CZ2007136A3 - Zpusob výroby 1-(2-deoxy-alfa-D-erythro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu - Google Patents
Zpusob výroby 1-(2-deoxy-alfa-D-erythro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2007136A3 CZ2007136A3 CZ20070136A CZ2007136A CZ2007136A3 CZ 2007136 A3 CZ2007136 A3 CZ 2007136A3 CZ 20070136 A CZ20070136 A CZ 20070136A CZ 2007136 A CZ2007136 A CZ 2007136A CZ 2007136 A3 CZ2007136 A3 CZ 2007136A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- deoxy
- formula
- azacytosine
- alkyl
- pentofuranosyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/12—Triazine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Zpusob výroby 1-(2-deoxy-.alfa.-D-erythro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu vzorce I reakcí chráneného alkyl nebo aralkyl 2-deoxy-D-erythro-pentofuranosidu se silylovaným 5-azacytosinem v prítomnosti Lewisovy kyseliny a následném odstranení chránících skupin.
Description
Způsob výroby l-(2-deoxy-a-D-erj7/zro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby l-(2-deoxy-a-D-eryí/iro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu, účinného jako činidlo indukující hypomethylaci DNA.
Dosavadní stav techniky
Nej významnější látkou ze skupiny deoxynukleosidů 5-azacytosinu je 5-aza-2'-deoxycytidin (Decitabine, l-(2-deoxy-P-D-m7Ůro-pentofuranosyl)-5-azacytosin), který je silným chemoterapeutikem účinným proti různým nádorovým onemocněním (Momparler R. L.: Semin. Hematol. 2005, 42, (Suppl. 2), S9). V roce 2006 byl tento nukleosid schválen pro léčbu všech subtypů myelodisplastického syndromu (Hennessy Β. T., Garcia-Manero G., Kantarjian Η. M., Giles F. J.: Expert. Opirt. Investig. Drugs, 2003,12, 1985). Účinnost 5-aza2'-deoxycytidinu je založena na schopnosti inhibovat DNA methyltransferasu, a tím snižovat úroveň methylace DNA, která je jedním z epigenetických mechanismů hrajících klíčovou úlohu v karcinogenesi a rozvoji nádorů. Hypomethylace DNA vede k reaktivaci skupiny genů nezbytných pro normální buněčnou funkci, které byly „umlčeny“ při tumorogenesi v důsledku aberantní hypermethylace. To následně vede k návratu buňky do normálního stavu, což je podstatou epigenetické terapie nádorových onemocnění (Yoo C. B., Jones P. A.: Nátuře Rev. 2006, 5, 37). 5-Aza-2’-deoxycytidin je zatím nejúčinnějším hypomethylačním činidlem z dosud studovaných látek. Vyhledávání léčiv zaměřených na specifické enzymy, které se účastní epigenetické regulace genové exprese, představuje účinný a cenný přístup k chemoterapii jakož i chemoprevenci rakoviny.
Je známo, že výše zmíněný l-(2-deoxy-a-D-ěryř/2ZO-pentofuranosyl)-5-azacytosin (látka vzorce I), jenž je α-anomerem 5-aza-2’-deoxycytidinu, vykazuje také významnou antileukemickou aktivitu. Jeho účinnost je sice menší než u 5-aza-2’-deoxycytidinu, avšak je také mnohem méně toxický (Veselý J., Pískala A.: Cancer Res. 1984, 44, 5165). Nyní jsme zjistili, že l-(2-deoxy-a-D-eryí/iro-pentofuranosyl)-5-azacytosin má také schopnost indukovat hypomethylaci DNA v míře srovnatelné s klinicky používaným 5-aza-2’-deoxycytidinem, aniž by se sama inkorporovala do DNA a byla intracelulámě degradována cytidindeaminasou ··· · · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· · (Fojtová M., Pískala A., Votruba I., Otmar M., Bártová E., Kovařík A.: Pharmacol. Res. 2007, 55,16; Holý A., Otmar M., Pískala A., Votruba I., Kovařík A., Fojtová M., Bártová E.: CZ patentová přihláška PV 2007-18). Vzhledem k nižší toxicitě, větší stabilitě ve vodných roztocích a snadnější přípravě ve srovnání s 5-aza-2’-deoxycytidinem je l-(2-deoxy-a-Derytoro-pentofuranosyl)-5-azacytosin využitelný pro epigenetickou terapii nádorových onemocnění.
Přesný mechanismus účinku l-(2-deoxy-a-D-É,ryZ//ra-pentofuranosyl)-5-azacytosinu nebyl dosud podrobně zkoumán, nicméně se předpokládá, že jeho biologická účinnost je založena na pozvolné anomerizaci na vysoce účinný beta anomer - 5-aza-2’-deoxycytidin, jež byla pozorována ve vodných roztocích in vitro. Tato anomerizace spočívá v reversibilním hydrolytickém rozevření 5-azacytosinové složky molekuly na 2-deoxy-a-D-erylhropentofuranosyl derivát formylkarbamoylguanidinu následovaném epimerizací na anomemím uhlíku cukerné složky a recyklizací na 5-aza-2’-deoxycytidin.
l-(2-Deoxy-a-D-ery//2ro-pentofuranosyl)-5-azacytosin byl obvykle získáván jako vedlejší produkt při přípravě 5-aza-2’-deoxycytidinu. 5-Aza-2'-deoxycytidin byl poprvé připraven v roce 1963 různými modifikacemi obecného postupu, jenž spočívá v postupné výstavbě azacytosinového kruhu na peracylglycosylisokyanátech (Šorm F., Pískala A.: CS patent 139 542 (Neth. 6 414 959)), Jiná varianta této obecné metody sloužící původně pro přípravu 5azacytidinu (Šorm F., Pískala A.: CS patent 116 297; Pískala A., Šorm F.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1964, 29, 2060) byla také použita k přípravě 5-aza-2’-deoxycytidinu, avšak bez určení anomemí konfigurace produktu (Pliml I, Šorm F.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1964, 29,25Ί6). Další optimalizací tohoto postupu byl později připraven v dobrých výtěžcích jak 5-aza-2’-deoxycytidin tak jeho α-anomer - l-(2-deoxy-a-D-m'/tovjpentofuranosyl)-5-azacytosin (Pískala A., Šorm F.: Nucleic Acid Chem. 1978, 1, 443 (L. B. Townsend, R. S. Tipson, Eds), Wiley, New York).
Jiná metoda pro přípravu 5-aza-2’-deoxycytidinu a jeho α-anomeru - 1-(2-deoxy-a-Deryí/tro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu spočívá v reakci chráněných (ž-deoxy-D-erjV/iropentofuranosyljhalogenidů s OhA^-bis-ítrimethylsilylj-S-azacytosinem (Winkley M. W., Robins R. K.: J. Org. Chem. 1970, 35, 491; Pískala A., Synáčkové M., Tománková H., Fiedler P., Žižkovský V.: Nucleic Acid Res., Spec. Publ., 1978, 4, 109; Ben-Hattar J., Jiricny J.: J. Org. Chem. OŮC51 , 3211). Reakcí (2-deoxy-3,5-di-0-p-toluoyl-a-D-ery//o• · · · · · • · · · • ···· · · · • · · · · · · ··· ··· · · a ···· ·· ·· ···· ·· · pentofuranosyljchloridu s U2,V4-his-(trimethylsilyl)-5-azacytosinem v přítomnosti chloridu cíničitého byl připraven v nižším výtěžku produkt, jenž byl deklarován jako 2'-deoxy-3 ',5'di-O-p-toluoyl-5-azacytidin (Niedballa U., Vorbruggen H.: J. Org. Chem. 1974, 39, 3672), avšak dle uváděných ’H NMR spekter je zřejmé, že se jedná o α-anomer a nikoliv o βanomer, jak chybně předpokládali citovaní autoři. Příprava odpovídajícího volného nukleosidu nebyla v uvedené publikaci provedena. Volný nukleotid, získaný odstraněním chránících skupin z 3,5-di-(?-p-toluoyl derivátu připraveného dle Niedbally a Vorbrugena, byl popsán později (Benjamin E. J.: Ph.D. Thesis, 1979, University of Kansas; Diss. Abstr. 1980, 41, 208-B); nicméně byl stále mylně považován za β-anomer, ačkoli jasně vykazoval !H NMR spektrum i bod tání α-anomeru. Také kinetika hydrolýzy ukázala větší stabilitu, než byla později zjištěna u skutečného β-anomeru (Lin K.-T., Momparler R. L., Rivard G. E.: J. Pharm. Sci. 1981, 70,1228). Srovnání hydrolytických stabilit obou anomerů je také popsáno ve výše uvedené publikaci (Veselý J., Pískala A.: Cancer Res. 1984, 44, 5165).
Další publikovaná metoda přípravy 5-aza-2’-deoxycytidinu využívá částečné anomerizace, ke které dochází při hydrolýze α-anomeru. Recyklizací směsi hydrolytických produktů, která vznikla působením vodného roztoku amoniaku na α-anomer, dimethylacetalem dimethylformamidu byl v nižším výtěžku získán 5-aza-2’-deoxycytidÍn (Pískala A., Veselý J.: CS AO 220430). V uvedeném patentovém spisu byla předpokládána výrazná transformace aanomeru na β-anomer, což bylo později revidováno na základě pečlivé analýzy pomocí NMR spekter, jež ukázala, že za daných podmínek vzniká směs anomerů furanosyl a v menší míře i pyranosyl derivátů (Pískala A., Hanna N. B., Masojídková M., Otmar M., Fiedler P., Ubik K.: Collect. Czech. Chem. Commun. 2003, 68, 711). To také vysvětluje uvedený nižší výtěžek 5aza-2 ’ -deoxycytidinu.
Výše uvedené syntetické postupy poskytují pouze směsi obou anomerů, jejichž separace je nesnadná a vyžaduje opakovanou chromatografii nebo velmi ztrátovou frakční krystalizaci, což značně problematizuje přípravu ve větším množství . Tyto nevýhody odstraňuje způsob výroby podle překládaného vynálezu, spočívající v reakci chráněného 2-deoxy-O-erythropentofuranosidu se silylovaným 5-azacytosinem v přítomnosti Lewisovy kyseliny a následném odstranění chránících skupin.
Podstata vynálezu ·· • · · · • · ·« ·· ·· • · · · · · · ··· · · · · · · « ♦ · · · · · · · *«·· «« «· · · ·· · · ·
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby hypomethylačního činidla l-(2-deoxy-aD-ezjřůro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu vzorce I,
jenž spočívá v reakci chráněného ž-deoxy-D-eryř/zro-pentofuranosidu obecného vzorce II, R2°4p,0R'
OR2 (II) kde
R1 značí alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkyl se 7 až 10 atomy uhlíku, případně substituovaný na aromatickém jádře alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem, methoxyskupinou nebo nitroskupinou, a R2 značí alkanoyl s 1 až 6 atomy nebo aralalkanoyl se 7 až 11 atomy uhlíku, případně substituovaný na aromatickém jádře alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem, methoxyskupinou nebo nitroskupinou, nebo aroyl se 7 až 11 atomy uhlíku, případně substituovaný na aromatickém jádře alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem, methoxyskupinou nebo nitroskupinou, s ČÁA'4-bÍs-(trialkylsilyl)-5-azacyl.osinern obecného vzorce III,
NHSi(R3)3 N XN
N OSi(R3)3 (ΠΙ) • · · · ···· ···· ·· · • · · ··· · · · ··♦· ·· ·· ···· ·· · kde R3 značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž substituenty R3 mohou být stejné nebo různé, v inertním v organickém rozpouštědle v přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku chráněného l-(2-deoxy-a-D-ery//zra-pcntofuranosyl)-5-azacytosinu obecného vzorce IV,
(IV) kde R2 má stejný význam jako ve vzorci II, a následně se odstraní chránící alkanoyl, aralalkanoyl nebo aroyl skupiny R2 nadbytkem alkalického alkoxidu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amoniaku v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku.
2 Výhodnými skupinami R jsou podle předloženého vynálezu methyl a benzyl, R je s výhodou vybraný z množiny zahrnující acetyl, benzoyl ay>-toluoyl skupinu a R je s výhodou methyl.
Význakem způsobu podle vynálezu je dále to, že Lewisova kyselina je s výhodou chlorid cíničitý.
Výhodným inertním organickým rozpouštědlem podle předloženého způsobu je rozpouštědlo vybrané z množiny chlorovaných uhlovodíků a acetonitrilu.
Význakem způsobu podle předmětného vynálezu je dále, že se reakce provádí s anomemí směsí methyl 2-deoxy-3,5-di-(9-p-toluoyl-D-ery//zro-pentofuranosidů a Č^TÚ-bis(trimethy lsily 1)-5 -azacytosinem.
Dále je význakem způsobu podle předmětného vynálezu, že se reakce chráněného 2-deoxy-DeryíAra-pentofuranosidu obecného vzorce II a ^X-bis-ítrimethylsilyljG-azacytosinu obecného vzorce III provádí v acetonitrilu v přítomnosti nadbytku chloridu cíničitého při teplotě místnosti.
· «· ·· ·· ·· ···· ···· ···· ·· · • · · ·· · ·· · ··· ··· · · ·
6···· ·· ·· ···· ·· ·
Význakem způsobu podle předmětného vynálezu je, že se odstranění alkanoylových, aralkanoylových nebo aroylových chránících skupin R sloučeniny obecného vzorce IV provádí nadbytkem methoxidu sodného v methanolu při teplotě místnosti.
Jako velmi výhodné se tedy pro provádění způsobu podle předmětného vynálezu ukázaly acetyl, benzoyl a ^-toluoyl skupiny pro chránění hydroxylů (R ) a methyl nebo benzyl jako alkylové skupiny R1 ve sloučeninách obecného vzorce II; jako R3 ve sloučeninách obecného vzorce III se s výhodou používá methyl. Reakce sloučenin obecného vzorce II se silylovanými basemi obecného vzorce III se provádí v inertních organických rozpouštědlech jako jsou např. chlorované uhlovodíky - dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform; zejména výhodný je acetonitril. Jako Lewisova kyselina se zejména osvědčil chlorid cíničitý. Tuto reakci je vhodné provádět v inertní atmosféře nejen kvůli odstranění případné vzdušné vlhkosti ale také k zabránění oxidace nukleobase v poloze 6 vzdušným kyslíkem, jež částečně probíhá za podmínek kondenzace a vede k její transformaci na 6-oxo-5-azacytosin (amelid).
Předkládaný způsob výroby je tedy založený na reakci C^jV^bis-ítrimethysilylJ-Sazacytosinu se směsí a- a β-anomerů methyl 2-deoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-D-ery/ňrapentofuranosidu v acetonitrilu v přítomnosti chloridu cíničitého, kdy vzniká s velmi vysokou selektivitou l-(2-deoxy-3,5-di-0-p-toluoyl-a-D-eryt/zro-pentofuranosyl)-5-azacytosin.
Vzhledem k nižší rozpustnosti této látky ve srovnání s jejím β-anomerem, jenž může být přítomen v malém množství v surovém produktu, lze produkt snadno získat krystalizaci ve zcela čistém stavu a vysokém výtěžku. Po odstranění chránících skupin působením methoxidu sodného v methanolu se získá ve vysokém výtěžku čistý l-(2-deoxy-a-D-erylhropentoíuranosyl)-5-azacytosin vzorce I.
Uvedený postup poskytuje selektivně žádaný produkt ve vysokém výtěžku a čistotě. Dostupnost výchozí látky - směsi a- a β-anomerů methyl 2-deoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-Derytůro-pentoíuranosidu je výrazně lepší než u výchozích látek využívaných v dříve popsaných metodách. Navíc je tato výchozí látka zcela stabilní, oproti nestabilním peracylglycosylisokyanátům nebo chráněným (2-áeoxy-D-ery i hropcntofuranosyljhalogenidům, z nichž vycházejí předchozí syntézy. Oproti nim je také mnohem snadnější isolace produktu - odpadá zdlouhavá chromatografická separace anomerů, respektive ztrátová frakční krystalizace.
• · ·· ·· · ·« ·· ·· ···· ···· ·· · ··· ·· · · · • · · · · · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·
V dalším je vynález blíže objasněn v příkladech provedení, aniž se na tyto jakkoliv omezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava l-(2-deoxy-3,5-di-č>-p-toluoyl-a-D-ery//jra-pentofuranosyl)-5-azacytosinu
Ke směsi anomerních methyl 2-deoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-D-éyy/Aro-pentofuranosidů (3.8 g), 0\.\4-bis-(trimcthylsilyl)-5-azacytosinu (2.6 g) a suchého acetonitrilu (20 ml) se v argonové atmosféře, při 0 °C a míchání přidá po kapkách roztok chloridu cíničitého (1.8 ml) v suchém acetonitrilu (20 ml) a směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Pokud je druhého dne ještě přítomna výchozí směs chráněných methyl furanosidů přidá se při 0 °C a míchání po kapkách další dávka roztoku chloridu cíničitého (0.9 ml) v suchém acetonitrilu (10 ml) a reakce se prodlouží o další den. Pak se směs nalije za intensivního míchaní do ledem chlazené studené směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (250 ml) a chloroformu (100 ml). Směs se ještě 15 min intensivně míchá, pak se přimíchá křemelina (10 g) a směs se odsaje přes silnou vrstvu křemeliny. Odsávání se urychluje rozhrnováním povrchu filtrační vrstvy špachtlí. Materiál na filtru se promyje chloroformem (5x10 ml), organická vrstva čirého filtrátu se po vysušení pomocí MgSCh odpaří ve vakuu při 40 °C ve vodní lázni na hustý sirup, který se povaří s benzenem (30 ml) až se začne vylučovat krystalický produkt. Směs se ponechá do druhého dne při teplotě místnosti, sraženina se odsaje a promyje benzenem. Surový produkt se rozpustí za varu v 1,2-dichlorethanu (30 ml) a po částech se do mírného zákalu přidává petrolether. Roztok se ponechá volné krystalizaci do druhého dne, produkt se odsaje a promyje směsí 1,2dichlorethan petrolether (2:1). Po zpracování matečných louhů se získá celkem 3.3 g (70%) jednotného l-(2-deoxy-3,5-di-0-p-toluoyl-a-D-erDAro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu, b.t. 221-223 °C (rozklad).
Příklad 2
Příprava 1 -(2-deoxy-a-D-eryř/zro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu • · · · · · ·· ·· ·· · • t · · · · · ····· · · · · • · · · · · ··· g ···· ·· ·· ···· ·· ·
Směs l-(2-deoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-a-D-eriVůro-pentofiiranosyl)-5-azacytosinu (2.32 g), methanolu (14 ml), octanu ethylnatého (6 ml) a methanolického roztoku methoxidu sodného (1 M, 5 ml) se míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti. Vyloučený krystalický produkt se odsaje, promyje směsí methanol - octan ethylnatý (1:1, 6 ml) a vysuší ve vakuu. Získá se 0.91 g (80%) jednotného l-(2-deoxy-a-D-eryřůro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu, b.t. 175-177 °C (rozklad). Zpracováním matečných louhů se získá ještě dalších 10% stejného produktu. Rekrystalizací z methanolu se bod tání zvýšil na 182-184 °C (rozklad). *H NMR (500 MHz, D2O): 8.47 (s, H-6), 6.12 (dd, Jr,2’b = 1.7, Jv^ = 6.9, H-l’), 2.70 (ddd, Jr,,y = 5.7, Jr^v = 6.9, Js =14.9, H-2’a), 2.27 (dt, J2’b,i’ = -W = 1-7, Js =14.9, H-2’b), 4.45 (dt, 73’,2’b = S>’,4’ = 1.7, J3;2’a = 5.7, H-3’), 4.52 (ddd, J4>3· = 1-7, J4’,5'a = 4.2, J4’,5’b = 5.5, H-4’), 3.73 (dd, J5’a.4’ = 4.2, Jg = 12.2, H-5’a), 3.65 (dd, J5’b,4’ = 5.5, Jg = 12.2, H-5’b), [a]D -45.4 (c 0.50, voda).
Průmyslové využití l-(2-deoxy-a-D-ery/ůro-pentofuranosyl)-5-azacytosin vzorce I jako činidlo indukující hypomethylaci DNA je vhodné pro výrobu farmaceutického přípravku pro epigenetickou terapii nádorových a jiných epigeneticky determinovaných onemocnění.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 1- (2-deoxy-a-D-ery/ůro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu vzorce I, vyznačený tím, že se chráněný 2r- deoxy-D-ery/ůra-pentofuranosid obecného vzorce II,R1 značí alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkyl se 7 až 10 atomy uhlíku, případně substituovaný na aromatickém jádře alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem,Λ methoxyskupinou nebo nitroskupinou, a R značí alkanoyl s 1 až 6 atomy nebo aralalkanoyl se 7 až 11 atomy uhlíku, případně substituovaný na aromatickém jádře alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem, methoxyskupinou nebo nitroskupinou, nebo aroyl se 7 až 11 atomy uhlíku, případně substituovaný na aromatickém jádře alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenem, methoxyskupinou nebo nitroskupinou, s ČÉ^-bis-Ůrialkylsilylj-S-azacytosinem obecného vzorce III,NHSi(R3)3N XNAN OSi(R3)3 (III) ·· »»»· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· · ··· · · · · · · ··· · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· · kde R3 značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž substituenty R3 mohou být stejné nebo různé, v inertním v organickém rozpouštědle v přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku chráněného l-(2-deoxy-a-D-cry//jro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu obecného vzorce IV, (IV) kde R2 má stejný význam jako ve vzorci II, a následně se odstraní chránící alkanoyl, aralalkanoyl nebo aroyl skupiny R2 nadbytkem alkalického alkoxidu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amoniaku v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že R1 je vybraný ze skupiny zahrnující methyl a benzyl.j
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že R je vybraný z množiny zahrnující acetyl, benzoyl a /?-toluoyl skupinu.
- 4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačený tím, že R je s výhodou methyl.
- 5. Způsob podle nároku 1 až 4, vyznačený tím, že Lewisova kyselina je s výhodou chlorid cíničitý.
- 6. Způsob podle nároku 1 až 5, vyznačený tím, že inertní organické rozpouštědlo je vybrané z množiny chlorovaných uhlovodíků a acetonitrilu.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že inertní organické rozpouštědlo je vybrané ze skupiny chlorovaných uhlovodíků zahrnující dichlormethan, dichlorethan a chloroform.• · · · · · ·· ·· ·· · ···· ···· · · · ··· · · · ··· ··· · · · ···II ···· ·· ·· ···* ·· ·
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reaguje anomerní směs methyl 2-deoxy-3,5di-O-p-toluoyl-D-eryrtro-pentofuranosidů obecného vzorce II s Ó1 ^-bis-Orimethylsilylj-Sazacytosinem obecného vzorce III.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakce chráněného 2'- deoxy-O-erythropentofuranosidu obecného vzorce II a (92 ,A4-bis-(trimethylsilyl)-5-azacytosinu obecného vzorce III provádí v acetonitrilu v přítomnosti nadbytku chloridu cíničitého při teplotě místnosti.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se odstranění alkanoylových, aralkanoylových nebo aroylových chránících skupin R sloučeniny obecného vzorce IV provádí nadbytkem methoxidu sodného v methanolu při teplotě místnosti.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20070136A CZ2007136A3 (cs) | 2007-02-20 | 2007-02-20 | Zpusob výroby 1-(2-deoxy-alfa-D-erythro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu |
PCT/CZ2008/000019 WO2008101448A2 (en) | 2007-02-20 | 2008-02-19 | Method of manufacturing 1-(2-deoxy-alpha-d-erythro-pentofuranosyl)-5-azacytosine |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20070136A CZ2007136A3 (cs) | 2007-02-20 | 2007-02-20 | Zpusob výroby 1-(2-deoxy-alfa-D-erythro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2007136A3 true CZ2007136A3 (cs) | 2008-08-27 |
Family
ID=39708970
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20070136A CZ2007136A3 (cs) | 2007-02-20 | 2007-02-20 | Zpusob výroby 1-(2-deoxy-alfa-D-erythro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2007136A3 (cs) |
WO (1) | WO2008101448A2 (cs) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR076418A1 (es) * | 2009-04-27 | 2011-06-08 | Reddys Lab Inc Dr | Preparacion de decitabina |
ES2673093T3 (es) | 2012-04-04 | 2018-06-19 | Halozyme, Inc. | Terapia combinada con hialuronidasa y un taxano dirigido a un tumor |
CN103232512B (zh) * | 2013-04-13 | 2015-12-09 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种制备β-富集的地西他滨前体的方法 |
WO2019222435A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
-
2007
- 2007-02-20 CZ CZ20070136A patent/CZ2007136A3/cs unknown
-
2008
- 2008-02-19 WO PCT/CZ2008/000019 patent/WO2008101448A2/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2008101448A4 (en) | 2009-03-19 |
WO2008101448A2 (en) | 2008-08-28 |
WO2008101448A3 (en) | 2009-02-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
USRE29835E (en) | 1,2,4-Triazole nucleosides | |
EP2371825B1 (en) | Process for the synthesis of azacitidine and decitabine | |
AU737902B2 (en) | Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues | |
WO2003062255A2 (en) | Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors | |
HU211132A9 (en) | Nucleoside derivatives useful in treating retroviral infections | |
MXPA00011473A (es) | Nuevos nucleosidos que tienen una porcion de azucar biciclica. | |
KR20020013515A (ko) | L-리보-lna 유사체 | |
KR20050109918A (ko) | 2'-분지형 뉴클레오시드의 제조 방법 | |
EP2514756A1 (en) | Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant glucose transporter | |
EP1745573A2 (en) | METHODS OF MANUFACTURE OF 2 -DEOXY-&bgr;-L-NUCLEOSIDES | |
WO2009086687A1 (zh) | 一种合成地西他滨的方法 | |
Marquez et al. | Zebularine: a unique molecule for an epigenetically based strategy in cancer chemotherapy. The magic of its chemistry and biology | |
IE62227B1 (en) | 2', 3'-Dideoxy-2' -fluoronucleosides | |
Ramzaeva et al. | 7‐Substituted 7‐deaza‐2′‐deoxyguanosines: Regioselective halogenation of pyrrolo [2, 3‐d] pyrimidine nucleosides | |
CZ2007136A3 (cs) | Zpusob výroby 1-(2-deoxy-alfa-D-erythro-pentofuranosyl)-5-azacytosinu | |
CA2747755C (en) | Synthesis of decitabine | |
Maria et al. | Nucleoside analogues: N-glycosylation methodologies, synthesis of antiviral and antitumor drugs and potential against drug-resistant bacteria and Alzheimer's disease | |
KR100910791B1 (ko) | 2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조방법 | |
US20040033967A1 (en) | Alkylated hexitol nucleoside analogues and oligomers thereof | |
WO2018113710A1 (zh) | β-核苷类化合物的制备方法 | |
WO1999043690A1 (fr) | Compose de l-4'-arabinofuranonucleoside et composition medicinale le contenant | |
Kolganova et al. | Simple and Stereoselective Preparation of an 4‐(Aminomethyl)‐1, 2, 3‐triazolyl Nucleoside Phosphoramidite | |
Jana et al. | 2′-O-Methyl-and 2′-O-propargyl-5-methylisocytidine: synthesis, properties and impact on the isoC d–dG and the isoC d–isoG d base pairing in nucleic acids with parallel and antiparallel strand orientation | |
CN101148465A (zh) | 3-苄基-l-尿嘧啶核苷及其制备方法 | |
EP0799834A1 (en) | Modified nucleotides |