CN101821278B - 一种合成地西他滨的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种简便的地西他滨的合成方法，即以2-脱氧-D-核糖为原料，制得中间体1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-呋喃型核糖(3)，直接5-氮杂胞嘧啶的硅醚化物反应，偶合而得中间体1-(2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮(8)，偶合产物(8)脱除酰基取代基而得目标化合物地西他滨。本发明方法不经过中间体3，5-二酰基-1-氯-2-脱氧-D-核糖(4)，不仅操作方便，收率提高，且α与β异构体的比例较现有方法有较大的提高。

Description

一种合成地西他滨的方法
技术领域
本发明涉及一种核苷化合物的合成方法，尤其是特别地涉及一种地西他滨的合成方法。
背景技术
骨髓增生异常综合征(MDS)是一种多能干细胞单克隆紊乱的综合征，以全血细胞减少、骨髓病态造血和高风险向白血病发展为特征，后期转化为急性白血病的风险在30％左右，其发病机制尚不清楚。
DNA异常的甲基化改变在血液病肿瘤中出现频率很高，过度甲基化影响了细胞周期和细胞凋亡。去甲基化药物在体内和体外均能通过抑制DNA甲基转移酶1(DNMT1)使抑癌基因恢复正常的去甲基状态，重新激活那些由于DNA过度甲基化而失活的基因，使细胞恢复正常的终末分化、衰老或凋亡。
国内外研究的主要的去甲基化胞苷类药物有：5-氮杂胞嘧啶(5-Azacytosine)、5-氮杂胞苷(5-Azacytidine)、5-氟-2-脱氧胞苷(5-fluoro-2′-deoxycytidine)及Zebularine，其结构式如下：
Figure GPA00001019110700011
Figure GPA00001019110700021
该类药物的作用机制是细胞毒作用和诱导去甲基化，即通过抑制DNA甲基转移酶，在分裂细胞DNA复制过程中，使甲基不能转移到胞嘧啶上，降低DNA接受甲基的能力，从而随着分裂进行，DNA在子代细胞中的甲基化程度逐渐降低。
1964年，地西他滨(Decitabine)被首次合成。1968年研究证实其具有抗肿瘤活性且表现为剂量相关的双重机制，高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用。1993年Zagonel等报道小剂量地西他滨治疗骨髓增生异常综合症(MDS)有效，地西他滨治疗MDS的临床疗效在随后的临床试验中得到了进一步肯定。
Figure GPA00001019110700022
地西他滨是5-氮杂胞苷的同类物，与5-氮杂胞苷比较，地西他滨有其独特的特性，通过掺入DNA，而使其成为一个更为有效的低甲基化药物，抑制DNA甲基化转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡，在微克分子浓度下，其类似物能引起终末分化和人类白血病细胞克隆性丧失。地西他滨对多种恶性血液病包括MDS、急性髓性白血病(AML)和慢性粒细胞白血病(CML)等均有明显疗效。而其耐药主要发生在脱氧胞嘧啶激酶活性减少或胞嘧啶脱氨酶活性增加。地西他滨的抗白血病效果强于阿糖胞苷，抑制DNA甲基化的活性是5-氮杂胞苷的30倍。因此，目前认为DNMT1是去甲基化药物作用的较好靶点。
2003年上半年，SuperGen公司获得美国FDA批准进行将其用于治疗镰状细胞性贫血的II期临床试验，而且本品还有望用于治疗难治性慢性髓性白血病(CML)和实体瘤。2006年5月2日FDA批准地西他滨用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)。
1964年，地西他滨由Pliml和Storm首次合成(Collect.Czech.Chem.Commun.，29，1964，2576)，其方法是以2-脱氧-D-核糖(2)为起始原料，经1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-呋喃型核糖(3a)制得中间体3，5-二-O-乙酰基-1-氯-2-脱氧-D-核糖(4a)，将中间体(4a)用氰化银处理后，与脲环合而成胞嘧啶核苷，反应过程如下式所示：
Figure GPA00001019110700031
Figure GPA00001019110700041
上式中，R为CH3CO-(a)。此方法使用较昂贵的氰化银，步骤较长，操作不便，且收率也不明确。
1970年，MICHAEL W.WiNKLEY和ROLAND K.ROBINs(J.Org.Chem.1970，36，491-495)的方法是先将2-脱氧-D-核糖(2)制成中间体3，5-二乙酰基-1-氯-2-脱氧-D-核糖(4a)，进而与三甲基硅醚化的5-氮杂胞嘧啶偶合而得中间产物1-(2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮(8a)，该反应步骤收率较低，α与β异构体的比例约为1∶1；中间产物(8a)最后经脱乙酰基而得目标化合物地西他滨(1)。
1974年，U.Niedballa和H.Vorbruggen(J.Org.Chem.1974，39，3672-3674)等人将取代基乙酰基(a)换成对甲基苯甲酰基(b)进行偶合，得到较好的收率，但α与β异构体的比例几乎没有多少改变，仍约为1∶1。
1986年，Jean Ben-Hattar和Josef Jiricny(J.Org.Chem.1986，51，3211-3213)等人对以上工艺作进一步改进，将取代基改为芴甲氧羰酰基(Fmoc-)(c)，虽然操作起来很方便，但收率较低，且α与β异构体的比例仍然约为1∶1，与以上方法相比，并无明显优势。
上述以中间体3，5-二酰基-1-氯-2-脱氧-D-核糖(4)与三甲基硅醚化的5-氮杂胞嘧啶偶合制备地西他滨的方法，可以下式表示：
Figure GPA00001019110700051
式中R：Ac-(a)、CH3C6H4CO-(b)或Fmoc-基(c)。
可见，现已公开报导的地西他滨的合成方法中，均以3，5-二乙酰基-1-氯-2-脱氧-D-核糖(4a)为中间产物，或与脲环合，或与三甲基硅醚化的5-氮杂胞嘧啶偶合，而制备得到地西他滨，而且已公开的该方法收率较低，α与β异构体的比例约为1∶1。
发明内容
本发明提供一种地西他滨的简便的合成方法，即以2-脱氧-D-核糖为原料，制得中间体1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-呋喃型核糖(3)，直接与5-氮杂胞嘧啶的硅醚化物反应，偶合而得中间体1-(2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮(8)，偶合产物(8)脱除酰基取代基而得目标化合物地西他滨；本发明方法不经过中间体3，5-二酰基-1-氯-2-脱氧-D-核糖(4)，不仅操作方便，收率也有所提高，且α与β异构体的比例也有较大的提高。
本发明采用的技术方案如下：
一种地西他滨的合成方法，包括以下步骤：
1)以2-脱氧-D-核糖为原料，制得1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-呋喃型核糖；
2)在催化剂的作用下，将制得的1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-呋喃型核糖在溶剂中与5-氮杂胞嘧啶的硅醚化物反应，反应温度为-5℃～100℃，生成偶合产物1-(2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮；
3)将步骤2)所得到的偶合产物在溶剂中，在碱的作用下脱除酰基。
本发明所采用的合成方法可以下列化学式表示：
Figure GPA00001019110700061
R：Ac-(a)、p-CH3C6H4CO-(b)、Fmoc-(c)
本发明中，步骤1)按照现有方法制备中间体1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-呋喃型核糖(3)。所述的酰基为乙酰基(Ac-)、对甲基苯甲酰基(p-CH3C6H4CO-)或芴甲氧羰酰基(Fmoc-)。由2-脱氧-D-核糖(2)合成中间体1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-呋喃型核糖(3)的制备方法已有大量文献报道，如：Irian Dhimitruka和John SantaLucia Jr.等人(Syn lett 2004，335-337)的改进方法。
本发明方法中，步骤2)由中间产物1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-呋喃型核糖(3)与5-氮杂胞嘧啶的硅醚化物直接反应，得到偶合产物1-(2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮(8)。所述的溶剂可以为：二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或二氯乙烷，所述的催化剂可以为：三氟甲磺酸三甲基硅烷酯(TMSOTf)或三氟甲磺酸二叔丁基甲基硅烷酯(TBDMSOTf)，其反应温度可以为：-5℃～100℃，优选0℃～25℃；反应时间1～12小时。根据本发明的方法，所生成的中间体1-(2-脱氧-3，5-二-O-乙酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮(8)的α与β体的比例≥3∶2。
所述的5-氮杂胞嘧啶的硅醚化物可以按如下方法制备，即以六甲基二硅氮烷(HMDS)为溶剂，在硫酸铵或三甲基氯硅烷的催化下，回流数小时至澄清，蒸除过量的HMDS，所得的硅醚化物为白色蜡状固体。
步骤3)将偶合产物脱除酰基保护基以制备目的产物地西他滨。该步骤可采用现有技术中所公知的方法进行。所述的溶剂为甲醇、乙醇或无水吡啶，所述的碱可以选自氨气、甲醇钠、乙醇钠或三乙胺。脱除保护基的反应温度可以为-5℃～100℃。
本发明的合成方法与现有方法相比，不经过中间体3，5-二O-酰基-1-氯-2-脱氧-D-核糖(4)，代之以中间体1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-呋喃型核糖(3)直接与5-氮杂胞嘧啶的硅醚化物反应，具有流程短，易于操作等优点。特别是根据本发明方法，糖基与碱基的偶合收率更高，且生成的中间体(8)的α与β异构体的比例≥3∶2，高于现有方法(1∶1)。
下面通过具体实施例对发明内容作进一步的说明，且发明内容不受实施例的限制。
实施例
实施例1
实施例1按本发明的方法制备地西他滨，包括以下步骤：
(1)1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-O-对甲苯甲酰基-D-呋喃型核糖(3b)的制备
室温下，2-脱氧-D-核糖(2)(20g)加至无水甲醇(150mL)中，搅拌至全溶后，加入氯化氢的甲醇溶液(40ml)，搅拌30min。TCL检测无原料，用固体碳酸氢钠调至pH 7.0，过滤，滤液减压蒸除甲醇，油泵真空3小时，备用。
将上橙色油状物溶于400mL无水四氢呋喃，冷却至0℃，机械搅拌下，分批加入16.0g氢化钠，搅拌5分钟后，分批加入100g对甲基苯甲酸酐，保持内温小于5℃，当投入80g后，无明显升温，加毕，继续搅拌10分钟，升温至60-70℃，约5小时反应完全，冷却至0℃，滴加碳酸氢钠饱和溶液，至大量固体消失，加入乙酸乙酯提取数次，合并，无水硫酸钠干燥，蒸干得油状物约70g，油泵真空2小时，将其热溶于50mL甲醇，置冰箱冷冻过夜，析出大量类白色固体，抽滤，得固体61.0g。
(2)1-(2-脱氧-3，5-二-O-对甲基苯基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮(8b)的制备：
将5-氮胞嘧啶(11g)，80ml六甲基二硅氮烷及0.5g硫酸铵混合，加热回流2-3小时，溶液澄清，回收溶剂，油泵真空2小时，得类白色固体或半固体，备用。
氮气保护下，将中间体(3b)(24.0g)溶于500mL二氯乙烷，加入以上硅醚化物，搅拌至半透明溶液，滴加三氟甲磺酸三甲基硅烷酯(TMSOTf)的二氯乙烷溶液(5.5mLTMSOTf+100mL二氯乙烷)，约40分钟滴完，于22℃搅拌2.5小时，薄层色谱(TLC)检测无原料，冷却至0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，抽滤过硅藻土，分出有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得类白色固体，甲醇重结晶(少量不溶物滤去)，得白色固体25.2g，再用乙酸乙酯重结晶，得白色固体16.3g，m.p.195-196℃。
(3)地西他滨(1)的制备
室温下，将中间体(8b)(10g)溶于无水甲醇(150ml)中，再加入甲醇钠(0.5g)，搅拌1.5h，用乙酸调中性，过滤，滤液浓缩，用乙醚洗涤残留物数次，TLC检测无对甲基苯甲酸甲酯，得白色固体，用无水甲醇重结晶，所得粉末再经甲醇-异丙醇(1∶1)重结晶，得无色晶体2.0g，m.p.190-193℃。
实施例2
实施例1按本发明的方法制备地西他滨，包括以下步骤：
(1)1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃型核糖(3c)的制备
室温下，2-脱氧-D-核糖(2)(20g)加至无水甲醇(150mL)中，搅拌至全溶后，加入氯化氢的甲醇溶液(40ml)，搅拌30min。TCL检测无原料，用固体碳酸氢钠调至pH 7.0，过滤，滤液减压蒸除甲醇，油泵真空3小时，再将其溶于吡啶(160ml)，冷却至0℃，加入芴甲氧羰酰氯(80g)，室温反应3.5h，在冷却至0℃，加入冰水和乙醚各500ml，分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得无色玻璃状固体61.2g。
(2)1-(2-脱氧-3，5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮(8c)的制备：
将5-氮胞嘧啶(4.1g)硅醚化，方法参照实施例1。
将中间体(3c)(9.0g)与上述5-氮胞嘧啶的硅醚化物按实施例1的方法进行偶合，反应于0℃下过夜，所得粗品柱层析，得白色固体6.8g。
(3)地西他滨(1)的制备
室温下，将步骤(2)所制得的中间体(8c)(1.0g)溶于无水吡啶(15ml)中，再加入三乙胺(3.5ml)，搅拌1.5h，浓缩，所得残留物用无水甲醇重结晶，得白色固体0.14g，m.p.189-190℃。

Claims (6)

1.一种地西他滨的合成方法，包括以下步骤：
1)以2-脱氧-D-核糖为原料，制得1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-呋喃型核糖；
2)在催化剂的作用下，将制得的1-甲氧基-2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-呋喃型核糖在溶剂中与5-氮杂胞嘧啶的硅醚化物反应，反应温度为-5℃～100℃，生成偶合产物1-(2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮；
3)将步骤2)所得到的偶合产物在溶剂中，在碱的作用下脱除酰基。
2.根据权利要求1所述的地西他滨的合成方法，其特征在于：所述的酰基为乙酰基、对甲基苯甲酰基或芴甲氧羰酰基。
3.根据权利要求1所述的地西他滨的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或二氯乙烷，所述的催化剂为三氟甲磺酸三甲基硅烷酯或三氟甲磺酸二叔丁基甲基硅烷酯。
4.根据权利要求1所述的地西他滨的合成方法，其特征在于：步骤2)的反应温度为0℃～25℃；反应时间1～12小时。
5.根据权利要求1所述的地西他滨的合成方法，其特征在于：步骤3)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇或无水吡啶，所述的碱选自氨气、甲醇钠、乙醇钠或三乙胺；脱除酰基的反应温度为-5℃～100℃。
6.根据权利要求1至5所述的任一地西他滨的合成方法，其特征在于：偶合产物1-(2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮的α与β体的比例≥3∶2。
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