CN110183490A - 一种替诺福韦单酯的制备方法及用途 - Google Patents
一种替诺福韦单酯的制备方法及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110183490A CN110183490A CN201910352055.1A CN201910352055A CN110183490A CN 110183490 A CN110183490 A CN 110183490A CN 201910352055 A CN201910352055 A CN 201910352055A CN 110183490 A CN110183490 A CN 110183490A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tenofovir
- dipivoxil
- preparation
- added
- solid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 title claims abstract description 117
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 title claims abstract description 111
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 34
- GKFPQXSITDCUDW-UHFFFAOYSA-N C(O)(O)=O.ClCC=CC Chemical compound C(O)(O)=O.ClCC=CC GKFPQXSITDCUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 hydrogen salt Chemical class 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000012925 reference material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLTCPNKKJDMJQD-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-methylpropyl carbonate Chemical compound CC(C)COC(=O)OCCl NLTCPNKKJDMJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AJSHDAOMUKXVDC-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;sulfuric acid Chemical compound CCCC[NH3+].OS([O-])(=O)=O AJSHDAOMUKXVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 11
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- ODJZWVFLHZHURI-UHFFFAOYSA-M [Br-].C(CCC)[P+](CCCC)(CCCC)CCCC.[NH4+].[Br-] Chemical compound [Br-].C(CCC)[P+](CCCC)(CCCC)CCCC.[NH4+].[Br-] ODJZWVFLHZHURI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- 238000005360 mashing Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- LTVDTKRMOQDRCH-UHFFFAOYSA-N furan;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.C=1C=COC=1 LTVDTKRMOQDRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- MEJAFWXKUKMUIR-BVSQZBJNSA-N (e)-but-2-enedioic acid;propan-2-yl (2s)-2-[[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 MEJAFWXKUKMUIR-BVSQZBJNSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKUSWAGOKUGEDX-UHFFFAOYSA-N C(CCC)Br(CCCC)(CCCC)CCCC Chemical compound C(CCC)Br(CCCC)(CCCC)CCCC OKUSWAGOKUGEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940123527 Nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLXKRQZNBPENEJ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCCl MLXKRQZNBPENEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N30/06—Preparation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明属于药物领域，尤其涉及一种替诺福韦单酯的制备方法及用途，该方法包括：准备替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯；将所述替诺福韦溶于有机溶剂中，加入有机碱和催化剂，并加入所述氯甲基碳酸异丙酯进行反应，得到固体替诺福韦二吡呋酯；将所述固体替诺福韦二吡呋酯在碱水溶液中进行水解，得替诺福韦单酯。本发明提供的替诺福韦单酯的制备方法原料易得，操作简便，对设备要求不高，对有效控制富马酸替诺福韦二吡呋酯的质量有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种替诺福韦单酯的制备方法及用途。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，用于与其他抗逆转录药物联合治疗HIV(human immunodeficiency virus，人类免疫缺陷病毒)感染，还可以用于治疗慢性乙肝肝炎，在制备富马酸替诺福韦二吡呋酯时，会产生杂质替诺福韦单酯，而杂质的存在，不仅会影响富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度，还可能带来毒副作用，因此确定一种替诺福韦单酯的制备方法对有效控制富马酸替诺福韦二吡呋酯的质量有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替诺福韦单酯的制备方法及用途，原料易得，操作简便，对设备要求不高，对有效控制富马酸替诺福韦二吡呋酯的质量有重要意义。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种替诺福韦单酯的制备方法，包括：
准备替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯；
将所述替诺福韦溶于有机溶剂中，加入有机碱和催化剂，并加入所述氯甲基碳酸异丙酯进行反应，得到固体替诺福韦二吡呋酯；
将所述固体替诺福韦二吡呋酯在碱水溶液中进行水解，得替诺福韦单酯。
本发明提供的替诺福韦单酯的制备方法，以替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯为原料，在有机溶剂中于有机碱和催化剂的条件下进行反应，得到的固体替诺福韦二吡呋酯进一步在碱水溶液中进行水解，即可得到替诺福韦单酯。该制备方法原料易得、操作简单、对设备要求不高，对有效控制富马酸替诺福韦二吡呋酯的质量有重要意义。
第二方面，本发明提供了一种替诺福韦单酯的用途，利用第一方面所述的替诺福韦单酯的制备方法得到的替诺福韦单酯纯度较高，可以用于在富马酸替诺福二吡呋酯的有关物质检查时作为标准对照品。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的终产物的液相质谱谱图；
图2为本发明实施例1制得的终产物的高效液相色谱谱图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一方面，本发明实施例提供了一种替诺福韦单酯的制备方法，包括：
步骤S10，准备替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯；
步骤S20，将所述替诺福韦溶于有机溶剂中，加入有机碱和催化剂，并加入所述氯甲基碳酸异丙酯进行反应，得到固体替诺福韦二吡呋酯；
步骤S30，将所述固体替诺福韦二吡呋酯在碱水溶液中进行水解，得替诺福韦单酯。
本发明实施例提供的替诺福韦单酯的制备方法，以替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯为原料，在有机溶剂中于有机碱和催化剂的条件下进行反应，得到的固体替诺福韦二吡呋酯进一步在碱水溶液中进行水解，即可得到替诺福韦单酯。该制备方法原料易得、操作简单、对设备要求不高，对有效控制富马酸替诺福韦二吡呋酯的质量有重要意义。
进一步地，在步骤S10中，所述替诺福韦和所述氯甲基碳酸异丙酯的摩尔比为1：3～7，例如，替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯的摩尔比可以为1：3、1：4、1：5、1：6或1：7等。当替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯的摩尔比过大或过小时，均会出现在反应结束后，原料有剩余的现象，且会因一种原料的浓度相对较小造成反应速率下降。本实施例中控制替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯的摩尔比为1：3～7，可以使得反应较快的进行，且得到的固体替诺福韦二吡呋酯的产率较高。
进一步地，在步骤S20中，所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺，以上有机溶剂对原料替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯均有较好的溶解性，可以使得反应较快的进行。
进一步地，在步骤S20中，所述有机碱包括三乙胺、三正丁胺或4-二甲氨基吡啶，无机碱理论上也可以参加反应，但实际中会因为生成得磷酸盐基本不溶解，而阻碍了反应进行。在本实施例中采用三乙胺、三正丁胺或4-二甲氨基吡啶等有机碱提供碱性环境，可以使得反应较快的进行，且替诺福韦二吡呋酯的产率较高。
进一步地，在步骤S20中，所述催化剂包括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵，采用上述相转移催化剂均可以使得反应较快的进行。
进一步地，步骤S20包括：将所述替诺福韦溶于有机溶剂中，加入有机碱和催化剂，并加入所述氯甲基碳酸异丙酯进行反应，控制第一反应温度，得替诺福韦二吡呋酯，利用第一萃取剂进行萃取，第一纯化试剂进行纯化，得到所述固体替诺福韦二吡呋酯。
在加入氯甲基碳酸异丙酯进行反应时，控制第一反应温度可以适当地提高反应速率，反应后得到的替诺福韦二吡呋酯溶解在有机溶剂中，通过第一萃取剂对有机溶剂进行萃取，将替诺福韦二吡呋酯萃取出来，但因得到的萃取物中含有较多的杂质，因此利用第一纯化溶剂进行纯化，从而得到的固体替诺福韦二吡呋酯的纯度较高。
进一步地，所述第一反应温度的范围为40℃～80℃，例如，第一反应温度可以40℃、50℃、60℃、70℃或80℃等，当第一反应温度过低时，反应速率较慢，从而使得原料剩余较多；当第一反应温度过高时，发生较多的副反应，体系颜色加深，从淡黄色变至棕色，产生的杂质较多，不易于后处理，从而影响替诺福韦二吡呋酯的纯度和产率。本实施例中控制第一反应温度的范围为40℃～80℃，可以适当地加快反应速率，且避免副反应的发生，从而提供替诺福韦二吡呋酯的产率。优选地，第一反应温度的范围为55℃～65℃，例如，第一反应温度可以为55℃、57℃、59℃、63℃或65℃等，在此温度范围内反应速率较快，反应时间较短。
进一步地，所述第一萃取剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯或二氯甲烷，采用上述第一萃取剂均可以将替诺福韦二吡呋酯有效的萃取出，且萃取效果较好。
进一步地，所述第一纯化试剂包括甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚或正庚烷，采用上述第一纯化试剂均可以使得替诺福韦二吡呋酯得到纯化，且纯化效果较好，即得到的替诺福韦二吡呋酯的纯度较高。
进一步地，在步骤S30中，在所述将所述固体替诺福韦二吡呋酯在碱水溶液中进行水解，得替诺福韦单酯步骤中，所述碱水溶液包括碳酸氢盐水溶液、碳酸盐水溶液或氨水。
进一步地，在步骤S30中，所述碱水溶液的pH值的范围为7.5～9.0，例如，碱水溶液的pH值可以为7.5、7.9、8.7或9.0等，当pH值过小时，基本不发生反应，当pH过大时，反应不可控制，生成的替诺福韦单酯明显减少。本实施例中控制碱水溶液的pH值的范围为7.5～9.0，可以使得反应正常进行，且替诺福韦单酯的产率较高。优选地，所述碱水溶液的pH值的范围为8.0～8.5，例如，碱水溶液的pH值为8.0、8.2或8.5等，在此pH值的范围内，反应速率较快且替诺福韦单酯的产率较高。
进一步地，步骤S30包括：将所述固体替诺福韦二吡呋酯加入碱水溶液中，在第二反应温度下进行水解反应，利用第二萃取剂进行萃取，第二纯化试剂进行提纯，得到所述替诺福韦单酯。
控制第二反应温度，可以使得反应较快的进行，通过第二萃取剂将较多的替诺福韦单酯萃取出来，此时的萃取物中含有较多杂质，因此利用第二纯化试剂进行提纯，使得得到的替诺福韦单酯的纯度较高。
进一步地，所述第二反应温度的范围为0℃～50℃，例如，第二反应温度可以为0℃、10℃、15℃、35℃、40℃或50℃等，当温度过低时，水溶液可能会出现结冰现象，同时反应进行较慢；当温度过高时，生成的替诺福韦单酯易被破坏，导致产率下降。本实施例中控制第二反应温度的范围为0℃～50℃，既可以保证反应较快的进行，又避免副反应的发生，使得替诺福韦单酯的产率较高。优选地，第二反应温度的范围为20℃～30℃，例如，第二反应温度可以为20℃、25℃、28℃或30℃等，在此温度范围内，反应速率较快。
进一步地，所述第二萃取剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯或二氯甲烷，采用上述第二萃取剂均可以将生成的替诺福韦单酯有效的萃取出，且萃取效果较好。
进一步地，所述第二纯化试剂包括甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚、正庚烷，采用上述第二纯化试剂均可以使得替诺福韦单酯得到纯化，且纯化效果较好，即得到的替诺福韦单酯的纯度较高。
本发明实施例提供了替诺福韦单酯的制备方法的一种优选步骤：
步骤S1，准备摩尔比为1:5的替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯；
步骤S2，将替诺福韦溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺和四丁基溴化铵，并加入氯甲基碳酸异丙酯进行反应，控制第一反应温度的范围55℃～65℃，利用乙酸乙酯进行萃取，甲基叔丁基醚进行纯化，得到固体替诺福韦二吡呋酯。
步骤S3，将固体替诺福韦二吡呋酯加入pH值的范围为8.0～8.5的碱水溶液中进行水解，控制第二反应温度的范围20℃～30℃，利用二氯甲烷进行萃取，甲基叔丁基醚进行纯化，得替诺福韦单酯。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
步骤S1，准备替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯。
步骤S2，将15.2g替诺福韦(0.05mol)、15.1g三乙胺(0.15mol)和4.0g四丁基溴化铵加入到100mL N,N-二甲基甲酰胺中搅拌溶解，升温至55℃，滴加38.1g氯甲基碳酸异丙酯(0.25mol)，控制第一反应温度55℃～65℃，反应8小时。降温至室温，加入100mL乙酸乙酯和100mL水进行搅拌，分液，有机相用50mL饱和氯化钠洗涤两次，洗涤后用无水硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩得20.5g替诺福韦二吡呋酯油状物，加入100mL甲基叔丁基醚搅拌澄清，-5℃～0℃快速搅拌4小时成白色浊液，过滤干燥得到17.9g白色固体。
步骤S3，将上述白色固体加入至250mL pH值为8.2的氨水溶液(约1％)中，控制第二反应温度25℃，搅拌2小时，薄层层析法显示替诺福韦二吡呋酯反应完全后，向反应液中加入250mL二氯甲烷，搅拌分液，水相用100mL二氯甲烷再萃取两次，合并有机相，利用无水硫酸钠对有机相进行干燥，浓缩得12.8g固体，加入60mL甲基叔丁基醚打浆，过滤干燥得11.2g终产物，产率53.2％。
对终产物进行结构鉴定：
液相色谱：图1示出了终产物的液相色谱谱图，LC-MS m/z：404，理论上替诺福韦单酯的分子量为403，因此可以判断终产物为替诺福韦单酯。
对终产物进行纯度检测：
对终产物进行高效液相色谱检测，得如图2所示的高效液相色谱图，由图2可知替诺福韦单酯的纯度为92.53％。
实施例2
步骤S1，准备替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯。
步骤S2，将10.0g替诺福韦(0.035mol)、10.1g三乙胺(0.1mol)和3.0g四丁基溴化铵加入到70mL N,N-二甲基甲酰胺中搅拌溶解，升温至55℃，滴加15.2g氯甲基碳酸异丙酯(0.1mol)，控制第一反应温度55℃～65℃，薄层层析法监控至反应原料保持不变。降温至室温，加入70mL乙酸乙酯和70mL水进行搅拌，分液，有机相用50mL饱和氯化钠洗涤两次，洗涤后用无水硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩得10.5g替诺福韦二吡呋酯油状物，加入50mL甲基叔丁基醚搅拌澄清，0℃快速搅拌4小时成白色浊液，过滤干燥得到8.9g白色固体。
步骤S3，将上述白色固体加入至150mL pH值为7.5的氨水溶液中，控制第二反应温度25℃，搅拌2小时，薄层层析法显示生成少量替诺福韦单酯杂质，向反应液中加入150mL二氯甲烷，搅拌分液，水相用50mL二氯甲烷再萃取两次，合并有机相，利用无水硫酸钠对有机相进行干燥，浓缩得8.5g固体，加入42mL甲基叔丁基醚打浆，过滤干燥得4.5g终产物，产率32.2％。
利用高效液相色谱法测得终产物的纯度为91.92％。
实施例3
步骤S1，准备替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯。
步骤S2，将10.1g替诺福韦(0.035mol)、10.2g三乙胺(0.105mol)和3.5g四丁基溴化铵加入70mL N,N-二甲基甲酰胺中搅拌溶解，升温至40℃，滴加38.1g氯甲基碳酸异丙酯(0.25mol)，控制第一反应温度40℃～45℃，反应5小时，薄层层析法监控有替诺福韦二吡呋酯生成，原料剩余较多，升高温度至60℃再反应2h，薄层层析法监控至原料不再变化。降温至室温，加入70mL乙酸乙酯和70mL水进行搅拌，分液，有机相用50mL饱和氯化钠洗涤两次，洗涤后用无水硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩得13.6g替诺福韦二吡呋酯油状物，加入80mL甲基叔丁基醚搅拌澄清，0℃快速搅拌4小时成白色浊液，过滤干燥得到11.1g白色固体。
步骤S3，将上述白色固体加入至150mL pH值为9.0的氨水溶液中，控制第二反应温度25℃，搅拌2小时，薄层层析法显示反应完全，向反应液中加入150mL二氯甲烷，搅拌分液，水相用50mL二氯甲烷再萃取两次，合并有机相，利用无水硫酸钠对有机相进行干燥，浓缩得7.5g固体，加入40mL甲基叔丁基醚打浆，过滤干燥得7.0g产物，产率49.8％。
利用高效液相色谱法测得终产物的纯度为90.83％。
实施例4
步骤S1，准备替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯。
步骤S2，将10.0g替诺福韦(0.035mol)、10.1g三乙胺(0.1mol)和3.0g四丁基溴化铵加入到70mL N,N-二甲基甲酰胺中搅拌溶解，升温至70℃，滴加26.6g氯甲基碳酸异丙酯(0.18mol)，控制第一反应温度70℃～80℃，反应5小时，薄层层析法监控至原料保持不变。降温至室温，加入100mL乙酸乙酯和70mL水进行搅拌，分液，有机相用50mL饱和氯化钠洗涤两次，洗涤后用无水硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩得15.7g替诺福韦二吡呋酯油状物，加入50mL甲基叔丁基醚搅拌澄清，0℃快速搅拌4小时成白色浊液，过滤干燥得到5.5g白色固体。
步骤S3，将上述白色固体加入100mL pH值为8.5的氨水溶液(约1％)中，控制第二反应温度为50℃，搅拌2小时，薄层层析法显示替诺福韦二吡呋酯反应完全，向反应液中加入150mL二氯甲烷，搅拌分液，水相用50mL二氯甲烷再萃取两次，合并有机相，利用无水硫酸钠对有机相进行干燥，浓缩得4.2g固体，加入42mL甲基叔丁基醚，过滤干燥得3.9g终产物，产率27.8％。
利用高效液相色谱法测得终产物的纯度为92.20％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种替诺福韦单酯的制备方法，其特征在于，包括：
准备替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯；
将所述替诺福韦溶于有机溶剂中，加入有机碱和催化剂，并加入所述氯甲基碳酸异丙酯进行反应，得到固体替诺福韦二吡呋酯；
将所述固体替诺福韦二吡呋酯在碱水溶液中进行水解，得替诺福韦单酯。
2.根据权利要求1所述的替诺福韦单酯的制备方法，其特征在于，在所述将所述固体替诺福韦二吡呋酯在碱水溶液中进行水解，得替诺福韦单酯的步骤中，所述碱水溶液包括碳酸氢盐水溶液、碳酸盐水溶液或氨水。
3.根据权利要求1所述的替诺福韦单酯的制备方法，其特征在于，所述碱水溶液的pH值的范围为7.5～9.0。
4.根据权利要求3所述的替诺福韦单酯的制备方法，其特征在于，所述碱水溶液的pH值的范围为8.0～8.5。
5.根据权利要求1所述的替诺福韦单酯的制备方法，其特征在于，所述将所述替诺福韦溶于有机溶剂中，加入有机碱和催化剂，并加入所述氯甲基碳酸异丙酯进行反应，得到固体替诺福韦二吡呋酯的步骤包括：
将所述替诺福韦溶于有机溶剂中，加入有机碱和催化剂，并加入所述氯甲基碳酸异丙酯进行反应，控制第一反应温度，得替诺福韦二吡呋酯，利用第一萃取剂进行萃取，第一纯化试剂进行纯化，得到所述固体替诺福韦二吡呋酯。
6.根据权利要求5所述的替诺福韦单酯的制备方法，其特征在于，
所述第一反应温度的范围为40℃～80℃；
和/或，所述第一萃取剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯或二氯甲烷；
和/或，所述第一纯化试剂包括甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚或正庚烷。
7.根据权利要求1所述的替诺福韦单酯的制备方法，其特征在于，所述将所述固体替诺福韦二吡呋酯在碱水溶液中进行水解，得替诺福韦单酯的步骤包括：
将所述固体替诺福韦二吡呋酯加入碱水溶液中，在第二反应温度下进行水解反应，利用第二萃取剂进行萃取，第二纯化试剂进行提纯，得到所述替诺福韦单酯。
8.根据权利要求7所述的替诺福韦单酯的制备方法，其特征在于，
所述第二反应温度的范围为0℃～50℃；
和/或，所述第二萃取剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯或二氯甲烷；
和/或，所述第二纯化试剂包括甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚或正庚烷。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的替诺福韦单酯的制备方法，其特征在于，
所述有机碱包括三乙胺、三正丁胺或4-二甲氨基吡啶；
和/或，所述催化剂包括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵；
和/或，所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺；
和/或，所述替诺福韦和所述氯甲基碳酸异丙酯的摩尔比为1：3～7。
10.一种根据权利要求1～9中任一项所述的替诺福韦单酯的用途，用于在富马酸替诺福二吡呋酯的有关物质检查时作为标准对照品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910352055.1A CN110183490A (zh) | 2019-04-29 | 2019-04-29 | 一种替诺福韦单酯的制备方法及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910352055.1A CN110183490A (zh) | 2019-04-29 | 2019-04-29 | 一种替诺福韦单酯的制备方法及用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110183490A true CN110183490A (zh) | 2019-08-30 |
Family
ID=67715314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910352055.1A Pending CN110183490A (zh) | 2019-04-29 | 2019-04-29 | 一种替诺福韦单酯的制备方法及用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110183490A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111961081A (zh) * | 2020-10-20 | 2020-11-20 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种(r)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102040626A (zh) * | 2010-11-05 | 2011-05-04 | 福建广生堂药业有限公司 | 一种泰诺福韦单酯的制备方法及其含量检测方法 |
| CN102491995A (zh) * | 2011-12-14 | 2012-06-13 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种替诺福韦单酯的制备方法 |
| CN106008603A (zh) * | 2016-06-03 | 2016-10-12 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法 |
| CN106167504A (zh) * | 2015-11-04 | 2016-11-30 | 洛阳聚慧医药科技有限公司 | 非环核苷磷酰胺d‑氨基酸酯衍生物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用 |
-
2019
- 2019-04-29 CN CN201910352055.1A patent/CN110183490A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102040626A (zh) * | 2010-11-05 | 2011-05-04 | 福建广生堂药业有限公司 | 一种泰诺福韦单酯的制备方法及其含量检测方法 |
| CN102491995A (zh) * | 2011-12-14 | 2012-06-13 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种替诺福韦单酯的制备方法 |
| CN106167504A (zh) * | 2015-11-04 | 2016-11-30 | 洛阳聚慧医药科技有限公司 | 非环核苷磷酰胺d‑氨基酸酯衍生物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用 |
| CN106008603A (zh) * | 2016-06-03 | 2016-10-12 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111961081A (zh) * | 2020-10-20 | 2020-11-20 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种(r)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法 |
| CN111961081B (zh) * | 2020-10-20 | 2021-03-09 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种(r)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112608357B (zh) | 一种抗病毒药物Molnupiravir的制备方法 | |
| CN105601665B (zh) | 一种二丁基氧化锡的处理方法及其在蔗糖-6-乙酯合成中的应用 | |
| CN106083773B (zh) | 3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法 | |
| CN111848679A (zh) | 一种利用微通道反应技术合成瑞德西韦的方法 | |
| CN116354876A (zh) | 一种高纯度2-氯-5-甲基吡啶的合成方法 | |
| CN110204498A (zh) | 一种高效合成噁拉戈利中间体的方法 | |
| CN110183490A (zh) | 一种替诺福韦单酯的制备方法及用途 | |
| CN1295567A (zh) | 作为新型抗氧剂的聚乙氧基化抗坏血酸衍生物及其制备方法 | |
| CN106083961A (zh) | 一种(2’r)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷的制备方法 | |
| CN101723883A (zh) | 一种羟尼酮的制备方法 | |
| CN104262227B (zh) | 一种制备(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法 | |
| CN102020554A (zh) | 一种2-[4-(羟基苯氧基)]丙酸的合成方法 | |
| CN105481639B (zh) | 一种联苯类化合物的制备方法 | |
| CN114014863B (zh) | 骨髓保护剂曲拉西利的制备方法 | |
| CN112142697B (zh) | 一种Vc乙基醚的生产工艺 | |
| CN105017379B (zh) | 一种高纯度度他雄胺的绿色合成方法 | |
| CN111574416B (zh) | 一种以异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯制备泰妙菌素的方法 | |
| CN109206396A (zh) | 2-c-甲基-4,5-o-(1-甲基乙烯基)-d-阿拉伯糖酸乙酯的制备方法 | |
| CN105523906B (zh) | 邻甲代烯丙氧基苯酚的制备方法 | |
| CN112225720A (zh) | 一种噻吩-2-乙酰氯的生产方法 | |
| CN106083893A (zh) | 7‑苯乙酰氨基‑3‑丙烯基‑4‑头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法 | |
| CN101177398A (zh) | 一种精制三氟柳的方法 | |
| US7250529B2 (en) | Synthesis process for 2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-oxoacetic acid | |
| CN100434427C (zh) | 一种苯并吡喃类化合物及制备方法 | |
| CN104530015B (zh) | 一种阿伐那非的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190830 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |