CN101190927A - 9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤单特戊酰氧甲酯的制备方法 - Google Patents
9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤单特戊酰氧甲酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种阿德福韦单酯的制备方法，包括将阿德福韦酯在碱存在下进行水解反应的步骤。本发明的方法，合成路线短，简单易行。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，具体涉及9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤单特戊酰氧甲酯的制备方法。
背景技术
阿德福韦酯(阿德福韦双特戊酰氧甲酯Adefovir dipivoxil)由美国Gilead公司研制开发，是一种低毒高效核苷类广谱抗病毒药物，其对乙型肝炎病毒有显著的抑制作用。
2002年9月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，用于慢性乙型肝炎的治疗。阿德福韦酯是一种可口服的开环核苷酸单膦酸酯前体药物，口服吸收后迅速转变成9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤(阿德福韦)。
阿德福韦酯作为酯类前体药物，易发生水解反应，生成阿德福韦单酯(阿德福韦单特戊酰氧甲酯)和阿德福韦，降低口服生物利用度。因此，检查及控制其制剂中的水解产物，对控制药品质量十分重要。
为了能够定量反应阿德福韦单酯在药物中的含量，需要制备阿德福韦单酯对照品，在对照品的制备过程中，我们发现现有文献(J.Med.Chem.1994，37，1857-1864)制备方法合成路线长，而且繁琐，其合成路线如下：
第一步为先将氢化钠和苄醇加入到二甲基亚砜中，搅拌下加入9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤二苯酯二甲基亚砜的溶液，搅拌1小时，浓缩，加入乙酸乙酯，得9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤单苄酯粗品，将该粗品用C-18柱层析得到9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤单苄酯。
第二步将第一步得到的产物溶于二甲基甲酰胺中，加入三乙胺和特戊酰氯甲酯，反应2天，减压浓缩，得到粗品。
第三步将粗品溶于乙醇和水中，加入环己烷和钯炭氢解，加热回流1小时，浓缩，残留物用C-18柱层析，得到阿德福韦单酯。
可以看出，该反应步骤较长，要经过三步反应和两次C-18柱层析才能得到阿德福韦单酯。
发明内容
本发明目的在于克服现有方法中制备阿德福韦单酯合成路线长，操作繁琐的缺点，提供了有关该物质的新的合成方法。
本发明的发明人经过试验发现，利用碱对阿德福韦酯进行选择性水解反应，即可得到阿德福韦单酯，合成路线如下：
因此，本发明提供了一种阿德福韦单酯的制备方法，包括将阿德福韦酯在碱存在下进行水解反应的步骤。
其中，本发明水解反应中所用的碱可以是本领域常用的无机碱类，优选碳酸盐、碳酸氢盐和氢氧化物，更优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾。
本发明的方法中所用的阿德福韦酯与碱的摩尔比优选为1∶1～10，更优选1∶1～5。
本发明的方法中水解反应所用的有机溶剂选自可以与水互溶的溶剂，例如C1～C3的醇、呋喃类有机溶剂、乙腈，其中C1～C3的醇例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，呋喃类有机溶剂例如四氢呋喃，可以单独使用或混合使用，优选乙醇；有机溶剂与水的体积比优选1∶0.5～5，最优选1∶1。
本发明的方法，水解反应的温度可以根据使用碱的性质不同来确定，但应该控制在0～90℃，优选40～70℃。
本发明的方法，还可以包括进一步纯化所制得的阿德福韦单酯的步骤，优选采用柱层析的方法，例如硅胶柱层析、离子交换层析等，优选硅胶柱层析，层析所用的展开剂选自C1～C3的醇，其中C1～C3的醇可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，可以单独使用或混合使用，优选乙醇。
本发明中所用的原料阿德福韦酯，可以采用现有技术的方法制备。其合成路线如下：
本发明的方法，合成路线短，简单易行。
具体实施方式
实施例1 阿德福韦酯的制备
向反应瓶中加入9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤27.3g(0.1mol)、N，N′-二环己基-4-吗啉脒59.1g(0.2mol)、特戊酸氯甲酯75g(0.5mol)和二甲基甲酰胺300ml，将混和物室温搅拌，HPLC监测反应进程，反应毕。加入甲苯500ml，过滤，滤饼用甲苯洗涤。甲苯层用水洗两次，水层用甲苯提取两次，合并甲苯层。用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出甲苯。向残留物中加入乙腈50ml，加热到40℃，搅拌下滴加正丁醚120ml，加毕，自然冷却至室温，继续搅拌，析出结晶，过滤，滤饼用乙腈∶正丁醚＝1∶9混合液洗涤，真空干燥。得21g产品。
实施例2 阿德福韦单酯的制备
步骤一、阿德福韦单酯粗品的制备
将阿德福韦酯10g(0.02mol)(按实施例1的方法制备)加入到反应瓶中，加入乙醇50ml、水50ml，再加入20％的碳酸氢钠水溶液20ml，加热，于60℃下搅拌反应，HPLC监测反应进程。反应毕。减压浓缩，向浓缩液中加入100ml乙醇，过滤，滤液用10％盐酸调pH＝7，减压浓缩，向浓缩液中加入80ml乙醇，过滤，再减压浓缩，如此进行三次，得阿德福韦单酯粗品。
步骤二、阿德福韦单酯的制备
将阿德福韦单酯粗品进行硅胶柱层析，乙醇为洗脱液，收集产品，即得阿德福韦单酯4.5g。收率58.4％。
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实施例3 阿德福韦单酯的制备
步骤一、阿德福韦单酯粗品的制备
将阿德福韦酯10g(0.02mol)(按实施例1的方法制备)加入到反应瓶中，加入甲醇50ml、水25ml，再加入20％的碳酸氢钠水溶液84ml，加热，于60℃下搅拌反应，HPLC监测反应进程。反应毕。减压浓缩，向浓缩液中加入100ml甲醇，过滤，滤液用10％盐酸调pH＝7，减压浓缩，向浓缩液中加入80ml甲醇，过滤，再减压浓缩，如此进行三次，得阿德福韦单酯粗品。
步骤二、阿德福韦单酯的制备
将阿德福韦单酯粗品进行硅胶柱层析，甲醇为洗脱液，收集产品，即得阿德福韦单酯4.1g。收率53.2％。
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实施例4 阿德福韦单酯的制备
步骤一、阿德福韦单酯粗品的制备
将阿德福韦酯10g(0.02mol)(按实施例1的方法制备)加入到反应瓶中，加入四氢呋喃40ml、水150ml，再加入20％的碳酸钠水溶液10ml，加热，于70℃下搅拌反应，HPLC监测反应进程。反应毕。减压浓缩，向浓缩液中加入120ml四氢呋喃，过滤，滤液用10％盐酸调pH＝7，减压浓缩，向浓缩液中加入100ml四氢呋喃，过滤，再减压浓缩，如此进行三次，得阿德福韦单酯粗品。
步骤二、阿德福韦单酯的制备
将阿德福韦单酯粗品进行硅胶柱层析，乙醇为洗脱液，收集产品，即得阿德福韦单酯3.7g。收率48.0％。
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实施例5 阿德福韦单酯的制备
步骤一、阿德福韦单酯粗品的制备
将阿德福韦酯10g(0.02mol)(按实施例1的方法制备)加入到反应瓶中，加入乙腈50ml、水100ml，再加入20％的碳酸氢钾水溶液20ml，加热，于60℃下搅拌反应，HPLC监测反应进程。反应毕。减压浓缩，向浓缩液中加入120ml乙腈，过滤，滤液用10％盐酸调pH＝7，减压浓缩，向浓缩液中加入110ml乙腈，过滤，再减压浓缩，如此进行三次，得阿德福韦单酯粗品。
步骤二、阿德福韦单酯的制备
将阿德福韦单酯粗品进行硅胶柱层析，乙醇为洗脱液，收集产品，即得阿德福韦单酯3.8g。收率49.3％。
1HNMR(DMSO-d6)8.18(1H，s，8-H)；8.09(1H，s，2-H)；7.16(2H，s，NH2)；5.33(2H，d，CH2OP)；4.25(2H，t，H-1′)；3.77(2H，t，H-2′)；3.33(2H，d，H-4′)；1.06(9H，s，CH3)
实施例6 阿德福韦单酯的制备
步骤一、阿德福韦单酯粗品的制备
将阿德福韦酯10g(0.02mol)(按实施例1的方法制备)加入到反应瓶中，加入四氢呋喃50ml、水20ml，再加入10％的氢氧化钠水溶液8ml，于10℃下搅拌反应，HPLC监测反应进程。反应毕。减压浓缩，向浓缩液中加入120ml四氢呋喃，过滤，滤液用10％盐酸调pH＝7，减压浓缩，向浓缩液中加入100ml四氢呋喃，过滤，再减压浓缩，如此进行三次，得阿德福韦单酯粗品。
步骤二、阿德福韦单酯的制备
将阿德福韦单酯粗品进行硅胶柱层析，甲醇为洗脱液，收集产品，即得阿德福韦单酯1.1g。收率14.3％。
1HNMR(DMSO-d6)8.18(1H，s，8-H)；8.09(1H，s，2-H)；7.16(2H，s，NH2)；5.33(2H，d，CH2OP)；4.25(2H，t，H-1′)；3.77(2H，t，H-2′)；3.33(2H，d，H-4′)；1.06(9H，s，CH3)
实施例7 阿德福韦单酯的制备
步骤一、阿德福韦单酯粗品的制备
将阿德福韦酯10g(0.02mol)(按实施例1的方法制备)加入到反应瓶中，加入甲醇和乙醇各25ml、水50ml，再加入20％的碳酸氢钠水溶液25ml，加热，于70℃下搅拌反应，HPLC监测反应进程。反应毕。减压浓缩，向浓缩液中加入100ml乙醇，过滤，滤液用10％盐酸调pH＝7，减压浓缩，向浓缩液中加入80ml乙醇，过滤，再减压浓缩，如此进行三次，得阿德福韦单酯粗品。
步骤二、阿德福韦单酯的制备
将阿德福韦单酯粗品进行硅胶柱层析，甲醇为洗脱液，收集产品，即得阿德福韦单酯3.7g。收率48.0％。
1HNMR(DMSO-d6)8.18(1H，s，8-H)；8.09(1H，s，2-H)；7.16(2H，s，NH2)；5.33(2H，d，CH2OP)；4.25(2H，t，H-1′)；3.77(2H，t，H-2′)；3.33(2H，d，H-4′)；1.06(9H，s，CH3)
Claims (10)
1.一种阿德福韦单酯的制备方法，其特征在于包括将阿德福韦酯在无机碱存在下进行水解反应的步骤。
2.如权利要求1的方法，其中所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾。
3.如权利要求2的方法，其中所述的阿德福韦酯与碱的摩尔比为1∶1～10。
4.如权利要求3的方法，其中所述的阿德福韦酯与碱的摩尔比为1∶1～5。
5.如权利要求1～4的任何一种方法，其中所述的水解反应所用的溶剂为混合溶剂，即选自水和可以与水互溶的有机溶剂。
6.如权利要求5的方法，其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃和乙腈，可以单独使用或者混合使用。
7.如权利要求6的方法，其中所述的有机溶剂与水的体积比是1∶0.5～5。
8.如权利要求7的方法，其中所述的有机溶剂与水的体积比是1∶1。
9.如权利要求1～4的任何一种方法，其中还包括采用柱层析纯化的步骤。
10.如权利要求9的方法，其中所述的柱层析采用的是硅胶柱。
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