CN108239128A - β-核苷类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备β‑核苷或其类似物的方法，包括步骤：1)将含氮碱基或其类似物在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)存在下发生甲硅烷基化反应，得到三甲硅烷基保护的含氮碱基或其类似物；2)反应液不经分离，直接与被羟基保护基封闭的五元环糖或六元环糖或其衍生物发生糖基化反应，得到封闭的β‑核苷或其类似物；3)经脱保护基反应，得到β‑核苷或其类似物。该方法操作简单，节能环保，一锅法制备得到β‑核苷或其类似物的关键中间体，且β构型物质的产率显著提高，适合工业化应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种β-核苷或其类似物的制备方法。
背景技术
核苷是一种由嘌呤和嘧啶碱基与环状核糖或脱氧核糖缩合而成的糖苷。糖与碱基之间通过糖苷键相连接，即核糖或脱氧核糖的第一位碳原子(C1)与嘧啶碱的第一位氮原子(N1)或嘌呤碱的第九位氮原子(N9)相连接，由于糖环中的C1是不对称碳原子，所以有α-和β-两种构型。
天然核苷均为β构型，是组成生命大分子RNA和DNA的重要成分，是天然的代谢激活剂，直接进入细胞参与糖代谢和促进蛋白质的合成，促进病态细胞及组织恢复正常生理功能。经过修饰和改造的核苷类化合物，与天然核苷的结构十分相似，目前已成为公认的最具潜能的化学治疗剂，可具有良好的抗病毒、抗肿瘤、免疫调节或抗菌活性等。例如，已知的核苷类抗肿瘤药物包括地西他滨、吉西他滨、阿扎胞苷、卡培他滨、氟达拉滨等。已知的核苷类抗病毒药物包括拉米夫定、齐多夫定、替比夫定、恩替卡韦、恩曲他滨、福米韦生等。
近年来，开发毒性低、抗肿瘤和抗病毒活性高的核苷类似物已成为研究热点，尤其是β构型的单一对映体更受到广泛关注。由于β构型的核苷类似物与天然核苷具有更好的相似性，因而如何以更经济的方法立体选择性合成β构型的核苷类似物，也是一直需要解决和改进的技术难点。
以地西他滨为例，该药物是美国SurperGen公司开发的2’-脱氧胞苷类似物，于2006年首次在美国上市，临床主治骨髓增生异常综合症。目前合成方法主要有两种：
方法1(US 3350388；J.Org.Chem.,1974,39,3672-3674)：以3,5-二-O-对甲苯甲酰基-1,2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基异氰酸盐和S-甲基异硫脲为原料制得中间体2’，然后与原甲酸三酯经环合反应制得1-(3,5-二-O-对甲苯甲酰基-1,2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-4-甲基-2-巯基-2-氧-1,2-二氢-1,3,5-三嗪(中间体3’)，与氨气/甲醇反应得到中间体4’，最后经甲醇钠/甲醇脱保护得到地西他滨。其合成路线如下：
此路线设计较为复杂，所用化学试剂多，且操作繁琐，不符合生产低耗高效的要求。
方法2(Nucl Acid Res,1978,54,109-113)：以5-氮杂胞嘧啶A为原料，六甲基二硅胺(HMDS)为硅醚化试剂及溶剂，在回流下制备成硅醚B，然后在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)催化下与氯代脱氧核糖C缩合得到中间体D，再经甲醇钠/甲醇脱保护得到地西他滨。其合成路线如下：
该路线是目前包括地西他滨的工业化生产中最为常用的路线，反应步骤较方法1少，但同样存在较多问题：1)HMDS作为溶剂大量使用，制备硅醚2过程中产生大量氨气，严重污染生产环境；2)必须通过浓缩从反应液中除去过量的HMDS，直至获得难以搅拌的糊状混合物，在浓缩期间残余物易于固化，容易引起搅拌系统运转不规则或损坏，不适于工业水平的生产；3)HMDS难以除尽，它残留于硅醚B中并在中间体D合成过程中导致中间体D的β/α比例严重降低，β构型物质的产率非常低。
目前其他核苷类药物的合成也基本使用HMDS作为甲硅烷基化试剂保护碱基上的活泼氢，合成路线或思路与上述路线2基本一致，并同样存在上述技术问题。因此，现有技术中仍然缺少生产β-核苷类似物的有效方法，有生物活性的β核苷类似物的普通立体选择性合成是迫切需要解决的难题。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备核苷或其类似物的方法，该方法可以“一锅法”连续进行甲硅烷基化和糖基化两步反应，反应路线短，后处理操作简便，对环境友好，并且β异构体的收率显著提高，适合工业化生产应用。
根据上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种制备β-核苷或其类似物的方法，包括步骤：
1)将含氮碱基或其类似物在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)存在下发生甲硅烷基化反应，得到三甲硅烷基保护的含氮碱基或其类似物；
2)步骤1的反应液不经分离，直接与被可移除的保护基封闭的五元环糖或六元环糖或其衍生物发生糖基化反应，得到封闭的β-核苷或其类似物；
3)将封闭的β-核苷或其类似物进行脱保护基反应，得到β-核苷或其类似物。
本发明的含氮碱基包括嘌呤和嘧啶碱基或其衍生物。含氮碱基或其类似物包含可以与TMSOTf发生甲硅烷基化反应的基团，例如氨基、羟基、羰基等。
在一种示范性实施方式中，所述含氮碱基或其类似物选自：
其中：R1选自氢、C1-6烷基或取代烷基、C3-8环烷基或取代环烷基；优选地，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基；
X选自氮、CH、CR2；优选地，X选自氮、CH、C(CH3)、C(CH2CH3)、C(CH2CH2CH3)、C(CH2OH)、C(CF3)、C(F)、C(Cl)、C(Br)、C(I)；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基或取代烷基、卤素；优选地，R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基、卤素；
R4选自氢、C1-6烷基或取代烷基、卤素、氨基、NHR1、羰基；优选地，R4选自氢、甲基、乙基、丙基、羟甲基、卤素、氨基、羰基；
虚线键表示存在或不存在双键。
更优选地，所述含氮碱基或其类似物选自：
其中：X、R1、R2、R4的定义同上。
本发明的五元环糖或六元环糖可以是本领域已知的糖。五元环糖也称作呋喃糖，六元环糖也称作吡喃糖。
在一种示范性实施方式中，所述被可移除的保护基封闭的五元环糖或其衍生物具有如下式(I)所示的结构：
或者，所述被可移除的保护基封闭的六元环糖或其衍生物具有如下式(II)所示的结构：
式(I)和式(II)中：L为离去基团；R5为羟基保护基；R6a、R6b、R6c、R7a、R7b、R7c可独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或取代烷基、OR5,并且R6a与R7a不同时为OR5、R6b与R7b不同时为OR5、R6c与R7c不同时为OR5。
更优选地，所述五元环糖或其衍生物如下式(I’)所示的结构：
其中：L为离去基团；R5为羟基保护基；R6和R7可独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或取代烷基、或者其中之一为OR5。
更优选地，所述六元环或其衍生物具有如下式(II’)所示的结构：
其中：L、R5、R6、R7的定义同上。
根据本发明的上述方法，包括：提供了一种“一锅法”制备封闭的β-核苷或其类似物的方法，以及将封闭的β-核苷或其类似物进行脱保护基反应，得到β-核苷或其类似物的方法。
在一种示范性实施方式中，本发明提供一种制备封闭的β-核苷或其类似物的方法，所述封闭的β-核苷或其类似物具有式(III)或式(IV)所示的结构：
其中，B表示含氮碱基或其类似物；R5为羟基保护基；R6a、R6b、R6c、R7a、R7b、R7c可独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或取代烷基、或者R6a与R7a其中之一为OR5、或者R6b与R7b其中之一为OR5、或者R6c与R7c其中之一为OR5；
所述方法包括步骤：
1)将含氮碱基或其类似物在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)存在下发生甲硅烷基化反应，得到三甲硅烷基保护的含氮碱基或其类似物；
2)步骤1)的反应液不经分离，直接与被可移除的保护基封闭的五元环糖或六元环糖或其衍生物发生糖基化反应，得到式(III)或式(IV)所示的封闭的β-核苷或其类似物。
所述含氮碱基或其类似物的定义同上。
所述五元环糖或六元环糖或其衍生物的定义同上。
优选地，所述含氮碱基或其类似物选自：
其中：X、R1、R2、R4的定义同上。
优选地，所述五元环糖或其衍生物如下式(I’)所示的结构：
其中：L、R5、R6、R7的定义同上。
优选地，所述六元环或其衍生物具有如下式(II’)所示的结构：
其中：L、R5、R6、R7的定义同上。
根据上述方法，可用于进一步制备β-核苷或其类似物，包括步骤：
3)将式(III)或式(IV)所示的封闭的β-核苷或其类似物进行脱保护基反应，得到β-核苷或其类似物。
在一种更具体的示范性实施方式中，本发明提供一种制备式(V)所示的封闭的β-核苷或其类似物的方法，
包括步骤：
1)将式(VI)所示的化合物在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)存在下发生甲硅烷基化反应，得到式(VII)所示的化合物；
2)步骤1)的反应液不经分离，直接与式(VIII)化合物发生糖基化反应，得到式(V)所示的封闭的β-核苷或其类似物；
反应路线如下：
其中：X选自氮、CH、CR2；R2选自氢、C1-6烷基或取代烷基、卤素；优选地，R2选自氢、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基、卤素；优选地，X选自氮、CH、C(CH3)、C(CH2CH3)、C(CH2CH2CH3)、C(CH2OH)、C(CF3)、C(F)、C(Cl)、C(Br)、C(I)；
L为离去基团；R5为羟基保护基；R6和R7可独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或取代烷基、或者其中之一为OR5。
根据上述方法，可用于进一步制备式(IX)所示的β-核苷或其类似物，包括步骤：
3)将式(V)所示的封闭的β-核苷或其类似物进行脱保护基反应，得到式(IX)所示的β-核苷或其类似物；
反应路线如下：
其中：X、R5、R6、R7的定义同上；R6’和R7’独立地表示氢、卤素、C1-6烷基或取代烷基、或者其中之一为OH。
如上所述，本发明的方法通常包括三个反应步骤，分别为1)甲硅烷基化反应、2)糖基化反应和3)脱保护基反应。
步骤1)的甲硅烷基化反应是在有机溶剂中在碱性条件下进行。所述有机溶剂可选自乙腈、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙醚、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃等，优选为二氯甲烷。所述碱可选自三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，优选为三乙胺。
步骤1)中，含氮碱基与三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)的摩尔比可以是1:1～1:5，优选为1:1.5～1:3。
步骤1)中，含氮碱基与三乙胺的摩尔比可以是1:2～1:5，优选为1:2.5～1:3.5。
步骤1)的反应温度可以是-20℃～20℃，优选-10℃～10℃，更优选-5～5℃。
步骤1)的反应时间以监测反应完成为止，通常为1～4小时。
步骤2)的糖基化反应是在有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、氯仿、乙醚、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃等，优选为二氯甲烷。
步骤2)中，含氮碱基与呋喃糖或吡喃糖或其衍生物的摩尔比可以是1:1～5：1，优选1.5:1～3:1。
步骤2)的反应温度可以是-20℃～25℃，优选-10℃～10℃，更优选-5～5℃。
步骤2)的反应时间以监测反应完成为止，通常为1～8小时。
步骤3)的脱保护基反应可以按照已知的常规方法进行，例如在甲醇钠/甲醇条件下水解，反应温度一般为20℃～35℃。
与传统的生产方法相比，采用本发明的方法制备β-核苷类化合物具有显著的有益效果，具体表现在：
1)甲硅烷基化反应在常温下进行，不必使用大量的甲硅烷化试剂进行加热回流，节能环保；
2)甲硅烷基化反应后，不必费力除去过量硅烷化试剂，反应液直接用于下一步糖基化反应，“一锅法”制得核苷类化合物的关键中间体，后处理操作非常简便，减少工艺的持续时间并改善生产能力；
3)糖基化反应的产物中，β/α构型比例显著提高(约3.5/1或更高)，显著提高β构型物质的产率；
4)终产物β-核苷类化合物的总收率高、杂质少，纯度高。
综上，本发明的方法操作简便，节能环保，显著降低生产成本，产品质量好，适合工业应用，并且该方法具有通用性，可用于制备多种核苷及其类似物。
具体实施方式
术语和定义
苷类：又称配糖体，是糖或糖的衍生物如氨基糖、糖醛酸等与另一类非糖物质通过糖的端基碳原子连接而成的化合物。其中非糖部分称为苷元或配基，其连接的键则称为苷键。
N-苷：糖上端基碳与苷元上氮原子相连的苷称为N-苷。本发明中的β核苷及其类似物主要为N-苷类化合物。
核苷：含氮碱基与糖组分缩合成的糖苷叫核苷。包括核酸的嘌呤和嘧啶糖苷，还包括其他天然和合成的杂环碱基核糖苷，也包括糖上的C1连接到杂环碱的氧原子或碳原子上的化合物。由碱基和五碳糖连接而成，即嘌呤的N-9或嘧啶的N-1与核糖或脱氧核糖的C-1通过β糖苷键连接而成的化合物，包括核糖核苷和脱氧核糖核苷两类。构成RNA的核苷是核糖核苷，主要有腺苷、鸟苷、胞苷和尿苷。构成DNA的核苷是脱氧核糖核苷，主要有脱氧腺苷、脱氧鸟苷、脱氧胞苷和脱氧胸腺苷。
含氮碱基：一类带碱性的有机化合物，是嘌呤和嘧啶的衍生物。嘌呤或其类似物包括腺嘌呤、尿嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤以及其他嘌呤类衍生物；嘧啶或其类似物包括胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、5-甲基胞嘧啶、5-羟甲基胞嘧啶、二氢尿嘧啶、以及其他嘧啶类衍生物。本发明中的含氮碱基或其类似物包含可以与TMSOTf发生甲硅烷基化反应的基团，例如氨基、羟基等。
衍生物：一种简单化合物中的氢原子或原子团被其他原子或原子团取代而衍生的较复杂的产物。
五元环糖：也称作呋喃糖。本发明的五元环糖是本领域已知的所有呋喃糖。示例性的五元环糖包括但不限于D-核糖(例如β-D-呋喃核糖)、2-脱氧-D-核糖(例如2-脱氧β-D-核糖)、D-果糖(例如β-D-呋喃果糖，α-D-呋喃果糖)、D-葡萄糖(例如α-D-呋喃葡糖)、L-阿拉伯糖(例如α-L-呋喃阿拉伯糖)、D-阿拉伯糖(例如α-D-呋喃阿拉伯糖)、芹菜糖(例如β-D-芹菜糖)、葡糖醛酸(例如β-D-葡糖醛酸)等。
六元环糖：也称作吡喃糖。本发明的六元环糖是本领域已知的所有吡喃糖。示例性的六元环糖包括但不限于D-葡萄糖(例如α-D-吡喃葡糖，β-D-吡喃葡糖)、D-半乳糖(例如α-D-吡喃半乳糖)、D-甘露糖(例如α-D-吡喃甘露糖)、D-木糖(例如β-D-吡喃木糖)、D-果糖(例如α-D-吡喃果糖)、L-山梨糖(例如α-L-呋喃山梨糖)和L-半乳糖(例如β-L-吡喃半乳糖)。
示例性的五元环糖或六元环糖的衍生物可以是糖分子结构中的氢原子、碳原子或羟基基团等被其他原子或原子团取代而衍生的产物。例如，糖分子结构中的羟基被氢原子、卤素、烷基等取代，糖分子结构中的碳原子被氧、硫等原子取代。
烷基：本发明中的烷基优选指C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、戊基、己基等。取代烷基：表示烷基上的氢被一个或多个取代基取代，例如取代基可以是羟基、卤素、烷基、氨基等。
可移除的保护基：对于糖分子来说，本发明中可移除的保护基通常是指羟基保护基，对于糖的衍生物来说也可能包含其他基团的保护基。羟基保护基可以是本领域常用的羟基保护基，包括酯类保护基(如新戊基酰基(t-BuCO，Piv)、苯酰基(PhCO)、氯乙酰基(ClCH2CO)等)、硅醚保护基(如三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDPS)等)、烷基醚类保护基(如甲基醚(Me)、苄基醚(Bn)、对甲氧基苄基醚(PBM)、3，4-二甲氧基苄基醚(DMB或DMPB)、三苯甲基醚、叔丁基醚和烯丙基醚等)和烷氧基烷基醚类保护基(如甲氧基甲基醚(MOM)、甲硫基甲基醚(MTM)、甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、苄氧基甲基醚(BOM)、三甲硅基乙氧基甲基醚(SEM)等)。本发明中优选的羟基保护基可以是：叔丁基二甲基硅基(TBS)、三异丙基硅烷基(TIPS)、对氯苯甲酰基(4Cl-Bz)、四氢呋喃基(THP)、苯甲酰基(Bz)等。
离去基团：在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团，常用L表示。常用的离去基团都可以用于本发明，例如卤素、-OCOR、-OTs、-ONO2、-OH等。本发明中优选的离去基团为：卤素、酰氧基(AcO)、甲基磺酰氧基(OMs)等。
本发明的方法具有通用性，可用于制备多种β-核苷类药物，包括但不限于：地西他滨(Decitabine)、吉西他滨(Gemciyabine)、阿扎胞苷()、三氟胸苷()、卡培他滨(Capecitabine)、氟达拉滨(Fludarabine)、氯法拉宾(Clofarabine)、克拉屈滨(Cladribine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、阿糖腺苷(Vidarabine)、曲沙他滨(Troxacibine)、拉米夫定(Lamivudine)、齐多夫定(Zidovudine)、替比夫定(Epavudine)等。
以下通过地西他滨的制备实施例详细说明本发明方法的特点和优点，所提供的实施例仅是举例说明的目的，而不用于限制本发明技术方案的适用范围和本发明的保护范围。
实施例1-3地西他滨的制备路线如下：
实施例1地西他滨的制备
1-(3,5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体D)
反应瓶中加入5-氮杂胞嘧啶20.0g和二氯甲烷87.5ml，于15℃搅拌加入三乙胺62.1ml，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯118.9g，待体系溶清后继续搅拌反应30min。反应液不经分离，直接加入1-氯-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖38.3g，于0℃下搅拌反应约3h至反应液澄清。加入三乙胺37ml淬灭反应，分别加入二氯甲烷和水各500ml，过滤，分离有机相，浓缩至干，剩余物加入500ml水充分搅拌，抽滤，固体45℃真空干燥6h，粉碎，继续干燥3h得中间体D 42.8g，收率95.1％。HPLC检测有关物质：β构型72.1％，α构型21.0％，总杂6.9％，最大单杂2.9％。
地西他滨粗品
反应瓶中加入上述42.8g中间体D，无水甲醇1.3L，甲醇钠2.8g，于25℃下搅拌反应3h，加入3.0g冰乙酸淬灭反应，过滤，滤液于0℃下搅拌析晶6h，得到类白色固体8.1g，收率42.1％。HPLC检测有关物质：纯度98.7％，最大单杂0.51％。
地西他滨精制
反应瓶中加入上述粗品固体8.1g，无水甲醇80ml，加热至溶清，趁热过滤，滤液放冷自然析晶6h，过滤，固体真空干燥4h得到地西他滨成品5.8g，收率71.6％。HPLC检测有关物质：纯度99.8％，最大单杂0.05％。
实施例2地西他滨的制备
1-(3,5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体D)
反应瓶中加入5-氮杂胞嘧啶88.5g和二氯甲烷395ml，于-10℃搅拌加入三乙胺274.4ml。滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯526.3g，待体系溶清后继续搅拌反应30min。反应液不经分离，直接加入1-氯-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖169.6g，于-10℃下搅拌反应6h，反应至反应液澄清。加入三乙胺164.6ml淬灭反应，分别加入二氯甲烷和水各1500ml，过滤，有机相直接浓缩至干，浓缩底物加入1500ml水充分搅洗，抽滤，固体45℃真空干燥6h，粉碎，继续干燥3h，得中间体D 185.7g，收率93.2％。HPLC检测有关物质：β构型77.3％，α构型17.6％，最大单杂2.1％。
地西他滨粗品
反应瓶中加入上述中间体D 185.7g，无水甲醇5.6L，甲醇钠11.9g，于25℃下搅拌反应3h，加入13.2g冰乙酸淬灭反应，过滤，滤液于10℃下搅拌析晶6h，得到类白色固体32.6g，收率38.9％。HPLC检测有关物质：纯度98.9％，最大单杂0.63％。
地西他滨精制
反应瓶中加入上述粗品固体32.6g，无水甲醇3260ml，加热至溶清，趁热过滤，滤液放冷自然析晶6h，过滤，固体真空干燥4h，得到地西他滨22.7g，收率69.8％。HPLC检测有关物质：纯度99.8％，最大单杂0.04％。
实施例3地西他滨的制备
1-(3,5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体D)
反应瓶中加入5-氮杂胞嘧啶30.0g和二氯甲烷87.5ml，于0℃搅拌加入三乙胺86.7ml。滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯158.4g，待体系溶清后继续搅拌反应30min。反应液不经分离，直接加入1-氯-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖38.3g，于5℃下搅拌反应1.5h，反应至反应液澄清。加入三乙胺37ml淬灭反应，分别加入二氯甲烷和水各500ml，过滤，有机相直接浓缩至干，浓缩底物加入500ml水充分搅洗，抽滤，固体45℃真空干燥6h，粉碎，继续干燥3h，得中间体D 43.5g，收率96.7％。HPLC检测有关物质：β构型80.8％，α构型12.2％，最大单杂1.5％。
地西他滨粗品
反应瓶中加入上述43.5g中间体D，无水甲醇1.4L，甲醇钠2.9g，于25℃下搅拌反应3h，加入3.2g冰乙酸淬灭反应，过滤，滤液于0℃下搅拌析晶6h，得到类白色固体8.9g，收率45.3％。HPLC检测有关物质：纯度99.2％，最大单杂0.25％。
地西他滨精制
反应瓶中加入上述粗品固体8.9g，无水甲醇90ml，加热至溶清，趁热过滤，滤液放冷自然析晶6h，过滤，固体真空干燥4h，得到地西他滨6.7g，收率75.2％。HPLC检测有关物质：纯度99.9％，最大单杂0.02％。
实施例4地西他滨的制备
1-(3,5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶(中间体D)
向反应瓶中加入5-氮杂胞嘧啶80g和六甲基二硅胺100g，搅拌下加入三甲基氯硅烷50g，加热回流反应6～6.5h后，减压蒸除过量的六甲基二硅胺烷，浓缩至干后转移至反应瓶中。
然后，向反应瓶中加入1-氯-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖102g，二氯甲烷960ml，在20～30℃滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯109g，于25±2℃反应13h(产物中β/α构型比例约1:1)，加入纯化水400ml和二氯甲烷1080ml，搅拌，过滤，有机相滴加10％碳酸氢钠溶液调至中性，过滤，有机相水洗后干燥，过滤，浓缩滤液约至滤液总量的3/4体积时滤除析出的固体，继续浓缩滤液至干，加入甲苯，搅拌反应25min后，过滤，洗涤，滤饼室温晾干8h后，40±5℃真空干燥4h得固体24.9g，收率约20.7％。HPLC检测有关物质：β构型70.5％，α构型20.8％，总杂8.7％，最大单杂4.2％。
地西他滨粗品
向反应瓶中加入1-(3,5-二-O-对氯苯甲酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-氮杂胞嘧啶24.9g、无水甲醇1479g和甲醇钠1.6g，于25±2℃反应约4.5h，TLC监测反应完全后用10％醋酸无水甲醇溶液调节反应液pH至7.0～7.5，过滤，浓缩滤液(水浴温度40±2℃)至有固体析出后(约浓缩至滤液的5％体积)，室温静置析晶6h，过滤，洗涤，滤饼40±5℃真空干燥4h，得固体4.36g，收率38.8％。HPLC检测有关物质：纯度98.2％，最大单杂1.2％。
地西他滨精制
向反应瓶中加入无水甲醇400ml，地西他滨粗品4.36g，加热至溶清，趁热过滤，滤液冷却至15～25℃搅拌析晶12h，过滤，滤饼用无水甲醇洗涤，40℃真空干燥4h，得地西他滨3.18g，收率72.9％。HPLC检测有关物质：纯度99.7％，最大单杂0.07％。
Claims (10)
1.一种制备β-核苷或其类似物的方法，包括步骤：
1)将含氮碱基或其类似物在三氟甲磺酸三甲基硅酯存在下发生甲硅烷基化反应，得到三甲硅烷基保护的含氮碱基或其类似物；
2)步骤1)的反应液不经分离，直接与被可移除的保护基封闭的五元环糖或六元环糖或其衍生物发生糖基化反应，得到封闭的β-核苷或其类似物；
3)将封闭的β-核苷或其类似物进行脱保护基反应，得到β-核苷或其类似物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述含氮碱基或其类似物选自：
其中：R1选自氢、C1-6烷基或取代烷基、C3-8环烷基或取代烷基；优选地，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基；
X选自氮、CH、CR2；优选地，X选自氮、CH、C(CH3)、C(CH2CH3)、C(F)、C(Cl)、C(Br)、C(I)、C(CF3)；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基或取代烷基、卤素；优选地，R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基、卤素；
R4选自氢、C1-6烷基或取代烷基、卤素、氨基、NHR1、羰基；优选地，R4选自氢、甲基、乙基、丙基、羟甲基、卤素、氨基、羰基；
虚线键表示存在或不存在双键。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述被可移除的保护基封闭的五元环糖或其衍生物具有如下式(I)所示的结构：
或者，所述被可移除的保护基封闭的六元环糖或其衍生物具有如下式(II)所示的结构：
式(I)和式(II)中：L为离去基团；R5为羟基保护基；R6a、R6b、R6c、R7a、R7b、R7c可独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或取代烷基、OR5,并且R6a与R7a不同时为OR5、R6b与R7b不同时为OR5、R6c与R7c不同时为OR5。
4.一种制备式(V)所示的封闭的β-核苷或其类似物的方法，
包括步骤：
1)将式(VI)所示的化合物在三氟甲磺酸三甲基硅酯存在下发生甲硅烷基化反应，得到式(VII)所示的化合物；
2)步骤1的反应液不经分离，直接与式(VIII)化合物发生糖基化反应，得到式(V)所示的封闭的β-核苷或其类似物；
反应路线如下：
其中：X选自氮、CH、CR2；R2选自氢、C1-6烷基或取代烷基、卤素；优选地，R2选自氢、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基、卤素；
L为离去基团；
R5为羟基保护基；R6和R7可独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或取代烷基、或者其中之一为OR5。
5.如权利要求1或4所述的方法，其中步骤1)的反应是在有机溶剂中于碱性条件下进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、氯仿、乙醚、1,2-二氯乙烷和四氢呋喃；所述碱选自三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶和2,6-二甲基吡啶。
6.如权利要求1或4所述的方法，其中步骤1)中，含氮碱基与三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比是1:1～1:5。
7.如权利要求1或4所述的方法，其中步骤1)的反应温度-20℃～20℃。
8.如权利要求1或4所述的方法，其中步骤2)的反应温度-20℃～25℃。
9.一种制备β-核苷或其类似物的方法，包括步骤：
3)将权利要求4所述的封闭的β-核苷或其类似物进行脱保护基反应，得到β-核苷或其类似物。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述β-核苷或其类似物选自地西他滨、吉西他滨、阿扎胞苷、三氟胸苷和卡培他滨。
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