过真空下的蒸馏而进行直至获得结晶的液体并用苯洗涤该液体。
鉴于当处理和搅拌固化的蒸馏残余物时遇到的困难和涉及使用对健康有害的溶剂如苯的问题，这样的操作如何可以在小规模实验室制备中排他性地找到应用是明显的。
该方法提供将四氯化锡用作偶联催化剂，按照该程序观察到的另一缺陷在于难以将在最终的阿扎胞苷中残余的锡保持在可接受的水平的事实。
对合成阿扎胞苷的这些问题的解决方案的贡献在Piskala和Sorm的文章中提出(Nucleic Acid Chemistry 435(1978))：在此情况下，当纯化甲硅烷基化的氮胞嘧啶时，使用较低毒性的溶剂甲苯代替苯。此外，对于随后的偶联反应，作者使用乙腈中的三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基氯化物，不添加催化剂。然而，仍存在由去除甲硅烷基化反应中过量使用的六甲基二硅氮烷(HMDS)所代表的困难，即使在此情况下进行所述去除直至获得固化的残余物，并且此外，还存在由偶联反应的处理(work up)所代表的困难，在处理中提供了使用实验室刮勺以将反应混合物分裂为小片。明显地，这样的工艺不可升级为生产药用阿扎胞苷。
US7038038描述了以下工艺：四乙酰基-D-核糖(4)与甲硅烷基化的氮胞嘧啶(3)反应，该甲硅烷基化的氮胞嘧啶又通过氮胞嘧啶与六甲基二硅氮烷(HM S)在硫酸铵存在下在加热下反应(2小时)而获得(参见以下所示的合成方案)。
Figure BSA00000224736800031
在与四乙酰基核糖偶联之前，通过蒸馏残余物而除去过量的甲硅烷基化剂。偶联反应发生在二氯甲烷中，提供了三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(trimethylsilyltriflate)(TMSOTf)作为催化剂的用途，并具有2小时的持续时间。最后，通过与甲醇中的甲醇钠反应而发生乙酰基的去除。这样的方法允许以44.9％的收率生产阿扎胞苷，但该方法也不适于以工业规模生产阿扎胞苷，这是因为需要除去过量的HMDS直至获得难以搅拌的糊状混合物。解决这样的问题的尝试可在相同的文献(US7038038)中发现，如在实施例5和实施例6中所示：采用试剂(HMDS和氯化三甲基硅烷)在乙腈中的混合物进行甲硅烷基化反应；将作为偶联催化剂的TMSOTf和核糖的四乙酰基衍生物加入含有甲硅烷基化的核苷碱基(nucleobase)的反应混合物以获得受保护的氮胞嘧啶。虽然表现出对合成的简化，但这样的工艺导致反应的持续时间的增加(对于甲硅烷基化和偶联两者均为20小时)并导致降低收率，所述收率对于粗制产物等于41.3％，未指明所述粗制产物的纯度或转化为药物水平的阿扎胞苷的收率，所述药物水平的阿扎胞苷是将其用作人类使用的活性成分所需的。
核苷碱基氮胞嘧啶2用作还用于合成另一药物(地西他滨5)的起始物质，地西他滨的主要适应症是骨髓增生异常综合征(MDS)。
Figure BSA00000224736800041
关于阿扎胞苷的合成所描述的问题还在来源于以下事实的进一步复杂化的地西他滨的情况下被观察到，所述事实是，地西他滨的2’位不存在羟基不允许利用偶联反应中当酰化的羟基存在于该位置时对异构体β的较大选择性(贝克尔规则)。
文献中出现了通过从氮胞嘧啶2的双甲硅烷基化获得的衍生物3(根据以下所示的方案)也用于制备地西他滨的用途。
Figure BSA00000224736800042
还是在这种情况下，为了避免在该工艺随后的步骤中可能的干扰，在反应结束时存在的所有挥发性组分都通过蒸馏除去(参见实例US3817980、EP2048151和WO2009086687)。考虑到在浓缩期间残余物易于固化并因此搅拌系统可能运转不规则或被损坏，上述程序不适于工业水平的生产。在J.Org.Chem.51，3211(1986)中指出的地西他滨的合成中，将双甲硅烷基化的氮胞嘧啶加入反应混合物。即使是这个操作也几乎不可应用于生产规模，其中，该操作需要处理对与环境水分接触敏感的物质。
在US2010/0036112中描述的是用于合成阿扎胞苷的工艺，所述工艺包括氮胞嘧啶与六甲基二硅氮烷(HMDS)的甲硅烷基化反应，如此获得的甲硅烷基化的中间体与1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖在乙腈中的偶联反应，和偶联反应产物随后的脱保护反应以获得阿扎胞苷。甲硅烷基化反应在大量摩尔过量的六甲基二硅氮烷中直接进行，因此具有高生产成本；此外，如此获得的甲硅烷基化的中间体在经过随后的乙腈中的偶联反应之前必须被分离，这进一步增加了生产成本。
因此，明显的是，目前可用于合成源自氮胞嘧啶的核苷的工艺仍显示与其以工业水平的可能用途相关的未解决的问题。
发明内容
本发明第一次发现了一种适于商业生产规模的用于合成阿扎胞苷和地西他滨的方法，所述方法能够允许产物以高收率和高纯度被分离，而不必使用大量摩尔过量的甲硅烷基化试剂和除去反应结束时仍存在的过量甲硅烷基化试剂的操作。本发明的方法主题的所有操作适于以工业规模生产阿扎胞苷和地西他滨，并且可方便地进行从而避免中间体的处理和分离的步骤，因此减少工艺的持续时间并改善生产能力。
本发明的实施方案在于根据以下方案制备阿扎胞苷。
Figure BSA00000224736800061
其中Ac表示乙酰基并且R1优选地选自乙酰基和/或苯甲酰基。
用于合成地西他滨的相应的方案如下所示：
其中R2优选地选自乙酰基、对甲苯酰基、对氯苯甲酰基和/或对硝基苯甲酰基，并且X优选地选自烷氧基、酰氧基或卤素，优选甲氧基、乙酰氧基或氯原子。
令人惊奇地发现，通过使用N，O-双-三甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺(BSTFA)作为核苷碱基氮胞嘧啶2的甲硅烷基化试剂以获得甲硅烷基化的氮胞嘧啶3，在低温度下并且在短时间内使用低摩尔过量的BSTFA完成甲硅烷基化反应是可能的。此外还发现，在不必替换溶剂且不必除去过量甲硅烷基化剂或其反应副产物的情况下，通过将糖的衍生物和催化剂简单地加入甲硅烷基化反应的混合物中而直接进行随后的偶联反应是可能的。甚至该第二个反应也在温和条件下进行并且其完成发生在少数几个小时内。
伴随有利地简化阿扎胞苷和地西他滨两者的生产工艺的本发明的一种区别性特征在于这样的事实，甲硅烷基化的氮胞嘧啶3不被分离。
此外，最后的脱保护反应可在以下的情况下进行：不必分离受保护的核苷，而是在进行适当的溶剂改变之后，通过使用诸如例如甲醇钠或氨的合适的试剂而直接碱化先前的偶联反应的混合物。
可选择地，在仍避免了分离受保护的核苷的情况下，可使用现有技术中描述的条件，诸如例如在简单的水溶液收集之后，使用在甲醇中的甲醇钠或在甲醇中的氨脱保护。
多种有机溶剂可用于甲硅烷基化反应和偶联以实施本发明方法，所述有机溶剂优选地是非质子有机溶剂，还更优选地是非甲硅烷基化的有机溶剂，其中可使用二氯甲烷、二氯乙烷和/或乙腈；优选地，二氯甲烷和/或乙腈用作溶剂。有机溶剂的量与留下来反应的底物的量之间的比例不是本工艺的关键参数，并且对于每重量份(千克)的氮胞嘧啶可使用3至100体积份(升)的有机溶剂。
本发明的工艺主题允许避免目前使用的程序中典型的甲硅烷基化试剂的浪费；事实上，可使用相对于氮胞嘧啶的双甲硅烷基化所规定的摩尔量稍稍较高的摩尔量。优选地，每摩尔氮胞嘧啶可使用2至3摩尔的BSTFA，还更优选地，每摩尔氮胞嘧啶使用2.2至2.5摩尔。
本工艺进一步特别有益的方面在于这样的事实：甲硅烷基化的氮胞嘧啶的处理被最小化了，所述甲硅烷基化的氮胞嘧啶是在与水和大气水分接触时不稳定的化合物。
甲硅烷基化反应可在0℃与反应混合物的回流温度之间的温度下进行，优选地在25℃与所述回流温度之间的温度下进行，还更优选地在100℃以下的温度下进行。
通过在本方法的反应条件下操作，氮胞嘧啶的甲硅烷基化反应在少数几个小时内完成，并且通常这样的完成发生在少于4小时内。
在偶联反应中使用具有乙酰化的羟基官能(function)的D-呋喃核糖的衍生物以实施用于合成阿扎胞苷的本方法。这其中可方便地使用的是1，2，3，5-四-O-乙酰基-D-呋喃核糖或1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖商业衍生物，更优选使用1，2，3，5-四-O-乙酰基-D-呋喃核糖。
具有在1位处的离去基团和其他乙酰化的羟基官能的D-2-脱氧呋喃核糖的衍生物可用于合成地西他滨。在1位处的离去基团可以是烷氧基、酰氧基或卤素，更优选地，该离去基团可以是甲氧基、乙酰氧基或氯，还更优选可以是氯。在酰基中，乙酰基、对甲苯酰基、对氯苯甲酰基和对硝基苯甲酰基可方便地用于保护脱氧核糖的其他羟基官能；可优选使用对甲苯酰基和对氯苯甲酰基。优选地用于合成地西他滨的商品是1-氯-3，5-二-对甲苯酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖和1-氯-3，5-双-对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖。
路易斯酸催化剂的存在促进偶联反应。通常用于此类反应的催化剂如四氯化锡、四氯化钛、氯化锌、醚合三氟化硼、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三甲基甲硅烷基全氟丁基磺酸酯(trimethylsilylnonaflate)是优选的。三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSTfO)在偶联反应中作为催化剂是特别优选的。
仍对于所述偶联反应，反应温度可由0℃与反应混合物的回流温度之间的温度构成，优选地在25℃与所述回流温度之间的温度下进行，还更优选地在100℃以下的温度下进行。在所示反应条件下，在阿扎胞苷以及地西他滨的情况下，反应都在短的时间内进行并且通常在小于4小时内完成。
对于这两种产物，偶联反应结束时，通过用脱酰反应的溶剂简单地替换用于偶联的反应溶剂而直接进行到最后的脱保护反应是可能的，所述脱酰反应的溶剂可优选地是C1-C4醇，优选地是甲醇。
这样的工艺是极其实用且特别有利的，因为其允许在整个合成序列中避免水溶液的使用。考虑到存在于本发明分子对象中的三嗪环与水接触时快速降解，这样的结果是特别有意义的(参见例如J.Med.Chem.21，204(1978))。
可选择地，偶联反应结束时，可按照文献(例如参见J.Org.Chem.35，491(1970)、J.Org.Chem.39，3672(1974)和US7038038)中的教导使用缓冲水溶液洗涤反应混合物。
在不必通过色谱法和/或通过结晶法进行中间体即受保护的核苷的分离及其纯化的情况下，不管在偶联反应结束时采取的收集的类型，根据本领域中先前已知的工艺(诸如例如J.Org.Chem.35，491(1970)、J.Org.Chem.39，3672(1974)和US7038038)，通过在C1-C4醇中(优选地在甲醇中)用氨或甲醇钠的脱保护而完成合成。
在阿扎胞苷的情况下，通过使用甲醇作为脱保护反应中的溶剂，其在反应期间直接发生结晶而获得良好质量的阿扎胞苷(HPLC纯度＞90％)，收率超过35％且甚至超过75％。从DMSO/甲醇混合物中的单次重结晶得到HPLC纯度≥99.8％的阿扎胞苷。
甚至在地西他滨的情况下，如果使用甲醇作为脱保护反应中的溶剂，在反应期间发生产物的直接结晶而获得高质量地西他滨(HPLC纯度＞99％)，收率超过30％。
工艺的简单性与获得高质量产物以及高工艺收率的组合使得本发明对以工业规模制备阿扎胞苷和地西他滨是特别有利的。
以下的实施例具有说明本发明的某些可能的实施方案的目的，并且它们不意图对本发明是限制性的。
实施例
实施例1.阿扎胞苷的制备
将34.7mL BSTFA加入6.3g氮胞嘧啶在126mL二氯甲烷中的悬浮液。使该混合物达到回流温度并将其搅拌90分钟。在约10分钟内，将11.35mL三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯加入该澄清溶液中，然后将16.7g 1，2，3，5-四-O-乙酰基-D-呋喃核糖在33mL二氯甲烷中的溶液加入该澄清溶液中。保持回流和搅拌2小时，将其冷却至室温并将其倒入9.5g碳酸氢钠在330ml水中的溶液。将其搅拌10分钟，使用乙酸将pH调节至pH＝4.5。任其沉降，使相分离，水相被洗涤2次，每次洗涤使用125ml二氯甲烷。通过用无水氯化钙对其处理而脱水(anhydrify)的有机相被合并。在低压下进行浓缩直至获得粘稠的残余物。用250mL甲醇将该残余物回收，将其在低压下再次浓缩直至获得粘稠的残余物。加入250mL甲醇，将其加热至50℃并加入10mL 10％的甲醇钠在甲醇中的溶液。将其搅拌1小时，冷却至室温，搅拌至完成沉淀，且通过在过滤器上用甲醇洗涤固体而过滤固体。
在低压下干燥后获得6.5g HPLC纯度(UV 254nm)为93.8％的阿扎胞苷。
实施例2.阿扎胞苷的制备
将34.7mL BSTFA加入6.3g氮胞嘧啶在126mL乙腈中的悬浮液。使该混合物达到50℃并将其搅拌90分钟。在约10分钟内，将11.35mL三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯加入该澄清溶液中，然后将16.7g 1，2，3，5-四-O-乙酰基-D-呋喃核糖在33mL乙腈中的溶液加入该澄清溶液中。保持搅拌75分钟，将其冷却至室温并将其缓慢倒入由500ml二氯甲烷和330ml水构成的混合物，9.5g碳酸氢钠先前已溶于该混合物中。搅拌进行15分钟并使用乙酸将pH调节至pH＝4.5。任该混合物沉降然后使相分离。水相被洗涤2次，每次洗涤使用125ml二氯甲烷。通过用无水氯化钙对其处理而脱水的有机相被合并。在低压下进行浓缩直至获得粘稠的残余物。用250mL甲醇将该残余物回收，将其在低压下再次浓缩直至获得粘稠的残余物。加入250mL甲醇，将其加热至50℃并加入15mL 10％的甲醇钠在甲醇中的溶液。将其搅拌1小时，冷却至室温，搅拌至完成沉淀，且通过在过滤器上用甲醇洗涤固体而过滤固体。
在低压下干燥后获得8.5g HPLC纯度(UV 254nm)为98.7％的阿扎胞苷。
实施例3.阿扎胞苷的制备
将34.7mL BSTFA加入6.3g氮胞嘧啶在126mL二氯甲烷中的悬浮液。使该混合物达到回流温度并将其搅拌90分钟。在约10分钟内，将62mL 1M四氯化锡在二氯甲烷中的溶液加入该澄清溶液中，然后将16.7g1，2，3，5-四-O-乙酰基-D-呋喃核糖在33mL二氯甲烷中的溶液加入该澄清溶液中。保持回流和搅拌75分钟，将其冷却至室温并将其倒入9.5g碳酸氢钠在330ml水中的溶液。将其搅拌10分钟，使用30％氢氧化钠水溶液将pH调节至pH＝4.5。任其沉降，将其在土滤器上过滤并使相分离，水相被洗涤2次，每次洗涤使用125ml二氯甲烷。通过用无水氯化钙对其处理而脱水的有机相被合并。在低压下进行浓缩直至获得粘稠的残余物。用250mL甲醇将该残余物回收，将其在低压下再次浓缩直至获得粘稠的残余物。加入250mL甲醇，将其加热至50℃并加入10mL 10％的甲醇钠在甲醇中的溶液。将其搅拌1小时，冷却至室温，搅拌至完成沉淀，且通过在过滤器上用甲醇洗涤固体而过滤固体。
在低压下干燥后获得5.2g HPLC纯度(UV 254nm)为96.5％的阿扎胞苷。
实施例4.阿扎胞苷的制备
将34.7mL BSTFA加入6.3g氮胞嘧啶在126mL乙腈中的悬浮液。使该混合物达到50℃并将其搅拌90分钟。在约10分钟内，将7mL四氯化钛加入该澄清溶液中，然后将16.7g 1，2，3，5-四-O-乙酰基-D-呋喃核糖在33mL乙腈中的溶液加入该澄清溶液中。保持搅拌120分钟，将其冷却至室温并将其缓慢倒入由500ml二氯甲烷和330mL水构成的混合物，9.5g碳酸氢钠先前已溶于该混合物中。搅拌进行15分钟并使用30％氢氧化钠水溶液将pH调节至pH＝4.5。将其在土滤器上过滤，任该混合物沉降然后使相分离。水相被洗涤2次，每次洗涤使用125ml二氯甲烷。通过用无水氯化钙对其处理而脱水的有机相被合并。在低压下进行浓缩直至获得粘稠的残余物。用250mL甲醇将该残余物回收，将其在低压下再次浓缩直至获得粘稠的残余物。加入250mL甲醇，将其加热至50℃并加入15mL 10％的甲醇钠在甲醇中的溶液。将其搅拌1小时，冷却至室温，搅拌至完成沉淀，且通过在过滤器上用甲醇洗涤固体而过滤固体。
在低压下干燥后获得4.7g HPLC纯度(UV 254nm)为97.2％的阿扎胞苷。
实施例5.阿扎胞苷的制备
将34.7mL BSTFA加入6.3g氮胞嘧啶在126mL乙腈中的悬浮液。使该混合物达到50℃并将其搅拌90分钟。在约10分钟内，将11.35mL三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯加入该澄清溶液中，然后将29.0g 1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖在50mL乙腈中的悬浮液加入该澄清溶液中。保持搅拌75分钟，将其冷却至环境温度并将其缓慢倒入由500ml二氯甲烷和330ml水构成的混合物，9.5g碳酸氢钠先前已溶于该混合物中。搅拌进行15分钟并使用乙酸将pH调节至pH＝4.5。任该混合物沉降然后使相分离。水相被洗涤2次，每次洗涤使用125ml二氯甲烷。通过用无水氯化钙对其处理而脱水的有机相被合并。在低压下进行浓缩直至获得粘稠的残余物。用250mL甲醇将该残余物回收，将其在低压下再次浓缩直至获得粘稠的残余物。加入250mL甲醇，将其加热至50℃并加入15mL10％的甲醇钠在甲醇中的溶液。将其搅拌1小时，冷至环境温度，搅拌至完成沉淀，且通过在过滤器上用甲醇洗涤固体而过滤固体。
在低压下干燥后获得5.4g HPLC纯度(UV 254nm)为94.1％的阿扎胞苷。
实施例6.阿扎胞苷的制备
将34.7mL BSTFA加入6.3g氮胞嘧啶在126mL二氯甲烷中的悬浮液。使该混合物达到回流温度并将其搅拌90分钟。在约10分钟内，将11.35mL三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯加入该澄清溶液中，然后将16.7g 1，2，3，5-四-O-乙酰基-D-呋喃核糖在33mL二氯甲烷中的溶液加入该澄清溶液中。保持回流和搅拌2小时，将其冷却至室温，加入在冰浴中控制温度的250mL甲醇。在低压下进行浓缩直至获得约150mL体积的残余物。加入250mL甲醇并在低压下再次进行浓缩直至获得约150mL体积的残余物。加入200mL甲醇，将其加热至50℃并加入48mL 10％的甲醇钠在甲醇中的溶液。将其搅拌1小时，冷却至室温，搅拌至完成沉淀，且通过在过滤器上用甲醇洗涤固体而过滤固体。
在低压下干燥后获得9.9g HPLC纯度(UV 254nm)为98.9％的阿扎胞苷。
从甲醇-二甲基亚砜中重结晶后，HPLC纯度(UV 254nm)为99.7％。
实施例7.阿扎胞苷的制备
将34.7mL BSTFA加入6.3g氮胞嘧啶在126mL二氯甲烷中的悬浮液。使该混合物达到回流温度并将其搅拌90分钟。在约10分钟内，将11.35mL三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯加入该澄清溶液中，然后将29g 2，3，5-三-O-苯甲酰基-1-O-乙酰基-D-呋喃核糖在50mL二氯甲烷中的溶液加入该澄清溶液中，保持回流和搅拌2小时，将其冷却至室温，并将反应混合物倒入在冰浴中控制温度的250mL甲醇。在低压下进行浓缩直至获得约150mL体积的残余物。加入250mL甲醇并在低压下再次进行浓缩直至获得约150mL体积的残余物。加入200mL甲醇，将其加热至50℃并加入48mL10％的甲醇钠在甲醇中的溶液。将其搅拌1小时，冷却至室温，搅拌至完成沉淀，且通过在过滤器上用甲醇洗涤固体而过滤固体。
在低压下干燥后获得9.3g HPLC纯度(UV 254nm)为91.6％的阿扎胞苷。
实施例8.阿扎胞苷的制备
将34.7mL BSTFA加入6.3g氮胞嘧啶在126mL二氯乙烷中的悬浮液。使该混合物达到回流温度并将其搅拌90分钟。在约10分钟内，将11.35mL三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯加入该澄清溶液中，然后将16.7g 1，2，3，5-四-O-乙酰基-D-呋喃核糖在50mL二氯乙烷中的溶液加入该澄清溶液中。保持回流和搅拌60分钟，将其冷却至环境温度并将其倒入9.5g碳酸氢钠在330ml水中的溶液。将其搅拌10分钟，使用乙酸将pH调节至pH＝4.5。任其沉降，使相分离，水相被洗涤2次，每次洗涤使用125ml二氯乙烷。通过用无水氯化钙对其处理而脱水的有机相被合并。在低压下进行浓缩直至获得粘稠的残余物。用250mL甲醇将该残余物回收，将其在低压下再次浓缩直至获得粘稠的残余物。加入250mL甲醇，将其加热至50℃并加入10mL 10％的甲醇钠在甲醇中的溶液。将其搅拌1小时，冷却至室温，搅拌至完成沉淀，且通过在过滤器上用甲醇洗涤固体而过滤固体。
在低压下干燥后获得5.0g HPLC纯度(UV 254nm)为91.4％的阿扎胞苷。
实施例9.地西他滨的制备
将34mL BSTFA加入6.4g氮胞嘧啶在300mL乙腈中的悬浮液。使该混合物达到50℃并将其搅拌90分钟。将其冷却至环境温度，在约10分钟内，将6.3mL三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和11.1g 1-氯-3，5-二-对甲苯酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖加入该溶液。将其搅拌140分钟，加入在冰浴中控制温度的400mL甲醇。在低压下进行浓缩直至获得粘稠的残余物，加入400mL甲醇，将其加热至50℃并加入36mL 30％甲醇钠在甲醇中的溶液。将其搅拌1小时，冷却至0℃，搅拌至完成沉淀，且通过在过滤器上用甲醇洗涤固体而过滤固体。
在低压下干燥后获得2.3g HPLC纯度(UV 254nm)为99.2％的地西他滨。
从甲醇中重结晶后，HPLC纯度(UV 254nm)为99.8％。

Claims (18)

1.用于合成阿扎胞苷或地西他滨的工艺，所述工艺包括在甲硅烷基化剂存在下在有机溶剂中氮胞嘧啶的甲硅烷基化反应，其特征在于，所述甲硅烷基化剂是N，O-双-三甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述有机溶剂是非质子有机溶剂，优选地选自二氯甲烷、二氯乙烷和/或乙腈。
3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，对于每重量份的氮胞嘧啶，使用3至100体积份的所述有机溶剂。
4.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，每摩尔氮胞嘧啶使用2至3摩尔、优选从2.2至2.5摩尔的N，O-双-三甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺。
5.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述甲硅烷基化反应在包括0℃与反应混合物的回流温度之间的温度下进行。
6.用于合成根据权利要求1的阿扎胞苷的工艺，所述工艺包括如此获得的甲硅烷基化的氮胞嘧啶3与具有酰化的羟基官能的D-呋喃核糖的衍生物的偶联反应。
7.根据权利要求6所述的工艺，其特征在于，所述衍生物选自1，2，3，5-四-O-乙酰基-D-呋喃核糖和1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖。
8.用于合成根据权利要求1的地西他滨的工艺，所述工艺包括如此获得的甲硅烷基化的氮胞嘧啶与D-2-脱氧呋喃核糖的衍生物的偶联反应，所述D-2-脱氧呋喃核糖具有在1位处的离去基团和余下的酰化的羟基官能。
9.根据权利要求8所述的工艺，其特征在于，所述离去基团选自烷氧基、酰氧基或卤素，优选甲氧基、乙酰氧基或氯原子。
10.根据权利要求8所述的工艺，其特征在于，所述酰基选自乙酰基、对甲苯酰基、对氯苯甲酰基和对硝基苯甲酰基。
11.根据权利要求8所述的工艺，其特征在于，所述D-2-脱氧呋喃核糖的衍生物选自1-氯-3，5-二-对甲苯酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖和1-氯-3，5-双-对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的工艺，其特征在于，所述偶联反应在路易斯酸存在下进行。
13.根据权利要求12所述的工艺，其特征在于，所述路易斯酸选自四氯化锡、四氯化钛、氯化锌、醚合三氟化硼、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三甲基甲硅烷基全氟丁基磺酸酯。
14.根据权利要求8至11中任一项所述的工艺，其特征在于，所述偶联反应在所述甲硅烷基化反应的相同的溶剂中进行。
15.根据权利要求14所述的工艺，其特征在于，所述偶联反应在包括0℃与反应混合物的回流温度之间的温度下进行。
16.根据权利要求8至11中任一项所述的工艺，所述工艺包括如此获得的酰化的中间体的随后的脱保护。
17.根据权利要求16所述的工艺，其特征在于，所述脱保护在质子有机溶剂中进行，所述质子有机溶剂优选地是C1-C4醇，更优选地是甲醇。
18.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其特征在于，所述甲硅烷基化的氮胞嘧啶3不被分离。
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