CN101812091B - 阿德福韦单酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿德福韦单酯及其制备方法，其中所述的阿德福韦单酯使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在3.60、3.96、6.00、12.66、13.20、14.38、15.40、15.80、16.26、16.78、17.84、18.10、18.60、19.84、20.74、24.28、24.56、26.42、28.70有峰；熔点在188-192℃。它的制备方法是将阿德福韦酯(AD)溶于水或乙腈和水的混合溶剂中，搅拌升温至30-60℃，加入弱碱进行水解反应，HPLC检测反应完全后减压浓缩，经处理，得到白色单酯精品。本发明制备的阿德福韦单酯质量优良，HPLC归一法纯度可达99％以上。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及9-[2-[(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤(简称阿德福韦单酯)的合成方法，更具体的说是阿德福韦单酯及其制备方法。
背景技术
乙型肝炎仍然是威胁健康的全球性问题。每年约有120万人死于乙型肝炎及其相关疾病，慢性乙肝携带者占全球人口的5％。目前有两种基本方式治疗慢性乙型肝炎，一种是免疫激活治疗如干扰素，另一种是抑制病毒复制药物，如已经上市的阿德福韦酯，其商品名为代丁。
阿德福韦酯是目前世界公认的乙肝抗病毒一线用药之一，具有较广的抗病毒作用，包括乙型肝炎病毒(HBV)，人体免疫缺陷病毒(HIV)和疱疹病毒，并具有长效、强效的抗病毒复制和独特的抗耐药性。在抗HBV方面，阿德福韦与其他抗病毒药相比，其特点是对临床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐药病毒，目前还没有发现对阿德福韦耐药的变异株。面对各种抗HBV药物日益增加的耐药性，这一特点具有很大的临床价值。
阿德福韦酯在体内可以快速的转化为阿德福韦，发挥疗效。但阿德福韦酯由于其理化稳定性差，易发生水解，脱掉一个酯化基团，生成阿德福韦单酯和阿德福韦，使得产品的质量发生变化，降低了口服生物利用度。因此，制备出纯度高的阿德福韦单酯作为监控检测的对照物，监控阿德福韦酯中阿德福韦单酯的含量，对控制药品质量来说是十分重要的。
关于阿德福韦单酯的制备方法已有相关的文献报道，例如中国专利：200710009159.X公开了一种阿德福韦单酯的制备方法及其含量检测方法；其熔点为228-230℃(分解点)。中国专利：200610129786.2也公开了阿德福韦单酯的制备方法。在前人研究的基础之上，本发明人在实验中意外地发现阿德福韦单酯新的晶体，不同于已知专利公开的晶体，为一种新的结晶形态。其熔点为188-192℃。
众所周知，化合物均可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的特性。结构相同的分子，结晶成分不同的固体形式，称为同质多晶型物质。不同的晶体具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出不同的物理性能。本发明通过X射线衍射获得了阿德福韦单酯的X射线衍射图谱。
发明内容
本发明是通过采用纯水或水溶性溶剂，对阿德福韦酯粗品进行重结晶发现了流动性好，稳定性高的阿德福韦单酯新晶体，从而完成了本发明。
本发明的一个目的在于提供一种阿德福韦单酯晶体，其质量优良，HPLC归一法纯度可达99％以上。
本发明的另一个目的是提供阿德福韦单酯的制备方法。为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种阿德福韦单酯，其特征在于所述的阿德福韦单酯使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在3.60、3.96、6.00、12.66、13.20、14.38、15.40、15.80、16.26、16.78、17.84、18.10、18.60、19.84、20.74、24.28、24.56、26.42、28.70有峰；熔点188-192℃。
本发明所述阿德福韦单酯包括两种制备方法：
其一：称取一定量的阿德福韦酯加入到纯水中，搅拌升温至45℃，加入弱碱，维持PH＝8-9，继续搅拌10-15小时，在30-60℃的温度下，减压浓缩，然后加入极性溶剂，搅拌2小时，冷却，析出白色固体，熔点188-192℃；其中纯水的加入量为阿德福韦酯重量的400-500倍。
其二：将阿德福韦酯溶于水溶性溶剂中，搅拌升温至45℃，加入弱碱，维持PH＝8-9，搅拌10-15小时，减压浓缩，加入极性溶剂，搅拌2小时，过滤得到阿德福韦单酯，熔点188-192℃；其中水溶性溶剂的加入量为阿德福韦酯重量的8-12倍。
本发明所述的水溶性溶剂指的是乙腈：纯水为1∶1的混合溶剂。
本发明所述的阿德福韦单酯制备方法，其中的弱碱为三乙胺、二乙胺、氨水、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钠；极性溶剂为甲醇、二氯甲烷、氯仿或丙酮。
本发明一个典型的实施例中，将阿德福韦酯(AD)加入450倍(质量比)的纯水中，搅拌升温至45℃，滴加氨水，维持PH＝8-9，搅拌10-15小时，HPLC检测反应完全，停止反应。在不高于45℃的温度下，减压蒸干纯水，得到单酯粗品。将粗品加入150毫升甲醇中，加入50g，160-200目硅胶，室温搅拌4小时，过滤，滤液在不高于45℃的温度下减压蒸干得精品，熔点190℃。
本发明另一个典型的实施例中，将阿德福韦酯(AD)溶于乙腈-纯水中(重量比为1∶1)。搅拌升温至45℃，滴加氨水，维持PH＝8-9，搅拌10-15小时，HPLC检测反应完全，停止反应。减压浓缩，加入二氯甲烷后处理，得到白色单酯精品，熔点192℃。含量大于97％。
本发明制备的阿德福韦单酯晶体，具有如下特征：
1、X射线粉末衍射：
仪器：日本理学D/MAX-2500X射线衍射仪
靶：Cu-Kα辐射(λ＝1.5405)，2θ＝2-40℃
阶跃角：0.04℃
计算时间：0.5秒
管压：40KV
管流：100mA
扫描速度：8℃/min
滤片：石墨单色器
2θ值误差：2θ值±0.10
表1：
本发明制备的阿德福韦单酯晶体与现有的已知晶型相比所具有的积极效果在于：
(1)本发明制备的阿德福韦单酯晶体是全新的晶型，比已知晶型更加稳定，易于制备，收率更高。
(2)本发明制备的阿德福韦单酯晶体更利于工业化生产，工业设备更简单，生产周期缩短，生产成本更低廉。
(3)本发明制备的阿德福韦单酯晶体的方法更加环保，更加绿色，利于环境保护。
附图说明：
图1，图1-a为阿德福韦单酯晶体X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列出的权利要求中发明的限制。其中阿德福韦酯粗品的制备方法，参见ZL02148744.8所介绍的方法制备，制备方法中所使用的原料均有市售。
参考实施例
实施例1：
阿德福韦酯(AD)50g加入500mL无水乙醇∶二氯甲烷(10∶1)的混合液中溶解，得无色透明溶液，于20-60℃真空蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至40℃，固化为白色固体，研磨，60℃真空干燥8小时，得白色粉末状固体50g，为新结晶形态的阿德福韦酯。
制备实施例
实施例1
将10g阿德福韦酯(AD)加入450倍(重量比)的纯水中，搅拌升温至45℃，滴加氨水，维持PH＝8，搅拌10小时，HPLC检测反应完全，停止反应。在不高于45℃的温度下，减压蒸干纯水，得到6g，AD单酯粗品含量92％。将粗品加入150毫升甲醇中，加入50g，160目硅胶，室温搅拌4小时，过滤，滤液在不高于45℃的温度下减压蒸干。得到约3g白色单酯精品。熔点190-192℃，HPLC 99.4％，详见图1，图1-a阿德福韦单酯晶体X-射线粉末衍射图谱。
1H NMR(DMSO-d6)8.22(1H，s)；8.07(1H，s)；7.30(2H，s)；5.35(2H，d)；4.27(2H，t)；3.80(2H，t)；3.44(2H，d)；1.08(9H，s)。
实施例2
将10g阿德福韦酯(AD)溶于48ml乙腈和55ml纯水中。搅拌升温至50℃，滴加三乙胺，维持PH＝9，搅拌10小时，HPLC检测反应完全，停止反应。减压浓缩，加入二氯甲烷100ml，45℃搅拌2小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得到白色单酯精品4.5g，熔点189-191℃，HPLC 99.57％。
实施例3
称取10g阿德福韦酯(AD)加入500倍(重量比)纯水中，搅拌升温至45℃，滴加二乙胺，维持PH＝9，继续搅拌13小时，在不高于60℃的温度下，减压浓缩，然后加入丙酮，45℃搅拌2小时，冷却，析出白色固体，熔点188-190℃，HPLC 99.7％。
实施例4
将10g阿德福韦酯(AD)加入到125ml水溶性溶剂(50ml乙腈和75ml水)中，搅拌升温至50℃，加入碳酸氢钠，维持PH＝8.5，搅拌14小时，减压浓缩，加入二氯甲烷120ml，45℃搅拌2小时，过滤得到阿德福韦单酯，熔点189.5-190℃，HPLC 99.45％。
实施例5
称取10g阿德福韦酯(AD)加入到400倍纯水中，搅拌升温至60℃，加入碳酸钠，维持PH＝8，继续搅拌15小时，在不高于40℃的温度下，减压浓缩，然后加入三氯甲烷80ml，60℃搅拌2小时，冷却，析出白色固体，熔点189-192℃，HPLC 99.3％。
实施例6
将10g阿德福韦酯(AD)加入到130ml水溶性溶剂(50ml乙腈和80ml水)中，搅拌升温至45℃，滴加氨水，维持PH＝9，搅拌10小时，减压浓缩，加入二氯甲烷150ml，30℃搅拌2小时，过滤得到阿德福韦单酯，熔点188-190℃，HPLC 99.6％。
Claims (5)
1.一种阿德福韦单酯晶体，其特征在于所述的阿德福韦单酯使用Cu-K α辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在3.60、3.96、6.00、12.66、13.20、14.38、15.40、15.80、16.26、16.78、17.84、18.10、18.60、19.84、20.74、24.28、24.56、26.42、28.70有峰；熔点188-192℃。
2.一种制备权利要求1所述阿德福韦单酯晶体的方法，其特征在于：称取一定量的阿德福韦酯加入到纯水中，搅拌升温至30-60℃，加入弱碱，维持PH＝8-9，继续搅拌，减压浓缩，然后加入极性溶剂，冷却，析出白色固体，熔点188-192℃；其中纯水的加入量为阿德福韦酯重量的400-500倍。
3.一种制备权利要求1所述阿德福韦单酯晶体的方法，其特征在于将阿德福韦酯溶于水溶性溶剂中，搅拌升温至30-60℃，加入弱碱，维持PH＝8-9，继续搅拌，减压浓缩，加入极性溶剂，过滤得到阿德福韦单酯，熔点188-192℃；其中水溶性溶剂的加入量为阿德福韦酯重量的8-12倍。
4.权利要求3所述阿德福韦单酯晶体的制备方法，其中的水溶性溶剂指的是乙腈∶纯水为1∶1的混合溶剂。
5.权利要求2或3所述阿德福韦单酯晶体的制备方法，其中的弱碱为三乙胺、二乙胺、氨水、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钠；极性溶剂为甲醇、二氯甲烷、氯仿或丙酮。
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