KR101007510B1

KR101007510B1 - 아데포버 디피복실의 신규한 제조방법

Info

Publication number: KR101007510B1
Application number: KR1020080097760A
Authority: KR
Inventors: 민연식; 조현성; 신필수
Original assignee: 주식회사 대희화학
Priority date: 2008-10-06
Filing date: 2008-10-06
Publication date: 2011-01-12
Also published as: KR20100038695A

Abstract

본 발명은 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌을, 디메틸포름아미드 및 1,8-디아자바이사이클[5,4,0]운데크-7-엔 존재 하에서 클로로메틸 피발레이트와 반응시켜 아데포버 디피복실(AD)을 제조하는 AD 제조방법을 제공한다.

아데포버 디피복실

Description

아데포버 디피복실의 신규한 제조방법{The new preparation of adeforvir dipivoxil}

본 발명은 9-[2-[{비스(피발로일옥시)-메톡시}포스포닐]메톡시]에틸]아데닌(아데포버 디피복실 또는 AD)의 제조방법에 관한 것이다.

9-[2-[{비스(피발로일옥시)-메톡시}포스포닐]메톡시]에틸]아데닌(아데포버 디피복실, AD)는 전구체인 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA)의 비스-피발로일옥시메틸 에스테르 화합물로서 동물 및 사람에서 항바이러스 활성을 가진다.

PMEA 및 AD의 제법, 처방, 물질, 결정형에 대한 사항이 미국특허 제4,724,233, 4,808,716, 유럽특허 481,214, Nucleosides and Nucleotides (1995) 14(3-5): 563-565, Collect Czech. Chem. Commun. (1989) 53: 2801-2809, Collect Czech. Chem. Commun. (1988) 53: 2755-2777, Antiviral Res. (1992) 19: 267-273; J. Med. Chem. (1994) 37: 1857-1864, J. Med. Chem. (1996) 39: 4958-4965에 공지되어 있다.

또한 미국특허 제 6,451,340(대응 국내공개특허 제2006-0038363)에 신규 제 법 및 결정형이 개시되어 있다. 그러나, 미국특허 제 6,451,340에 기재된 AD 제조방법은 약 55 내지 65℃에서 반응이 이루어져 AD 제조시 가열을 별도로 필요로 하는 단점이 존재하며, AD의 수율도 30 내지 42% 로 저조하다.

본 발명의 목적은 공지된 AD 제조방법보다 낮은 온도에서 수행하며, AD를 고순도 및 우수한 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA)을 디메틸포름아미드 및 1,8-디아자바이사이클[5,4,0]운데크-7-엔(DBU) 존재 하에서 클로로메틸 피발레이트와 반응시켜 아데포버 디피복실(AD)을 제조하는 신규한 AD 제조방법을 제공한다. (반응식 1)

[반응식 1]

본 발명에서, PMEA와 디메틸포름아미드의 반응몰비는 다양한 범위에서 가능하고, 1: 10.5 내지 35인 것이 바람직하다.

본 발명에서, 반응온도는 다양한 온도에서 가능하고, 10 ℃ 내지 25 ℃ 인 것이 바람직하다.

본 발명에서, PMEA와 DBU의 반응몰비는 다양한 범위에서 가능하고, 1: 2 내지 3인 것이 바람직하다.

본 발명에서, PMEA와 클로로메틸 피발레이트의 반응 몰비는 다양한 범위에서 가능하고, 3: 5 내지 6인 것이 바람직하다.

본 발명에서, 반응 시간은 다양한 시간일 수 있으나, 20 내지 24시간이 바람직하며, 24시간이 보다 바람직하다.

본 발명의 제조방법은 25℃에서 반응이 수행되므로 종래의 아데포버 디피복실의 제조방법보다 제조공정이 보다 간편하고, 아데포버 디피복실을 고순도 높은 수율로 제공하므로 아데포버 디피복실의 대량생산 제조공정에 보다 적합하다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

이하, 실시예에서 사용된 시약 및 용매는 Aldrich 사로부터 구입한 것이다.

또한, 본 발명에서 측정된 광학순도는 HPLC(high performance liquid chromatography, Jasco(Japan) 제조사, 2075 Plus Series 모델)에 의해 하기와 같은 방법으로 측정되었다.

- 컬럼 : Alltech Mixed Mode Anion ExchangeTM C8, 7 ㎛, 100 Å, 250×4.6 ㎜

- 유속 : 1.2 mL/minute

- 검출 파장 : 260 ㎚

- 이동상

A: Potassium phosphate buffer, pH 6.0:아세토니트릴 (70:30, v/v)

B: Potassium phosphate buffer, pH 6.0:아세토니트릴 (50:50, v/v)

- 샘플링 희석액: potassium phosphate monobasic 3.4 g을 물 1L에 녹여 인산(phosphoric acid)으로 pH 3.0으로 조정한 액 : 아세토니트릴 = 200 mL : 800 mL

- 샘플 : 시료 25 ㎎을 희석액에 녹여 전체 부피 25mL로 한 액을 5 ㎕를 취하여 주입(처음 1분까지는 이동상 A로 다음 19분까지 순차적으로 이동상 B를 늘리고, 최종 10분은 이동상 B로 사용)

<실시예> 본 발명에 따른 AD의 제조

9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA) 30 g (0.11 mol)을 디메틸포름아마이드(DMF) 240 mL에 녹이고 1,8-디아자바이사이클[5,4,0]운데크-7-엔(DBU) 42.4 g을 첨가하여 교반하였다. 이 용액에 클로로메틸 피발레이트 82.8 g을 첨가하고 25 ℃에서 약 24 시간동안 교반하였다. TLC(Thin layer chromatography)로 반응의 종결을 확인한 후 물 240 mL을 첨가하여 약 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 500 mL씩 3회 추출하여 소디움설페이트로 건조하고 감압 농축하여 표제의 화합물(AD)을 41.3 g (수율: 75 %) 얻었다.

순도: 99.5 % (HPLC)

¹H NMR (CDCl₃, ppm): δ 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.14 (s, 2H, NH₂), 5.64 (m, 4H), 4.38 (t, 2H, J=4.8 ㎐), 3.93 (t, 2H, J=4.8 ㎐), 3.84 (d, 2H, J=7.5 ㎐), 1.19 (s, 18H, CH₃)

<실험예 1> 반응 용매에 따른 AD 생성율 비교

반응 용매만을 하기의 표1과 같이 변화시킨 것을 제외하고, 반응을 실시예 1의 조건들과 동일하게 수행한 후, 반응용매에 따른 AD 생성률을 HPLC로 비교 측정하였다. (반응식 2)

[반응식 2]

그 후, 반응에 사용된 용매에 따른 활성도의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

[표 1] 용매에 따른 반응 활성도의 비교

용 매	생성율 (%) (HPLC)			결과*
용 매	1	2	기타	결과*
Tetrahydrofuran(THF)	99.9	0	0	비활성
methylene chloride(MC)	99.9	0	0	비활성
toluene	99.9	0	0	비활성
N-methyl pyrrolidinone (NMP)	< 0.1	>45	54	활성
Dimethylacetamide(DMAC)	> 60	>20	19	활성
Dimethylformamide(DMF)	< 0.1	>78	21	활성
* 비활성은 반응이 전혀 진행되지 않음을 의미하며, 활성은 반응이 진행된 것을 의미한다.

표1에 나타난바와 같이, THF, MC, 톨루엔은 반응자체가 진행되지 않았고, 공지된 용매인 NMP의 경우 반응은 완결되었으나 부생성물이 54%나 생성되었다. 이에 반에, 본 발명의 제조방법은 반응도 완결되고, 부생성물도 21%가량밖에 생성되지 않았다.

따라서, 본 발명의 제조방법은 종래의 AD 제조 방법보다 훨씬 높은 AD생성율을 나타내므로 우수한 제조방법이다.

<실험예 2> 반응 염기에 따른 AD 생성률 비교

반응 염기만을 하기의 표2과 같이 변화시킨 것을 제외하고, 반응을 실시예의 조건과 동일하게 수행한 후, 반응 염기에 따른 AD 생성률을 HPLC로 비교 측정하였다. (반응식 3)

[반응식 3]

반응에 사용된 염기에 따른 활성도의 결과를 하기 표 2에 비교하였다.

[표 2] 염기에 따른 반응 활성도의 비교

염 기	생성율 (%) (HPLC)			결과
염 기	1	2	기타	결과
pyridine	< 0.1	>10	89	활성
1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octane(DABCO)	99.9	0.0	0.0	비활성
Triethylamine	< 0.1	>45	54	활성
1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU)	< 0.1	>78	21	활성
* 비활성은 반응이 전혀 진행되지 않음을 의미하며, 활성은 반응이 진행된 것을 의미한다.

표2에 나타난 바와 같이, DABCO는 반응자체가 진행되지 않았으며, AD 제조시 공지된 아민인 트리에틸아민의 경우 반응은 완결되었으나 부생성물이 54%나 생성되었다. 이에 반에, 본 발명의 제조방법은 반응도 완결되고, 부생성물도 21%가량밖에 생성되지 않았다.

Claims

9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌을, 디메틸포름아미드 및 1,8-디아자바이사이클[5,4,0]운데크-7-엔 존재 하에서 클로로메틸 피발레이트와 반응시켜 아데포버 디피복실(AD)을 제조하는 AD 제조방법.
제1항에 있어서, 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌과 디메틸포름아마이드의 반응 몰비가 1: 10.5 내지 35인 AD 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌과 1,8-디아자바이사이클[5,4,0]운데크-7-엔의 반응 몰비가 1: 2 내지 3인 AD 제조방법.
제3항에 있어서, 반응온도가 10 ℃ 내지 25 ℃ 인 AD 제조방법.
제3항에 있어서, 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌과 클로로메틸 피발레이트의 반응 몰비가 3: 5 내지 6인 AD 제조방법.