WO2013029199A1 - 阿德福韦单酯及其制备方法 - Google Patents
阿德福韦单酯及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2013029199A1 WO2013029199A1 PCT/CN2011/001441 CN2011001441W WO2013029199A1 WO 2013029199 A1 WO2013029199 A1 WO 2013029199A1 CN 2011001441 W CN2011001441 W CN 2011001441W WO 2013029199 A1 WO2013029199 A1 WO 2013029199A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- adefovir
- monoester
- added
- water
- melting point
- Prior art date
Links
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 81
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 13
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 claims abstract description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- -1 pivaloyloxymethoxy Chemical group 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Definitions
- Adefovir monoester and preparation method thereof are Adefovir monoester and preparation method thereof
- the invention belongs to the technical field of medicinal chemical synthesis, and relates to a method for synthesizing 9-[2-[(pivaloyloxymethoxy)-cetylamethoxy]ethyl]adenine (abbreviated as adefovir monoester), Specifically, it is adefovir monoester and a preparation method thereof.
- Hepatitis B remains a global problem that threatens health. About 1.2 million people die each year from hepatitis B and its related diseases, and chronic hepatitis B carriers account for 5% of the global population.
- immune activation therapy such as interferon
- virus-reactive drug such as adefovir dipivoxil
- Adefovir dipivoxil is one of the world's first recognized anti-viral drugs for hepatitis B. It has a wide range of antiviral effects, including hepatitis B virus (HBV), human immunodeficiency virus (HIV) and herpes virus, and has long-lasting effects. , strong antiviral replication and unique resistance to resistance. In terms of anti-HBV, adefovir is more effective than all other antiviral drugs in clinically all HBV, including lamivudine-resistant virus, and no mutations have been found to resist adefovir. Strain. This feature has great clinical value in the face of increased resistance to various anti-HBV drugs.
- HBV hepatitis B virus
- HBV human immunodeficiency virus
- herpes virus herpes virus
- Adefovir dipivoxil can be rapidly converted to adefovir in the body to exert its effects.
- adefovir dipivoxil is prone to hydrolysis due to its poor physical and chemical stability, and it takes off an esterification group to form adefovir monoester and adefovir, which changes the quality of the product and reduces the oral bioavailability. . Therefore, the preparation of a high purity adefovir monoester as a control for monitoring and detection, monitoring the content of adefovir monoester in adefovir dipivoxil, is very important for controlling the quality of the drug.
- the present invention obtains an X-ray diffraction pattern of adefovir monoester by X-ray diffraction.
- the present invention has completed the present invention by recrystallizing a crude adefovir dipivoxil using pure water or a water-soluble solvent to find a new crystal of adefovir monoester having good fluidity and high stability.
- Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of adefovir monoester.
- the present invention provides the following technical solution - an adefovir monoester, characterized in that the adefovir monoester uses Cu- ⁇ radiation, X-ray powder expressed in degrees 2 ⁇ The diffraction spectra have peaks at 3.60, 3.96, 6.00, 12.66, 13.20, 14.38, 15.40, 15.80, 16.26, 16.78, 17.84, 18.10, 18.60, 19.84, 20.74 24.28, 24.56, 26.42, 28.70; melting point 188-192°Co
- the adefovir monoester of the present invention comprises two preparation methods:
- the water-soluble solvent according to the present invention refers to a mixed solvent of acetonitrile: pure water of 1:1.
- the method for preparing adefovir monoester according to the present invention wherein the weak base is triethylamine, diethylamine, ammonia water, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate or sodium carbonate; the polar solvent is methanol, dichloromethane, Chloroform or acetone.
- the pure water was evaporated to dryness under reduced pressure at a temperature not higher than 45 ° C to obtain a crude monoester.
- the crude product was added to 150 ml of methanol, 50 g of 160-200 mesh silica gel was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, filtered, and the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure at a temperature of not more than 45 s.
- the adefovir monoester crystal prepared by the present invention is a completely new crystal form, which is more stable than the known crystal form, is easy to manufacture, and has a higher yield.
- the adefovir monoester crystal prepared by the invention is more advantageous for industrial production, the industrial equipment is simpler, the production cycle is shortened, and the production cost is lower.
- Figure 1a shows the X-ray powder diffraction pattern of adefovir monoester crystals.
- the preparation method of the crude adefovir dipivoxil is prepared by the method described in ZL02148744. 8, and the raw materials used in the preparation method are commercially available.
- adefovir dipivoxil 50 g was added to a mixture of 500 mL of absolute ethanol:dichloromethane (10:1) to obtain a colorless transparent solution, and the solvent was evaporated to dryness in vacuo to give an oil. It was solidified to a white solid at 40 ° C, triturated, and dried under vacuum at 60 Torr for 8 hours to give 50 g of a white powdery solid as a new crystalline form of adefovir.
- AD adefovir dipivoxil
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿德福韦单酯及其制备方法，其中所述的阿德福韦单酯使用Cu-K α辐射，以度2Θ表示的X-射线粉末衍射光谱在3.60、3.96、6.00、12.66、13.20、14.38、15.40、15.80、16.26、16.78、17.84、18.10、18.60、19.84、20.74、24.28、24.56、26.42、28.70有峰；熔点在188-192°C。它的制备方法是将阿德福韦酯（AD）溶于水或乙腈和水的混合溶剂中，搅拌升温至30-60°C，加入弱碱进行水解反应，HPLC检测反应完全后减压浓缩，经处理，得到白色单酯精品。本发明制备的阿德福韦单酯质量优良，HPLC归一法纯度可达99%以上。
Description
阿德福韦单酯及其制备方法 技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域， 涉及 9- [2 - [ (新戊酰氧甲氧基） 憐酰甲氧基] 乙基]腺嘌呤（简称阿德福韦单酯） 的合成方法， 更具体的说是阿德福韦单酯及其制备方 法。
背景技术
乙型肝炎仍然是威胁健康的全球性问题。 每年约有 120万人死于乙型肝炎及其相 关疾病， 慢性乙肝携带者占全球人口的 5%。 目前有两种基本方式治疗慢性乙型肝炎， 一 种是免疫激活治疗如干扰素， 另一种是抑制病毒复制药物， 如已经上市的阿德福韦酯， 其商品名为代丁。
阿德福韦酯是目前世界公认的乙肝抗病毒一线用药之一， 具有较广的抗病毒作用， 包括乙型肝炎病毒 （HBV) ， 人体免疫缺陷病毒 （HIV) 和疱疹病毒， 并具有长效、 强效 的抗病毒复制和独特的抗耐药性。 在抗 HBV方面， 阿德福韦与其他抗病毒药相比， 其特 点是对临床上所有 HBV均有效， 包括拉米夫定耐药病毒， 目前还没有发现对阿德福韦耐 药的变异株。 面对各种抗 HBV药物 益增加的耐药性， 这一特点具有很大的临床价值。
阿德福韦酯在体内可以快速的转化为阿德福韦， 发挥疗效。 但阿德福韦酯由于其理 化稳定性差， 易发生水解， 脱掉一个酯化基团， 生成阿德福韦单酯和阿德福韦， 使得产 品的质量发生变化， 降低了口服生物利用度。 因此， 制备出纯度高的阿德福韦单酯作为 监控检测的对照物， 监控阿德福韦酯中阿德福韦单酯的含量， 对控制药品质量来说是十 分重要的。
关于阿德福韦单酯的制备方法已有相关的文献报道，例如中国专利： 200710009159.X 公丌了一种阿德福韦单酯的制备方法及其含量检测方法； 其熔点为 228-230°C (分解点)。 中国专利： 200610129786.2也公开了阿德福韦单酯的制备方法。 在前人研究的基础之上， 本发明人在实验中意外地发现阿德福韦单酯新的晶体， 不同于已知专利公开的晶体， 为
一种新的结晶形态。 其熔点为 188- 192°C。
众所周知， 化合物均可以两种或多种结晶状态存在， 此为物质的特性。 结构相同的 分子， 结晶成分不同的固体形式， 称为同质多晶型物质。 不同的晶体具有不同的晶格能， ώ此其在固态时展示出不同的物理性能。 本发明通过 X射线衍射获得了阿德福韦单酯的 X射线衍射图谱。
发明内容
本发明是通过采用纯水或水溶性溶剂， 对阿德福韦酯粗品进行重结晶发现了流动性 好， 稳定性高的阿德福韦单酯新晶体， 从而完成了本发明。
本发明的一个目的在于提供一种阿德福韦单酯晶体， 其质量优良， HPLC归一法纯度 可达 99%以上。
本发明的另一个目的是提供阿德福韦单酯的制备方法。 为实现上述目的， 本发明提 供了如下的技术方案- 一种阿德福韦单酯， 其特征在于所述的阿德福韦单酯使用 Cu-Κα辐射， 以度 2Θ表 示的 X-射线粉末衍射光谱在 3.60、 3.96、 6.00、 12.66、 13.20、 14.38、 15.40、 15.80、 16.26、 16.78 、 17.84、 18.10、 18.60、 19.84、 20.74 24.28、 24.56、 26.42、 28.70 有峰； 熔点 188-192°Co
本发明所述阿德福韦单酯包括两种制备方法：
其一： 称取一定量的阿德福韦酯加入到纯水中， 搅拌升温至 45°C， 加入弱碱， 维持 PH=8-9， 继续搅拌 10- 15小时， 在 30-60Ό的温度下， 减压浓缩， 然后加入极性溶剂， 搅 拌 2小时， 冷却， 析出白色固体， 熔点 188- 192Ό; 其中纯水的加入量为阿德福韦酯重量
的 400-500倍。
其二： 将阿德福韦酯溶于水溶性溶剂中， 搅拌升温至 45°C， 加入弱碱， 维持 PH=8-9， 搅拌 10- 15小时， 减压浓缩， 加入极性溶剂， 搅拌 2小时， 过滤得到阿德福韦单酯， 熔 点 188-192 °C ; 其中水溶性溶剂的加入量为阿德福韦酯重量的 8- 12倍。
本发明所述的水溶性溶剂指的是乙腈： 纯水为 1 : 1的混合溶剂。
本发明所述的阿德福韦单酯制备方法， 其中的弱碱为三乙胺、 二乙胺、 氨水、 碳酸 氢钠、 碳酸氢钾或碳酸钠； 极性溶剂为甲醇、 二氯甲烷、 氯仿或丙酮。
本发明一个典型的实施例中， 将阿德福韦酯 （AD )加入 450倍 （质量比） 的纯水中， 搅拌升温至 45°C， 滴加氨水， 维持 PH=8-9， 搅拌 10- 15小时， HPLC检测反应完全， 停止 反应。 在不高于 45°C的温度下， 减压蒸干纯水， 得到单酯粗品。 将粗品加入 150毫升甲 醇中， 加入 50g， 160- 200目硅胶， 室温搅拌 4小时， 过滤， 滤液在不高于 45Ό的温度下 减压蒸干得精品， 熔点 190°C。
本发明另一个典型的实施例中，将阿德福韦酯 (AD )溶于乙腈-纯水中（重量比为 1 : 1 )。 搅拌升温至 45°C , 滴加氨水， 维持 PH=8- 9， 搅拌 10- 15小时， HPLC检测反应完全， 停止 反应。减压浓缩， 加入二氯甲烷后处理， 得到白色单酯精品， 熔点 192°C。含量大于 97%。
本发明制备的阿德福韦单酯晶体， 具有如下特征：
1、 X射线粉末衍射：
仪器： 円本理学 D/MAX - 2500 X射线衍射仪
靶： Cu-Κ α辐射 (入 = 1. 5405 ) ， 2 Θ =2-40 °C
阶跃角： 0. 04°C
计算时 fsj : 0. 5秒
管压： 40KV
管流： 100mA
扫描速度： 8°C/min
滤片： 石墨单色器
2 Θ值误差： 2 Θ值 ± 0. 10
表 1:
本发明制备的阿德福韦单酯晶体与现有的已知晶型相比所具有的积极效果在于：
(1) 本发明制备的阿德福韦单酯晶体是全新的晶型， 比已知晶型更加稳定， 易于制 ， 收率更高。
( 2 ) 本发明制备的阿德福韦单酯晶体更利于工业化生产， 工业设备更简单， 生产周 期缩短， 生产成本更低廉。
( 3 ) 本发明制备的阿德福韦单酯晶体的方法更加环保， 更加绿色， 利于环境保护。 附图说明：
图 1， 图 1-a为阿德福韦单酯晶体 X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列出 的权利要求中发明的限制。 其中阿德福韦酯粗品的制备方法， 参见 ZL02148744. 8所介绍 的方法制备， 制备方法中所使用的原料均有市售。
参考实施例
实施例 1 :
阿德福韦酯 （AD) 50g加入 500mL无水乙醇：二氯甲烷 （10 : 1 ) 的混合液中溶解， 得 无色透明溶液， 于 20-60Ό真空蒸干溶剂， 得到油状物， 逐渐冷却至 40°C， 固化为白色 固体，研磨， 60Ό真空干燥 8小时，得白色粉末状固体 50g， 为新结晶形态的阿德福韦酯。 制备实施例
实施例 1
将 10g阿德福韦酯 （AD) 加入 450倍 （重量比） 的纯水中， 搅拌升溘至 45°C， 滴加 氨水， 维持 PH=8， 搅拌 10小时， HPLC检测反应完全， 停止反应。 在不高于 45°C的温度 下， 减压蒸干纯水， 得到 6g， AD单酯粗品含量 92%。 将粗品加入 150毫升甲醇中， 加入 50g， 160目硅胶， 室温搅拌 4小时， 过滤， 滤液在不高于 45°C的温度下减压蒸干。 得到 约 3g白色单酯精品。 熔点 190- 192°C， HPLC 99. 4%, 详见图 1， 图 l-a阿德福韦单酯晶 体 X-射线粉水衍射图谱。
Ή NMR(DMSO-d6)8.22 ( lH,s) ;8.07 ( lH,s) ;7.30 (2H, s) ;5.35 (2H，d) ;4.27 (2H,t) ;3.80 (2H,t) ;3.44 (2H,d) ;1.08 (9H,s) 。
实施例 2 ·
将 lOg阿德福韦酯 （AD) 溶 f 48ml乙腈和 55ml纯水中。 搅拌升温至 50°C， 滴加三
乙胺， 维持 PH=9， 搅拌 10小时， HPLC检测反应完全， 停止反应。 减压浓缩， 加入二氯 甲垸 100ml , 45°C搅拌 2小时， 过滤， 滤饼用二氯甲垸洗涤， 得到白色单酯精品 4. 5g， 熔点 189- 191 °C， HPLC 99. 57%。
实施例 3
称取 10g阿德福韦酯 （AD) 加入 500倍 （重量比） 纯水中， 搅拌升温至 45°C， 滴加 二乙胺， 维持 PH=9， 继续搅拌 13小时， 在不高于 6CTC的温度下， 减压浓缩， 然后加入 丙酮， 45°C搅拌 2小时， 冷却， 析出白色固体， 熔点 188- 190°C， HPLC 99. 7%。
实施例 4
将 10g阿德福韦酯 (AD)加入到 125ml水溶性溶剂 ( 50ml乙腈和 75ml水） 中， 搅拌 升温至 50°C，加入碳酸氢钠，维持 PH=8. 5，搅拌 14小时，减压浓缩，加入二氯甲垸 120ml， 45°C搅拌 2小时， 过滤得到阿德福韦单酯， 熔点 189. 5- 190°C， HPLC 99. 45%。
实施例 5
称取 10g阿德福韦酯 （AD) 加入到 400倍纯水中， 搅拌升温至 60°C， 加入碳酸钠， 维持 PH=8， 继续搅拌 15小时， 在不高于 40Ό的温度下， 减压浓缩， 然后加入三氯甲垸 80ml， 60°C搅拌 2小时, 冷却， 析出白色固体， 熔点 189- 192°C， HPLC 99. 3%。
实施例 6
将 10g阿德福韦酯 (AD )加入到 130ml水溶性溶剂 ( 50ml乙腈和 80ml水） 中， 搅拌 升温至 45Ό , 滴加氨水， 维持 PH=9， 搅拌 10小时， 减压浓缩， 加入二氯甲烷 150ml， 30 °C搅拌 2小时， 过滤得到阿德福韦单酯， 熔点 188- 190°C , HPLC 99. 6%。
Claims
1、 一种阿德福韦单酯， 其特征在于所述的阿德福韦单酯使用 Cu-Κα辐射， 以度 2Θ 表示的 X-射线粉末衍射光谱在 3.60、 3.96、 6.00、 12.66、 13.20、 14.38、 15.40、 15.80、 16.26、 16.78 、 17.84、 18.10、 18.60、 19.84、 20.74、 24.28、 24.56、 26.42、 28.70 有峰； 熔点 188 192°C。
2、 一种制备权利要求 1所述阿德福韦单酯的方法， 其特征在于： 称取一定量的阿德 福韦酯加入到纯水中， 搅拌升温至 30-60°C， 加入弱碱， 维持 PH=8- 9, 继续搅拌， 减压 浓缩， 然后加入极性溶剂， 冷却， 析出白色固体， 熔点 188- 192°C; 其中纯水的加入量为 阿德福韦酯重量的 400-500倍。
3、 一种制备权利要求 1所述阿德福韦单酯的方法， 其特征在于将阿德福韦酯溶于水 溶性溶剂中， 搅拌升温至 30-6CTC， 加入弱碱， 维持 PH=8- 9， 继续搅拌， 减压浓缩， 加 入极性溶剂， 过滤得到阿德福韦单酯， 熔点 188- 192°C; 其中水溶性溶剂的加入量为阿德 福韦酯重量的 8- 12倍。
4、 权利要求 3所述的阿德福韦单酯制备方法， 其中的水溶性溶剂指的是乙腈： 纯水 为 1:1的混合溶剂。
5、 权利要求 2或 3所述的阿德福韦单酯制备方法， 其中的弱碱为三乙胺、 二乙胺、 氨水、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾或碳酸钠； 极性溶剂为甲醇、 二氯甲烷、 氯仿或丙酮。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2011/001441 WO2013029199A1 (zh) | 2011-08-29 | 2011-08-29 | 阿德福韦单酯及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2011/001441 WO2013029199A1 (zh) | 2011-08-29 | 2011-08-29 | 阿德福韦单酯及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2013029199A1 true WO2013029199A1 (zh) | 2013-03-07 |
Family
ID=47755166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2011/001441 WO2013029199A1 (zh) | 2011-08-29 | 2011-08-29 | 阿德福韦单酯及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO2013029199A1 (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101085786A (zh) * | 2007-06-28 | 2007-12-12 | 福建广生堂药业有限公司 | 一种阿德福韦单酯的制备方法及其含量检测方法 |
| CN101190927A (zh) * | 2006-11-30 | 2008-06-04 | 天津天士力集团有限公司 | 9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤单特戊酰氧甲酯的制备方法 |
| CN101812091A (zh) * | 2010-05-12 | 2010-08-25 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿德福韦单酯及其制备方法 |
-
2011
- 2011-08-29 WO PCT/CN2011/001441 patent/WO2013029199A1/zh active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101190927A (zh) * | 2006-11-30 | 2008-06-04 | 天津天士力集团有限公司 | 9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤单特戊酰氧甲酯的制备方法 |
| CN101085786A (zh) * | 2007-06-28 | 2007-12-12 | 福建广生堂药业有限公司 | 一种阿德福韦单酯的制备方法及其含量检测方法 |
| CN101812091A (zh) * | 2010-05-12 | 2010-08-25 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿德福韦单酯及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7145931B2 (ja) | 化合物の結晶多形、その製造方法及び用途 | |
| JP2009537603A (ja) | ５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩のＡ型及びＢ型結晶形 | |
| KR100774271B1 (ko) | 발라사이클로비르 염산염의 결정질 형태 | |
| JP6129739B2 (ja) | ボセンタン一水和物及びその中間体の製造方法 | |
| WO2008098471A1 (en) | A crystalline form of entecavir, its preparation, pharmaceutical compositions thereof and uses | |
| KR20170057441A (ko) | Jak 억제제의 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| JP7305198B2 (ja) | 肝臓送達に基づくエンテカビルプロドラッグであるヌクレオシドの環状リン酸エステル化合物および応用 | |
| TWI808069B (zh) | [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式 | |
| JP5642766B2 (ja) | アデフォビルジピボキシルの新規結晶形及びその製造方法 | |
| JP6872179B2 (ja) | テノホビルプロドラッグの新規な多結晶形並びにその製造方法及び用途 | |
| GB2531742A (en) | Crystalline forms | |
| WO2009089702A1 (fr) | 6-méthoxy-2',3'-didésoxyguanosine stable, son procédé de préparation et composition pharmaceutique la contenant | |
| WO2013029199A1 (zh) | 阿德福韦单酯及其制备方法 | |
| WO2015163724A1 (ko) | 고체 형태의 항바이러스제 및 이의 제조방법 | |
| CN101812091B (zh) | 阿德福韦单酯及其制备方法 | |
| WO2017220028A1 (zh) | 肝递送抗病毒前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用 | |
| WO2018054270A1 (zh) | 一种维帕他韦新晶型及其制备方法 | |
| CN116003469B (zh) | 嘧啶基抗病毒化合物的制备与使用方法 | |
| CN105753868B (zh) | 一种盐酸伐昔洛韦的半水合物及其制备方法 | |
| CN102491995A (zh) | 一种替诺福韦单酯的制备方法 | |
| US9505792B2 (en) | Forms of cidofovir | |
| KR101458330B1 (ko) | 신규한 테노포비어 디소프록실 염 및 이의 제조방법 | |
| KR20110103711A (ko) | 신규 결정형의 자나미비어 수화물 및 이의 제조방법 | |
| JP2011506427A (ja) | ゾピクロンおよびその多形相の新規製造方法 | |
| KR20130033243A (ko) | 아데포비어 디피복실의 공결정 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11871834 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 11871834 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |