CZ2007136A3 - Zpusob výroby 1-(2-deoxy-alfa-D-erythro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu - Google Patents
Zpusob výroby 1-(2-deoxy-alfa-D-erythro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2007136A3 CZ2007136A3 CZ20070136A CZ2007136A CZ2007136A3 CZ 2007136 A3 CZ2007136 A3 CZ 2007136A3 CZ 20070136 A CZ20070136 A CZ 20070136A CZ 2007136 A CZ2007136 A CZ 2007136A CZ 2007136 A3 CZ2007136 A3 CZ 2007136A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- deoxy
- formula
- azacytosine
- alkyl
- pentofuranosyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- XAUDJQYHKZQPEU-JKUQZMGJSA-N 4-amino-1-[(2s,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-JKUQZMGJSA-N 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000006429 DNA hypomethylation Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- -1 N, 4- bis- (trimethylsilyl) -5-azacytosine Chemical compound 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- YSKUZVBSHIWEFK-UHFFFAOYSA-N ammelide Chemical compound NC1=NC(O)=NC(O)=N1 YSKUZVBSHIWEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000007608 epigenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006718 epigenetic regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009162 epigenetic therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006607 hypermethylation Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/12—Triazine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby 1-(2-deoxy-.alfa.-D-erythro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu vzorce I reakcí chráneného alkyl nebo aralkyl 2-deoxy-D-erythro-pentofuranosidu se silylovaným 5-azacytosinem v prítomnosti Lewisovy kyseliny a následném odstranení chránících skupin.
Description
Způsob výroby l-(2-deoxy-a-D-erj7/zro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby l-(2-deoxy-a-D-eryí/iro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu, účinného jako činidlo indukující hypomethylaci DNA.
Dosavadní stav techniky
Nej významnější látkou ze skupiny deoxynukleosidů 5-azacytosinu je 5-aza-2'-deoxycytidin (Decitabine, l-(2-deoxy-P-D-m7Ůro-pentofuranosyl)-5-azacytosin), který je silným chemoterapeutikem účinným proti různým nádorovým onemocněním (Momparler R. L.: Semin. Hematol. 2005, 42, (Suppl. 2), S9). V roce 2006 byl tento nukleosid schválen pro léčbu všech subtypů myelodisplastického syndromu (Hennessy Β. T., Garcia-Manero G., Kantarjian Η. M., Giles F. J.: Expert. Opirt. Investig. Drugs, 2003,12, 1985). Účinnost 5-aza2'-deoxycytidinu je založena na schopnosti inhibovat DNA methyltransferasu, a tím snižovat úroveň methylace DNA, která je jedním z epigenetických mechanismů hrajících klíčovou úlohu v karcinogenesi a rozvoji nádorů. Hypomethylace DNA vede k reaktivaci skupiny genů nezbytných pro normální buněčnou funkci, které byly „umlčeny“ při tumorogenesi v důsledku aberantní hypermethylace. To následně vede k návratu buňky do normálního stavu, což je podstatou epigenetické terapie nádorových onemocnění (Yoo C. B., Jones P. A.: Nátuře Rev. 2006, 5, 37). 5-Aza-2’-deoxycytidin je zatím nejúčinnějším hypomethylačním činidlem z dosud studovaných látek. Vyhledávání léčiv zaměřených na specifické enzymy, které se účastní epigenetické regulace genové exprese, představuje účinný a cenný přístup k chemoterapii jakož i chemoprevenci rakoviny.
Je známo, že výše zmíněný l-(2-deoxy-a-D-ěryř/2ZO-pentofuranosyl)-5-azacytosin (látka vzorce I), jenž je α-anomerem 5-aza-2’-deoxycytidinu, vykazuje také významnou antileukemickou aktivitu. Jeho účinnost je sice menší než u 5-aza-2’-deoxycytidinu, avšak je také mnohem méně toxický (Veselý J., Pískala A.: Cancer Res. 1984, 44, 5165). Nyní jsme zjistili, že l-(2-deoxy-a-D-eryí/iro-pentofuranosyl)-5-azacytosin má také schopnost indukovat hypomethylaci DNA v míře srovnatelné s klinicky používaným 5-aza-2’-deoxycytidinem, aniž by se sama inkorporovala do DNA a byla intracelulámě degradována cytidindeaminasou ··· · · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· · (Fojtová M., Pískala A., Votruba I., Otmar M., Bártová E., Kovařík A.: Pharmacol. Res. 2007, 55,16; Holý A., Otmar M., Pískala A., Votruba I., Kovařík A., Fojtová M., Bártová E.: CZ patentová přihláška PV 2007-18). Vzhledem k nižší toxicitě, větší stabilitě ve vodných roztocích a snadnější přípravě ve srovnání s 5-aza-2’-deoxycytidinem je l-(2-deoxy-a-Derytoro-pentofuranosyl)-5-azacytosin využitelný pro epigenetickou terapii nádorových onemocnění.
Přesný mechanismus účinku l-(2-deoxy-a-D-É,ryZ//ra-pentofuranosyl)-5-azacytosinu nebyl dosud podrobně zkoumán, nicméně se předpokládá, že jeho biologická účinnost je založena na pozvolné anomerizaci na vysoce účinný beta anomer - 5-aza-2’-deoxycytidin, jež byla pozorována ve vodných roztocích in vitro. Tato anomerizace spočívá v reversibilním hydrolytickém rozevření 5-azacytosinové složky molekuly na 2-deoxy-a-D-erylhropentofuranosyl derivát formylkarbamoylguanidinu následovaném epimerizací na anomemím uhlíku cukerné složky a recyklizací na 5-aza-2’-deoxycytidin.
l-(2-Deoxy-a-D-ery//2ro-pentofuranosyl)-5-azacytosin byl obvykle získáván jako vedlejší produkt při přípravě 5-aza-2’-deoxycytidinu. 5-Aza-2'-deoxycytidin byl poprvé připraven v roce 1963 různými modifikacemi obecného postupu, jenž spočívá v postupné výstavbě azacytosinového kruhu na peracylglycosylisokyanátech (Šorm F., Pískala A.: CS patent 139 542 (Neth. 6 414 959)), Jiná varianta této obecné metody sloužící původně pro přípravu 5azacytidinu (Šorm F., Pískala A.: CS patent 116 297; Pískala A., Šorm F.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1964, 29, 2060) byla také použita k přípravě 5-aza-2’-deoxycytidinu, avšak bez určení anomemí konfigurace produktu (Pliml I, Šorm F.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1964, 29,25Ί6). Další optimalizací tohoto postupu byl později připraven v dobrých výtěžcích jak 5-aza-2’-deoxycytidin tak jeho α-anomer - l-(2-deoxy-a-D-m'/tovjpentofuranosyl)-5-azacytosin (Pískala A., Šorm F.: Nucleic Acid Chem. 1978, 1, 443 (L. B. Townsend, R. S. Tipson, Eds), Wiley, New York).
Jiná metoda pro přípravu 5-aza-2’-deoxycytidinu a jeho α-anomeru - 1-(2-deoxy-a-Deryí/tro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu spočívá v reakci chráněných (ž-deoxy-D-erjV/iropentofuranosyljhalogenidů s OhA^-bis-ítrimethylsilylj-S-azacytosinem (Winkley M. W., Robins R. K.: J. Org. Chem. 1970, 35, 491; Pískala A., Synáčkové M., Tománková H., Fiedler P., Žižkovský V.: Nucleic Acid Res., Spec. Publ., 1978, 4, 109; Ben-Hattar J., Jiricny J.: J. Org. Chem. OŮC51 , 3211). Reakcí (2-deoxy-3,5-di-0-p-toluoyl-a-D-ery//o• · · · · · • · · · • ···· · · · • · · · · · · ··· ··· · · a ···· ·· ·· ···· ·· · pentofuranosyljchloridu s U2,V4-his-(trimethylsilyl)-5-azacytosinem v přítomnosti chloridu cíničitého byl připraven v nižším výtěžku produkt, jenž byl deklarován jako 2'-deoxy-3 ',5'di-O-p-toluoyl-5-azacytidin (Niedballa U., Vorbruggen H.: J. Org. Chem. 1974, 39, 3672), avšak dle uváděných ’H NMR spekter je zřejmé, že se jedná o α-anomer a nikoliv o βanomer, jak chybně předpokládali citovaní autoři. Příprava odpovídajícího volného nukleosidu nebyla v uvedené publikaci provedena. Volný nukleotid, získaný odstraněním chránících skupin z 3,5-di-(?-p-toluoyl derivátu připraveného dle Niedbally a Vorbrugena, byl popsán později (Benjamin E. J.: Ph.D. Thesis, 1979, University of Kansas; Diss. Abstr. 1980, 41, 208-B); nicméně byl stále mylně považován za β-anomer, ačkoli jasně vykazoval !H NMR spektrum i bod tání α-anomeru. Také kinetika hydrolýzy ukázala větší stabilitu, než byla později zjištěna u skutečného β-anomeru (Lin K.-T., Momparler R. L., Rivard G. E.: J. Pharm. Sci. 1981, 70,1228). Srovnání hydrolytických stabilit obou anomerů je také popsáno ve výše uvedené publikaci (Veselý J., Pískala A.: Cancer Res. 1984, 44, 5165).
Další publikovaná metoda přípravy 5-aza-2’-deoxycytidinu využívá částečné anomerizace, ke které dochází při hydrolýze α-anomeru. Recyklizací směsi hydrolytických produktů, která vznikla působením vodného roztoku amoniaku na α-anomer, dimethylacetalem dimethylformamidu byl v nižším výtěžku získán 5-aza-2’-deoxycytidÍn (Pískala A., Veselý J.: CS AO 220430). V uvedeném patentovém spisu byla předpokládána výrazná transformace aanomeru na β-anomer, což bylo později revidováno na základě pečlivé analýzy pomocí NMR spekter, jež ukázala, že za daných podmínek vzniká směs anomerů furanosyl a v menší míře i pyranosyl derivátů (Pískala A., Hanna N. B., Masojídková M., Otmar M., Fiedler P., Ubik K.: Collect. Czech. Chem. Commun. 2003, 68, 711). To také vysvětluje uvedený nižší výtěžek 5aza-2 ’ -deoxycytidinu.
Výše uvedené syntetické postupy poskytují pouze směsi obou anomerů, jejichž separace je nesnadná a vyžaduje opakovanou chromatografii nebo velmi ztrátovou frakční krystalizaci, což značně problematizuje přípravu ve větším množství . Tyto nevýhody odstraňuje způsob výroby podle překládaného vynálezu, spočívající v reakci chráněného 2-deoxy-O-erythropentofuranosidu se silylovaným 5-azacytosinem v přítomnosti Lewisovy kyseliny a následném odstranění chránících skupin.
Podstata vynálezu ·· • · · · • · ·« ·· ·· • · · · · · · ··· · · · · · · « ♦ · · · · · · · *«·· «« «· · · ·· · · ·
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby hypomethylačního činidla l-(2-deoxy-aD-ezjřůro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu vzorce I,
jenž spočívá v reakci chráněného ž-deoxy-D-eryř/zro-pentofuranosidu obecného vzorce II, R2°4p,0R'
OR2 (II) kde
R1 značí alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkyl se 7 až 10 atomy uhlíku, případně substituovaný na aromatickém jádře alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem, methoxyskupinou nebo nitroskupinou, a R2 značí alkanoyl s 1 až 6 atomy nebo aralalkanoyl se 7 až 11 atomy uhlíku, případně substituovaný na aromatickém jádře alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem, methoxyskupinou nebo nitroskupinou, nebo aroyl se 7 až 11 atomy uhlíku, případně substituovaný na aromatickém jádře alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem, methoxyskupinou nebo nitroskupinou, s ČÁA'4-bÍs-(trialkylsilyl)-5-azacyl.osinern obecného vzorce III,
NHSi(R3)3 N XN
N OSi(R3)3 (ΠΙ) • · · · ···· ···· ·· · • · · ··· · · · ··♦· ·· ·· ···· ·· · kde R3 značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž substituenty R3 mohou být stejné nebo různé, v inertním v organickém rozpouštědle v přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku chráněného l-(2-deoxy-a-D-ery//zra-pcntofuranosyl)-5-azacytosinu obecného vzorce IV,
(IV) kde R2 má stejný význam jako ve vzorci II, a následně se odstraní chránící alkanoyl, aralalkanoyl nebo aroyl skupiny R2 nadbytkem alkalického alkoxidu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amoniaku v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku.
2 Výhodnými skupinami R jsou podle předloženého vynálezu methyl a benzyl, R je s výhodou vybraný z množiny zahrnující acetyl, benzoyl ay>-toluoyl skupinu a R je s výhodou methyl.
Význakem způsobu podle vynálezu je dále to, že Lewisova kyselina je s výhodou chlorid cíničitý.
Výhodným inertním organickým rozpouštědlem podle předloženého způsobu je rozpouštědlo vybrané z množiny chlorovaných uhlovodíků a acetonitrilu.
Význakem způsobu podle předmětného vynálezu je dále, že se reakce provádí s anomemí směsí methyl 2-deoxy-3,5-di-(9-p-toluoyl-D-ery//zro-pentofuranosidů a Č^TÚ-bis(trimethy lsily 1)-5 -azacytosinem.
Dále je význakem způsobu podle předmětného vynálezu, že se reakce chráněného 2-deoxy-DeryíAra-pentofuranosidu obecného vzorce II a ^X-bis-ítrimethylsilyljG-azacytosinu obecného vzorce III provádí v acetonitrilu v přítomnosti nadbytku chloridu cíničitého při teplotě místnosti.
· «· ·· ·· ·· ···· ···· ···· ·· · • · · ·· · ·· · ··· ··· · · ·
6···· ·· ·· ···· ·· ·
Význakem způsobu podle předmětného vynálezu je, že se odstranění alkanoylových, aralkanoylových nebo aroylových chránících skupin R sloučeniny obecného vzorce IV provádí nadbytkem methoxidu sodného v methanolu při teplotě místnosti.
Jako velmi výhodné se tedy pro provádění způsobu podle předmětného vynálezu ukázaly acetyl, benzoyl a ^-toluoyl skupiny pro chránění hydroxylů (R ) a methyl nebo benzyl jako alkylové skupiny R1 ve sloučeninách obecného vzorce II; jako R3 ve sloučeninách obecného vzorce III se s výhodou používá methyl. Reakce sloučenin obecného vzorce II se silylovanými basemi obecného vzorce III se provádí v inertních organických rozpouštědlech jako jsou např. chlorované uhlovodíky - dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform; zejména výhodný je acetonitril. Jako Lewisova kyselina se zejména osvědčil chlorid cíničitý. Tuto reakci je vhodné provádět v inertní atmosféře nejen kvůli odstranění případné vzdušné vlhkosti ale také k zabránění oxidace nukleobase v poloze 6 vzdušným kyslíkem, jež částečně probíhá za podmínek kondenzace a vede k její transformaci na 6-oxo-5-azacytosin (amelid).
Předkládaný způsob výroby je tedy založený na reakci C^jV^bis-ítrimethysilylJ-Sazacytosinu se směsí a- a β-anomerů methyl 2-deoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-D-ery/ňrapentofuranosidu v acetonitrilu v přítomnosti chloridu cíničitého, kdy vzniká s velmi vysokou selektivitou l-(2-deoxy-3,5-di-0-p-toluoyl-a-D-eryt/zro-pentofuranosyl)-5-azacytosin.
Vzhledem k nižší rozpustnosti této látky ve srovnání s jejím β-anomerem, jenž může být přítomen v malém množství v surovém produktu, lze produkt snadno získat krystalizaci ve zcela čistém stavu a vysokém výtěžku. Po odstranění chránících skupin působením methoxidu sodného v methanolu se získá ve vysokém výtěžku čistý l-(2-deoxy-a-D-erylhropentoíuranosyl)-5-azacytosin vzorce I.
Uvedený postup poskytuje selektivně žádaný produkt ve vysokém výtěžku a čistotě. Dostupnost výchozí látky - směsi a- a β-anomerů methyl 2-deoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-Derytůro-pentoíuranosidu je výrazně lepší než u výchozích látek využívaných v dříve popsaných metodách. Navíc je tato výchozí látka zcela stabilní, oproti nestabilním peracylglycosylisokyanátům nebo chráněným (2-áeoxy-D-ery i hropcntofuranosyljhalogenidům, z nichž vycházejí předchozí syntézy. Oproti nim je také mnohem snadnější isolace produktu - odpadá zdlouhavá chromatografická separace anomerů, respektive ztrátová frakční krystalizace.
• · ·· ·· · ·« ·· ·· ···· ···· ·· · ··· ·· · · · • · · · · · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·
V dalším je vynález blíže objasněn v příkladech provedení, aniž se na tyto jakkoliv omezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava l-(2-deoxy-3,5-di-č>-p-toluoyl-a-D-ery//jra-pentofuranosyl)-5-azacytosinu
Ke směsi anomerních methyl 2-deoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-D-éyy/Aro-pentofuranosidů (3.8 g), 0\.\4-bis-(trimcthylsilyl)-5-azacytosinu (2.6 g) a suchého acetonitrilu (20 ml) se v argonové atmosféře, při 0 °C a míchání přidá po kapkách roztok chloridu cíničitého (1.8 ml) v suchém acetonitrilu (20 ml) a směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Pokud je druhého dne ještě přítomna výchozí směs chráněných methyl furanosidů přidá se při 0 °C a míchání po kapkách další dávka roztoku chloridu cíničitého (0.9 ml) v suchém acetonitrilu (10 ml) a reakce se prodlouží o další den. Pak se směs nalije za intensivního míchaní do ledem chlazené studené směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (250 ml) a chloroformu (100 ml). Směs se ještě 15 min intensivně míchá, pak se přimíchá křemelina (10 g) a směs se odsaje přes silnou vrstvu křemeliny. Odsávání se urychluje rozhrnováním povrchu filtrační vrstvy špachtlí. Materiál na filtru se promyje chloroformem (5x10 ml), organická vrstva čirého filtrátu se po vysušení pomocí MgSCh odpaří ve vakuu při 40 °C ve vodní lázni na hustý sirup, který se povaří s benzenem (30 ml) až se začne vylučovat krystalický produkt. Směs se ponechá do druhého dne při teplotě místnosti, sraženina se odsaje a promyje benzenem. Surový produkt se rozpustí za varu v 1,2-dichlorethanu (30 ml) a po částech se do mírného zákalu přidává petrolether. Roztok se ponechá volné krystalizaci do druhého dne, produkt se odsaje a promyje směsí 1,2dichlorethan petrolether (2:1). Po zpracování matečných louhů se získá celkem 3.3 g (70%) jednotného l-(2-deoxy-3,5-di-0-p-toluoyl-a-D-erDAro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu, b.t. 221-223 °C (rozklad).
Příklad 2
Příprava 1 -(2-deoxy-a-D-eryř/zro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu • · · · · · ·· ·· ·· · • t · · · · · ····· · · · · • · · · · · ··· g ···· ·· ·· ···· ·· ·
Směs l-(2-deoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-a-D-eriVůro-pentofiiranosyl)-5-azacytosinu (2.32 g), methanolu (14 ml), octanu ethylnatého (6 ml) a methanolického roztoku methoxidu sodného (1 M, 5 ml) se míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti. Vyloučený krystalický produkt se odsaje, promyje směsí methanol - octan ethylnatý (1:1, 6 ml) a vysuší ve vakuu. Získá se 0.91 g (80%) jednotného l-(2-deoxy-a-D-eryřůro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu, b.t. 175-177 °C (rozklad). Zpracováním matečných louhů se získá ještě dalších 10% stejného produktu. Rekrystalizací z methanolu se bod tání zvýšil na 182-184 °C (rozklad). *H NMR (500 MHz, D2O): 8.47 (s, H-6), 6.12 (dd, Jr,2’b = 1.7, Jv^ = 6.9, H-l’), 2.70 (ddd, Jr,,y = 5.7, Jr^v = 6.9, Js =14.9, H-2’a), 2.27 (dt, J2’b,i’ = -W = 1-7, Js =14.9, H-2’b), 4.45 (dt, 73’,2’b = S>’,4’ = 1.7, J3;2’a = 5.7, H-3’), 4.52 (ddd, J4>3· = 1-7, J4’,5'a = 4.2, J4’,5’b = 5.5, H-4’), 3.73 (dd, J5’a.4’ = 4.2, Jg = 12.2, H-5’a), 3.65 (dd, J5’b,4’ = 5.5, Jg = 12.2, H-5’b), [a]D -45.4 (c 0.50, voda).
Průmyslové využití l-(2-deoxy-a-D-ery/ůro-pentofuranosyl)-5-azacytosin vzorce I jako činidlo indukující hypomethylaci DNA je vhodné pro výrobu farmaceutického přípravku pro epigenetickou terapii nádorových a jiných epigeneticky determinovaných onemocnění.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 1- (2-deoxy-a-D-ery/ůro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu vzorce I, vyznačený tím, že se chráněný 2r- deoxy-D-ery/ůra-pentofuranosid obecného vzorce II,R1 značí alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkyl se 7 až 10 atomy uhlíku, případně substituovaný na aromatickém jádře alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem,Λ methoxyskupinou nebo nitroskupinou, a R značí alkanoyl s 1 až 6 atomy nebo aralalkanoyl se 7 až 11 atomy uhlíku, případně substituovaný na aromatickém jádře alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem, methoxyskupinou nebo nitroskupinou, nebo aroyl se 7 až 11 atomy uhlíku, případně substituovaný na aromatickém jádře alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem, methoxyskupinou nebo nitroskupinou, s ČÉ^-bis-Ůrialkylsilylj-S-azacytosinem obecného vzorce III,NHSi(R3)3N XNAN OSi(R3)3 (III) ·· »»»· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· · ··· · · · · · · ··· · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· · kde R3 značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž substituenty R3 mohou být stejné nebo různé, v inertním v organickém rozpouštědle v přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku chráněného l-(2-deoxy-a-D-cry//jro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu obecného vzorce IV, (IV) kde R2 má stejný význam jako ve vzorci II, a následně se odstraní chránící alkanoyl, aralalkanoyl nebo aroyl skupiny R2 nadbytkem alkalického alkoxidu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amoniaku v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že R1 je vybraný ze skupiny zahrnující methyl a benzyl.j
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že R je vybraný z množiny zahrnující acetyl, benzoyl a /?-toluoyl skupinu.
- 4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačený tím, že R je s výhodou methyl.
- 5. Způsob podle nároku 1 až 4, vyznačený tím, že Lewisova kyselina je s výhodou chlorid cíničitý.
- 6. Způsob podle nároku 1 až 5, vyznačený tím, že inertní organické rozpouštědlo je vybrané z množiny chlorovaných uhlovodíků a acetonitrilu.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že inertní organické rozpouštědlo je vybrané ze skupiny chlorovaných uhlovodíků zahrnující dichlormethan, dichlorethan a chloroform.• · · · · · ·· ·· ·· · ···· ···· · · · ··· · · · ··· ··· · · · ···II ···· ·· ·· ···* ·· ·
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reaguje anomerní směs methyl 2-deoxy-3,5di-O-p-toluoyl-D-eryrtro-pentofuranosidů obecného vzorce II s Ó1 ^-bis-Orimethylsilylj-Sazacytosinem obecného vzorce III.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakce chráněného 2'- deoxy-O-erythropentofuranosidu obecného vzorce II a (92 ,A4-bis-(trimethylsilyl)-5-azacytosinu obecného vzorce III provádí v acetonitrilu v přítomnosti nadbytku chloridu cíničitého při teplotě místnosti.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se odstranění alkanoylových, aralkanoylových nebo aroylových chránících skupin R sloučeniny obecného vzorce IV provádí nadbytkem methoxidu sodného v methanolu při teplotě místnosti.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070136A CZ2007136A3 (cs) | 2007-02-20 | 2007-02-20 | Zpusob výroby 1-(2-deoxy-alfa-D-erythro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu |
| PCT/CZ2008/000019 WO2008101448A2 (en) | 2007-02-20 | 2008-02-19 | Method of manufacturing 1-(2-deoxy-alpha-d-erythro-pentofuranosyl)-5-azacytosine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070136A CZ2007136A3 (cs) | 2007-02-20 | 2007-02-20 | Zpusob výroby 1-(2-deoxy-alfa-D-erythro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007136A3 true CZ2007136A3 (cs) | 2008-08-27 |
Family
ID=39708970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070136A CZ2007136A3 (cs) | 2007-02-20 | 2007-02-20 | Zpusob výroby 1-(2-deoxy-alfa-D-erythro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2007136A3 (cs) |
| WO (1) | WO2008101448A2 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR076418A1 (es) * | 2009-04-27 | 2011-06-08 | Reddys Lab Inc Dr | Preparacion de decitabina |
| SMT201800366T1 (it) | 2012-04-04 | 2018-09-13 | Halozyme Inc | Combinazione terapia con ialuronidasi e taxano mirato al tumore |
| CN103232512B (zh) * | 2013-04-13 | 2015-12-09 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种制备β-富集的地西他滨前体的方法 |
| WO2019222435A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
| CN114644668A (zh) * | 2020-12-18 | 2022-06-21 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种合成地西他滨的方法 |
-
2007
- 2007-02-20 CZ CZ20070136A patent/CZ2007136A3/cs unknown
-
2008
- 2008-02-19 WO PCT/CZ2008/000019 patent/WO2008101448A2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008101448A2 (en) | 2008-08-28 |
| WO2008101448A4 (en) | 2009-03-19 |
| WO2008101448A3 (en) | 2009-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE29835E (en) | 1,2,4-Triazole nucleosides | |
| EP2371825B1 (en) | Process for the synthesis of azacitidine and decitabine | |
| WO2003062255A2 (en) | Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors | |
| MXPA00011473A (es) | Nuevos nucleosidos que tienen una porcion de azucar biciclica. | |
| EP1745573A2 (en) | METHODS OF MANUFACTURE OF 2 -DEOXY-&bgr;-L-NUCLEOSIDES | |
| WO2009086687A1 (zh) | 一种合成地西他滨的方法 | |
| Marquez et al. | Zebularine: a unique molecule for an epigenetically based strategy in cancer chemotherapy. The magic of its chemistry and biology | |
| IE62227B1 (en) | 2', 3'-Dideoxy-2' -fluoronucleosides | |
| Ramzaeva et al. | 7‐Substituted 7‐deaza‐2′‐deoxyguanosines: Regioselective halogenation of pyrrolo [2, 3‐d] pyrimidine nucleosides | |
| Lowe et al. | 4′-Fluoro-nucleosides and nucleotides: from nucleocidin to an emerging class of therapeutics | |
| CZ2007136A3 (cs) | Zpusob výroby 1-(2-deoxy-alfa-D-erythro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu | |
| CA2747755C (en) | Synthesis of decitabine | |
| WO2018113710A1 (zh) | β-核苷类化合物的制备方法 | |
| US20040033967A1 (en) | Alkylated hexitol nucleoside analogues and oligomers thereof | |
| KR20030092037A (ko) | 2'-할로-β-Ｌ-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조방법 | |
| WO1999043690A1 (en) | L-4'-arabinofuranonucleoside compound and medicine composition comprising the same | |
| Xiang et al. | Synthesis and evaluation of NHC derivatives and 4′-fluorouridine prodrugs | |
| Jana et al. | 2′-O-Methyl-and 2′-O-propargyl-5-methylisocytidine: synthesis, properties and impact on the isoC d–dG and the isoC d–isoG d base pairing in nucleic acids with parallel and antiparallel strand orientation | |
| CN101148465A (zh) | 3-苄基-l-尿嘧啶核苷及其制备方法 | |
| EP0799834A1 (en) | Modified nucleotides | |
| US4918056A (en) | 2-substituted arabinopyranosyl nucleosides and nucleotides | |
| Seela et al. | 6-Azauracil or 8-aza-7-deazaadenine nucleosides and oligonucleotides: the effect of 2′-fluoro substituents and nucleobase nitrogens on conformation and base pairing | |
| Kolganova et al. | Simple and Stereoselective Preparation of an 4‐(Aminomethyl)‐1, 2, 3‐triazolyl Nucleoside Phosphoramidite | |
| KR0163799B1 (ko) | 2'-데옥시-2'-플루오로코포르마이신과 이의 입체 이성체 | |
| Matsuda et al. | Design of new types of antitumor nucleosides: the synthesis and antitumor activity of 2′-deoxy-(2′-C-substituted) cytidines |