CN102491995A - 一种替诺福韦单酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替诺福韦单酯的制备方法，它是称取一定量的替诺福韦酯加入到溶剂中，搅拌升温至30-60℃，加入弱碱，维持pH＝8-9，继续搅拌3-15小时，减压浓缩干，然后加入极性溶剂，搅拌过滤得到替诺福韦单酯；其中所述的溶剂为水或水溶性溶剂；所述水的加入量为替诺福韦酯重量的400-500倍；水溶性溶剂的加入量为替诺福韦酯重量的8-12倍。本发明制备的替诺福韦单酯质量优良，HPLC归一法纯度可达99％以上。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及替诺福韦酯脱掉一个酯基形成的单酯化合物的制备方法，更具体的说是9-[2-(R)-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]磷酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤单酯(替诺福韦单酯)的合成方法。
背景技术
乙型肝炎仍然是威胁人类健康的全球性问题。每年约有120万人死于乙型肝炎及其相关疾病，特别是慢性乙肝携带者占全球人口的5％。目前有两种基本方式治疗慢性乙型肝炎，一种是免疫激活治疗如干扰素，另一种是抑制病毒复制的药物，如已经上市的拉米夫定、阿德福韦酯(代丁)等等。
替诺福韦酯(tenofovir disoproxil)是目前世界公认的抗病毒治疗效果较好的核苷(酸)类逆转酶抑制剂，具有较广的抗病毒作用，包括人体免疫缺陷病毒(HIV)，乙型肝炎病毒(HBV)，并具有长效、强效的抗病毒复制和独特的抗耐药性。于2001年被美国FDA批准治疗人免疫缺陷病毒(HIV)的感染，目前替诺福韦酯(TD)已经是广泛使用的治疗HIV的核苷(酸)类逆转录酶抑制剂之一。替诺福韦酯在临床中具有的良好适用性和合适的剂量均使其成为一线治疗的最流行药物之一，已有临床研究显示，替诺福韦酯对合并感染HIV及乙型肝炎病毒(HBV)的患者具有较好的疗效，在抗HBV方面，替诺福韦酯与其他抗病毒药相比，其特点是对临床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐药病毒，目前还没有发现对替诺福韦酯耐药的变异株。面对各种抗HBV药物日益增加的耐药性，这一特点具有很大的临床价值。
替诺福韦酯在体内可以快速的转化为替诺福韦，发挥疗效。但替诺福韦酯由于其理化稳定性差，易发生水解，脱掉一个酯化基团，生成替诺福韦单酯和替诺福韦，使得药品的质量发生变化，降低了口服生物利用度。因此，制备出纯度高的替诺福韦单酯作为监控检测的对照物，监控替诺福韦酯中替诺福韦单酯的含量，对控制药品质量来说是十分重要的。
替诺福韦单酯的结构如下：
发明内容
本发明的目的是通过采用水或水溶性溶剂，提供一个操作简单、收率高、纯度理想的替诺福韦单酯的制备方法。为实现此目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种替诺福韦单酯的制备方法，它是称取一定量的替诺福韦酯加入到溶剂中，搅拌升温至30-60℃，加入弱碱，维持pH＝8-9，继续搅拌3-15小时，减压浓缩干，然后加入极性溶剂，搅拌、过滤处理后得到替诺福韦单酯。
本发明所述的溶剂为：水或水溶性溶剂；其中水的加入量为替诺福韦酯重量的400-500倍；水溶性溶剂的加入量为替诺福韦酯重量的8-12倍。
本发明所述的水溶性溶剂指的是体积比为1∶1-3的乙腈∶水的混合溶剂。
本发明所述的弱碱为三乙胺、二乙胺、氨水、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钠。
本发明所述的极性溶剂为二氯甲烷、甲醇、氯仿或丙酮。
本发明一个优选的制备方法是：称取一定量的替诺福韦酯加入到水中，搅拌升温至45℃，加入弱碱，维持pH＝8-9，继续搅拌10-15小时，在45℃的温度下，减压浓缩至干，得到白色固体；加入极性溶剂(甲醇)，搅拌2小时，过滤得到替诺福韦单酯。
本发明另一个优选的制备方法是：将替诺福韦酯溶于水溶性溶剂中(体积比为乙腈∶水1∶1的混合溶剂)，搅拌升温至45℃，加入弱碱，维持pH＝8-9，搅拌3-15小时，减压浓缩至干，加入极性溶剂(氯仿)，搅拌2小时，过滤得到替诺福韦单酯；其中水溶性溶剂的加入量为替诺福韦酯重量的8-12倍。
本发明的积极效果在于：
本发明制备出纯度高的替诺福韦单酯主要是作为替诺福韦酯监控检测的对照物。由于替诺福韦酯是前体药物，其稳定性差，易于脱掉一个酯基形成单酯化合物。为了保证替诺福韦酯药物产品质量，需要对替诺福韦酯原料药和其制剂中的单酯化合物进行含量控制。因此，制备出高纯度的替诺福韦单酯化合物作为有关物质检测的对照品物质就显得尤为重要了。
附图说明：
图1为替诺福韦单酯的高分辨质谱图；
图2为替诺福韦单酯核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下实施例用来帮助理解本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。制备方法中所使用的原料均有市售。
参考实施例
实施例1：
替诺福韦酯游离碱制备方法
替诺福韦酯富马酸盐中加入100ml水，100ml乙酸乙酯，室温搅拌溶解，用饱和NaHCO3水溶液调节pH＝7，分出水层，有机层减压浓缩至干，得油状物。
制备实施例
实施例1
将10g替诺福韦酯(TD)加入450倍(重量比)的水中，搅拌升温至45℃，滴加氨水，维持pH＝8，搅拌10小时，HPLC检测反应完全，停止反应。在不高于45℃的温度下，减压蒸干水，得到8gTD单酯粗品，含量92％。将粗品加入150ml甲醇中，室温搅拌4小时，过滤，滤液在不高于45℃的温度下减压蒸干。得到约5g固体精品，HPLC99.4％。
1H-NMR(400HZ，CDCl3)δ：8.22(s，1H，H-2)，8.12(s，1H，H-8)，5.32-5.4(m，2H，OCH2O)，4.70-4.76(m，1H，OCH)，4.10-4.25(m，2H，N-CH2-C)，3.82-3.88(m，1H，CHO)，3.35-3.49(m，2H，CH2P)，1.17-1.19(m，6H，CH3)，0.96(d，3H，CH3)。
实施例2
将10g替诺福韦酯(TD)溶于48ml乙腈和55ml水中。搅拌升温至30℃，滴加三乙胺，维持pH＝9，搅拌5小时，HPLC检测反应完全，停止反应。减压浓缩至干，加入二氯甲烷50ml，回流搅拌2小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得到白色单酯精品6g，HPLC 99.57％，ESI-MS(m/z)：402(M+H)+。
实施例3
称取10g替诺福韦酯(TD)加入500倍(重量比)水中，搅拌升温至50℃，加入二乙胺，维持pH＝9，继续搅拌10小时，在不高于45℃的温度下，减压浓缩至干得到白色固体粗品。将粗品加入150ml甲醇中，室温搅拌4小时，过滤，滤液在不高于45℃的温度下减压蒸干。HPLC 99.7％。
1H-NMR(400HZ，CDCl3)δ：8.22(s，1H，H-2)，8.12(s，1H，H-8)，5.32-5.4(m，2H，OCH2O)，4.70-4.76(m，1H，OCH)，4.10-4.25(m，2H，N-CH2-C)，3.82-3.88(m，1H，CHO)，3.35-3.49(m，2H，CH2P)，1.17-1.19(m，6H，CH3)，0.96(d，3H，CH3)。
实施例4
将10g替诺福韦酯(TD)加入到125ml水溶性溶剂(50ml乙腈和75ml水)中，搅拌升温至60℃，加入碳酸氢钠，维持pH＝8.5，搅拌5小时，减压浓缩至干，加入三氯甲烷50ml，45℃搅拌2小时，过滤得到替诺福韦单酯，HPLC 99.45％。ESI-MS(m/z)：402(M+H)+。
实施例5
称取10g替诺福韦酯(TD)加入到400倍水中，搅拌升温至60℃，加入碳酸钠，维持pH＝8，继续搅拌15小时，在不高于45℃的温度下，减压浓缩至干，得到白色固体的粗品。将粗品加入150ml甲醇中，室温搅拌4小时，过滤，滤液在不高于45℃的温度下减压蒸干。HPLC 99.3％。
1H-NMR(400HZ，CDCl3)δ：8.22(s，1H，H-2)，8.12(s，1H，H-8)，5.32-5.4(m，2H，OCH2O)，4.70-4.76(m，1H，OCH)，4.10-4.25(m，2H，N-CH2-C)，3.82-3.88(m，1H，CHO)，3.35-3.49(m，2H，CH2P)，1.17-1.19(m，6H，CH3)，0.96(d，3H，CH3)。
实施例6
将10g替诺福韦酯(TD)加入到130ml水溶性溶剂(50ml乙腈和80ml水)中，搅拌升温至45℃，滴加氨水，维持pH＝9，搅拌10小时，减压浓缩至干，加入二氯甲烷50ml，45℃搅拌2小时，过滤得到阿德福韦单酯8.6g，HPLC 99.6％。
1H-NMR(400HZ，CDCl3)δ：8.22(s，1H，H-2)，8.12(s，1H，H-8)，5.32-5.4(m，2H，OCH2O)，4.70-4.76(m，1H，OCH)，4.10-4.25(m，2H，N-CH2-C)，3.82-3.88(m，1H，CHO)，3.35-3.49(m，2H，CH2P)，1.17-1.19(m，6H，CH3)，0.96(d，3H，CH3)。
Claims (3)
1.一种替诺福韦单酯的制备方法，其特征在于称取一定量的替诺福韦酯加入到溶剂中，搅拌升温至30-60℃，加入弱碱，维持pH＝8-9，继续搅拌3-15小时，减压浓缩干，然后加入极性溶剂，搅拌、过滤得到替诺福韦单酯；其中所述的溶剂为水或水溶性溶剂；所述水的加入量为替诺福韦酯重量的400-500倍；水溶性溶剂的加入量为替诺福韦酯重量的8-12倍。
2.权利要求1所述替诺福韦单酯的制备方法，其中水溶性溶剂指的是体积比为1∶1-3的乙腈∶水的混合溶剂。
3.权利要求1所述替诺福韦单酯的制备方法，其中的弱碱为三乙胺、二乙胺、氨水、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钠；极性溶剂为二氯甲烷、甲醇、氯仿或丙酮。
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| CN110183490A (zh) * | 2019-04-29 | 2019-08-30 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种替诺福韦单酯的制备方法及用途 |
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