CN110483575B - 一种阿德福韦酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本提供一种阿德福韦酯的合成方法，该合成方法包括取阿德福韦，加入有机溶剂和酸吸附剂，在55‑65℃加入特戊酸氯甲酯，加热反应，监测反应完全；加入乙酸乙酯，洗涤，干燥，浓缩，搅拌下加入C5‑C6醚，析晶，过滤，干燥得阿德福韦酯粗品；阿德福韦酯粗品用混合溶剂纯化，得阿德福韦酯；该合成方法不需要使用相转移催化剂，节省了成本，且可以进行大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于治疗慢性乙型肝炎药物合成领域，特别涉及一种阿德福韦酯的合成方法。
背景技术
阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil)，化学名称为9-{2-[双(特戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]-乙基}腺嘌呤,其结构式如下：
阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦,阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶具有很强的抑制作用，因此，用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
阿德福韦酯的合成方法主要是以阿德福韦为原料，与特戊酸氯甲酯进行缩合反应得到，反应方程式如下：
CN105646586A公开一种阿德福韦酯的制备方法，将阿德福韦在有机溶剂中，与特戊酸氯甲酯在相转移催化剂和酸吸附剂存在下，加热反应，反应完毕后，经过后处理获得淡黄色粘稠状液体，再用乙醚析晶，干燥得到阿德福韦酯；该制备方法制备的阿德福韦酯稳定性高、收率高且纯度高杂质少；该反应过程中用到了乙醚，只有在乙醚中阿德福韦酯才能析晶，但乙醚极易发生爆炸；且该反应进行放大生产时，反应不容易控制，不适合大规模工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种阿德福韦酯的合成方法，该合成方法适合大规模工业生产。
本发明具体技术方案如下：
本发明其中一个技术方案提供一种阿德福韦酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
S1：取阿德福韦，加入有机溶剂和酸吸附剂，在55-65℃加入特戊酸氯甲酯，加热反应，监测反应完全；
S2：加入乙酸乙酯，洗涤，干燥，浓缩，搅拌下加入C5-C6醚，析晶，过滤，干燥得阿德福韦酯粗品；
S3：阿德福韦酯粗品用混合溶剂纯化，得阿德福韦酯。
进一步改进的方案中，所述有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。
进一步改进的方案中，在60℃加入特戊酸氯甲酯。
进一步改进的方案中，所述酸吸附剂选自三乙胺或吡啶。
进一步改进的方案中，步骤S1的反应温度为50-55℃。
进一步改进的方案中，所述阿德福韦、特戊酸氯甲酯和酸吸附剂的摩尔比为1：4.5-4.98：3-3.5。
进一步改进的方案中，所述混合溶剂为纯化溶剂和C5-C6醚的混合物，所述纯化溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或乙腈中的一种。
进一步改进的方案中，所述C5-C6醚选自甲基叔丁基醚或异丙醚；优选甲基叔丁基醚。
进一步改进的方案中，阿德福韦酯粗品与混合溶剂的固液比为1g：8.5-11mL，优选为1g：9.1-10.1mL。
进一步改进的方案中，所述纯化溶剂与C5-C6醚的体积比为1：3.5-4。
进一步改进的方案中，所述混合溶剂选自体积比为1：4的乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合物、体积比为1：3.7-3.8的二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合物、体积比为1：3.75的丙酮和甲基叔丁基醚的混合物或体积比为1：3.6-3.7的乙腈和异丙醚的混合物；优选，体积比为1：4的乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合物。
进一步改进的方案中，所述纯化具体包括：
取阿德福韦酯粗品，用纯化溶剂加热至40-45℃溶解，过滤，再加入C5-C6醚，室温搅拌6-8h，10-15℃析晶，抽滤，适量C5-C6醚泡洗结晶，滤干，鼓风干燥，得阿德福韦酯纯品。
本发明提供的阿德福韦酯的合成方法的优点如下：
1.本发明提供的阿德福韦酯的合成方法与之前的方法(CN105646586A公开的制备方法)相比，不需要使用相转移催化剂，节省了成本，与之前的方法相比，投料273g阿德福韦，成本较之前方法节省了2200元左右(以110g四正丁基溴化铵按照796元计算)。
2.之前申请制备方法由于使用了相转移催化剂，进行放大生产时，反应点不好控制；本申请在反应液温度达到55-60℃，再加入特戊酸氯甲酯，不但反应能够完全，而且放大生产后，反应点容易监测而且容易控制。
3.本申请提供的方法不但不需要使用相转移催化剂，而且特戊酸氯甲酯的最大摩尔量为阿德福韦的4.99倍时，就可以反应完全，较之前方法的用量(阿德福韦与特戊酸氯甲酯的摩尔比为1：5.575)降低，不但避免原料的浪费，减低副反应杂质的产生，而且进一步节省了成本。
4.本申请提供的方法不需要使用乙醚，可以进行大规模工业化生产；而且本申请使用混合的纯化溶剂对阿德福韦酯粗品进行纯化，提高了阿德福韦酯的析出量，进而从整体上提高了反应的收率。
具体实施方式
需要注意的是，本申请在具体计算投料量(分子量*摩尔数)时都是保留了小数点后1位得到的数据。
实施例1阿德福韦酯的合成方法
投料比：
工艺过程：
S1：向烧瓶中加入34.9g阿德福韦，加入120mL N-甲基吡咯烷酮和38.9g三乙胺，加毕，在60℃加入95.7g特戊酸氯甲酯，用夹套水浴控制反应液温度在53℃，搅拌反应5h，HPLC监控反应完全；
S2：加入350mL乙酸乙酯，用200mL 15％的氯化钠水溶液洗涤一次，用150mL 20％的氯化钠水溶液洗涤一次，再用150mL水洗一次，静止4h，分层，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色粘稠油状物；再加入350mL异丙醚溶解，室温搅拌析晶5h，过滤，得到白色结晶粗品，50℃干燥2h，得阿德福韦酯粗品49.55g；
S3：取49.55g阿德福韦酯粗品，用99mL乙腈加热至40℃溶解，过滤，再加入360mL异丙醚，室温搅拌6h，10℃析晶，抽滤，20mL异丙醚泡洗结晶，滤干，50℃鼓风干燥2h，得阿德福韦酯纯品38.51g，收率60.05％，HPLC：99.88％(单酯<0.1％，单杂<0.1％，总杂<0.5％)。
实施例2阿德福韦酯的合成方法
投料比：
工艺过程：
S1：向烧瓶中加入34.9g阿德福韦，加入115mL二甲基亚砜和38.9g三乙胺，加毕，在60℃加入95.7g特戊酸氯甲酯，用夹套水浴控制反应液温度在50℃，搅拌反应3h，HPLC监控反应完全；
S2：加入350mL乙酸乙酯，用200mL 15％的氯化钠水溶液洗涤一次，用150mL 20％的氯化钠水溶液洗涤一次，再用150mL水洗一次，静止4h分层，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液用旋转蒸发器减压蒸至无溶剂馏出(水浴温度60℃)，得到黄色粘稠油状物，加入350mL甲基叔丁基醚溶解，室温搅拌析晶10h，过滤，得到白色结晶粗品，60℃干燥2h，得阿德福韦酯粗品47.85g；
S3：取47.85g阿德福韦酯粗品，用95mL乙酸乙酯加热至50℃溶解，过滤，再加入360mL甲基叔丁基醚，室温搅拌8h，15℃析晶，抽滤，15mL甲基叔丁基醚泡洗结晶，滤干，60℃鼓风干燥2h，得阿德福韦酯纯品37.88g，收率59.07％，HPLC：99.95％(单酯<0.1％，单杂<0.1％，总杂<0.5％)。
实施例3阿德福韦酯的合成方法
投料比：
工艺过程：
S1：向烧瓶中加入34.9g阿德福韦，加入115mL N-甲基吡咯烷酮和38.9g三乙胺，加毕，在60℃加入95.7g特戊酸氯甲酯，用夹套水浴控制反应液温度在53℃，搅拌反应5h，HPLC监控反应完全；
S2：加入350mL乙酸乙酯，用200mL 15％的氯化钠水溶液洗涤一次，用150mL 20％的氯化钠水溶液洗涤一次，再用150mL水洗一次，静止4h，分层，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液用旋转蒸发器减压蒸至无溶剂馏出(水浴温度60℃)，得到黄色粘稠油状物，加入350mL甲基叔丁基醚溶解，室温搅拌析晶8h,过滤，得到白色结晶粗品，55℃干燥3h，得阿德福韦酯粗品49.95g；
S3：取49.95g阿德福韦酯粗品，用100mL乙酸乙酯加热至45℃溶解，过滤，再加入400mL甲基叔丁基醚，室温搅拌6h，10℃析晶；抽滤，10mL甲基叔丁基醚泡洗结晶，滤干，55℃鼓风干燥2h，得阿德福韦酯纯品39.28g，收率61.25％，HPLC：99.98％(单酯<0.1％，单杂<0.1％，总杂<0.5％)。
实施例4阿德福韦酯的合成方法
投料比：
工艺过程：
S1：向烧瓶中加入34.9g阿德福韦，加入125mL N，N-二甲基甲酰胺和38.9g三乙胺，加毕，在60℃加入86.4g特戊酸氯甲酯，用夹套水浴控制反应液温度在55℃，搅拌反应5h，HPLC监控反应完全；
S2：加入350mL乙酸乙酯，用200mL 15％的氯化钠水溶液洗涤一次，用150mL 20％的氯化钠水溶液洗涤一次，再用150mL水洗一次，静止4h，分层，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液用旋转蒸发器减压蒸至无溶剂馏出(水浴温度60℃)，得到黄色粘稠油状物，加入350mL甲基叔丁基醚溶解得，室温搅拌析晶7h,过滤，得到白色结晶粗品，50℃干燥3h，得阿德福韦酯粗品47.98g；
S3：取47.98g阿德福韦酯粗品，用96mL丙酮，加热至45℃溶解，过滤，再加入360mL甲基叔丁基醚，室温搅拌7h，12℃析晶，抽滤，10mL甲基叔丁基醚泡洗结晶，滤干，60℃鼓风干燥2h，得阿德福韦酯纯品38.28g，收率59.69％，HPLC：99.91％(单酯<0.1％，单杂<0.1％，总杂<0.5％)。
实施例5阿德福韦酯的合成方法
投料比：
工艺过程：
S1：向烧瓶中加入34.9g阿德福韦，加入115mL N-甲基吡咯烷酮和38.9g三乙胺，加毕，在60℃加入95.7g特戊酸氯甲酯，用夹套水浴控制反应液温度在52℃，搅拌反应5h，HPLC监控反应完全；
S2：加入350mL乙酸乙酯，用200mL 15％的氯化钠水溶液洗涤一次，用150mL 20％的氯化钠水溶液洗涤一次，再用150mL水洗一次，静止4h，分层，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液用旋转蒸发器减压蒸至无溶剂馏出(水浴温度60℃)，得到黄色粘稠油状物，加入350mL甲基叔丁基醚溶解，室温搅拌析晶6h,过滤，得到白色结晶粗品，55℃干燥2h，得阿德福韦酯粗品49.71g；
S3：取49.71g阿德福韦酯粗品，用95mL二氯甲烷溶解，过滤，再加入360mL甲基叔丁基醚，室温搅拌7h，15℃析晶，抽滤，10mL甲基叔丁基醚泡洗结晶，滤干，58℃鼓风干燥3h，得阿德福韦酯纯品37.26g，收率58.10％，HPLC：99.92％(单酯<0.1％，单杂<0.1％，总杂<0.5％)。
实施例6阿德福韦酯的合成方法
投料比：
工艺过程：
S1：向烧瓶中加入273.0g阿德福韦，加入0.9L N-甲基吡咯烷酮和303.0g三乙胺，加毕，在60℃加入747.0g特戊酸氯甲酯，用夹套水浴控制反应液温度在53℃，搅拌反应5h，HPLC监控反应完全；
S2：加入2.8L乙酸乙酯，用1.6L 15％的氯化钠水溶液洗涤一次，用1.2L 20％的氯化钠水溶液洗涤一次，再用1.2L水洗一次，静止4h，分层，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥4h，过滤，滤液用旋转蒸发器减压蒸至无溶剂馏出(水浴温度60℃)，得到黄色粘稠油状物，加入2.8L甲基叔丁基醚溶解，室温搅拌析晶8h,过滤，得到白色结晶粗品，55℃干燥3h，得阿德福韦酯粗品379.63g；
S3：取379.63g阿德福韦酯粗品，用760mL乙酸乙酯加热至45℃溶解，过滤，再加入3.04L甲基叔丁基醚，室温搅拌6h，10℃析晶；抽滤，100mL甲基叔丁基醚泡洗结晶，滤干，55℃鼓风干燥2h，得阿德福韦酯纯品323.74g，收率64.62％，HPLC：99.91％(单酯<0.1％，单杂<0.1％，总杂<0.5％)。
实施例7阿德福韦酯的合成方法
投料比：
工艺过程：
S1：向烧瓶中加入273.0g阿德福韦，加入0.9L N-甲基吡咯烷酮和303.0g三乙胺，加毕，在60℃加入675.0g特戊酸氯甲酯，用夹套水浴控制反应液温度在53℃，搅拌反应5h，HPLC监控反应完全；
S2：加入2.8L乙酸乙酯，用1.6L 15％的氯化钠水溶液洗涤一次，用1.2L 20％的氯化钠水溶液洗涤一次，再用1.2L水洗一次，静止4h，分层，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥4h，过滤，滤液用旋转蒸发器减压蒸至无溶剂馏出(水浴温度60℃)，得到黄色粘稠油状物，加入2.8L甲基叔丁基醚溶解，室温搅拌析晶8h,过滤，得到白色结晶粗品，55℃干燥3h，得阿德福韦酯粗品376.55g；
S3：取376.55g阿德福韦酯粗品，用760mL二氯甲烷加热至45℃溶解，过滤，再加入2.88L甲基叔丁基醚，室温搅拌6h，10℃析晶；抽滤，100mL甲基叔丁基醚泡洗结晶，滤干，55℃鼓风干燥2h，得阿德福韦酯纯品304.76g，收率60.83％，HPLC：99.82％(单酯<0.1％，单杂<0.1％，总杂<0.5％)。
实施例8阿德福韦酯的合成方法
投料比：
工艺过程：
S1：向烧瓶中加入1365g阿德福韦，加入4.5L N-甲基吡咯烷酮和1515g三乙胺，加毕，在60℃加入3735g特戊酸氯甲酯，用夹套水浴控制反应液温度在53℃，搅拌反应5h，HPLC监控反应完全；
S2：加入14L乙酸乙酯，用8L 15％的氯化钠水溶液洗涤一次，用6L 20％的氯化钠水溶液洗涤一次，再用6L水洗一次，静止4h，分层，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液用旋转蒸发器减压蒸至无溶剂馏出(水浴温度60℃)，得到黄色粘稠油状物，加入14L甲基叔丁基醚溶解，室温搅拌析晶8h,过滤，得到白色结晶粗品，55℃干燥3h，得阿德福韦酯粗品1853.70g；
S3：取1853.70g阿德福韦酯粗品，用3.72L乙酸乙酯加热至45℃溶解，过滤，再加入14.88L甲基叔丁基醚，室温搅拌6h，10℃析晶；抽滤，500mL甲基叔丁基醚泡洗结晶，滤干，55℃鼓风干燥2h，得阿德福韦酯纯品1576.23g，收率62.92％，HPLC：99.89％(单酯<0.1％,单杂<0.1％，总杂<0.5％)。
实施例9阿德福韦酯的合成方法
投料比：
工艺过程：
S1：向烧瓶中加入1365g阿德福韦，加入4.5L N-甲基吡咯烷酮和1515g三乙胺，加毕，在60℃加入3735g特戊酸氯甲酯，用夹套水浴控制反应液温度在53℃，搅拌反应5h，HPLC监控反应完全；
S2：加入14L乙酸乙酯，用8L 15％的氯化钠水溶液洗涤一次，用6L 20％的氯化钠水溶液洗涤一次，再用6L水洗一次，静止4h，分层，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液用旋转蒸发器减压蒸至无溶剂馏出(水浴温度60℃)，得到黄色粘稠油状物，加入14L甲基叔丁基醚溶解，室温搅拌析晶8h,过滤，得到白色结晶粗品，55℃干燥3h，得阿德福韦酯粗品1857.21g；
S3：取1857.21g阿德福韦酯粗品，用3.84L丙酮加热至45℃溶解，过滤，再加入14.4L甲基叔丁基醚，室温搅拌6h，10℃析晶；抽滤，500mL甲基叔丁基醚泡洗结晶，滤干，55℃鼓风干燥2h，得阿德福韦酯纯品1512.78g，收率60.39％，HPLC：99.81％(单酯<0.1％,单杂<0.1％，总杂<0.5％)。
对照例1阿德福韦酯的合成方法
投料比：
工艺过程：
S1：向烧瓶中加入34.9g阿德福韦，加入115mL N-甲基吡咯烷酮和38.9g三乙胺，加毕，加入95.7g特戊酸氯甲酯，用夹套水浴控制反应液温度在60℃，搅拌反应5h，HPLC监控反应完全；
S2：加入350mL乙酸乙酯，用200mL 15％的氯化钠水溶液洗涤一次，用150mL 20％的氯化钠水溶液洗涤一次，再用150mL水洗一次，静止4h，分层，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液用旋转蒸发器减压蒸至无溶剂馏出(水浴温度60℃)，得到黄色粘稠油状物，加入350mL甲基叔丁基醚溶解，室温搅拌析晶8h,过滤，得到白色结晶粗品，55℃干燥3h，得阿德福韦酯粗品45.17g；
S3：取45.17g阿德福韦酯粗品，用100mL乙酸乙酯加热至55℃溶解，过滤，再加入400mL甲基叔丁基醚，室温搅拌6h，10℃析晶；抽滤，10mL甲基叔丁基醚泡洗结晶，滤干，55℃鼓风干燥2h，得阿德福韦酯纯品36.10g，收率56.29％，HPLC：99.96％(单酯<0.1％，单杂<0.1％，总杂<0.5％)。
对照例2阿德福韦酯的合成方法
投料比：
工艺过程：
S1：向烧瓶中加入34.9g阿德福韦，加入115mL N-甲基吡咯烷酮和38.9g三乙胺，加毕，在60℃加入95.7g特戊酸氯甲酯，用夹套水浴控制反应液温度在55℃，搅拌反应5h，HPLC监控反应完全；
S2：加入350mL乙酸乙酯，用200mL 15％的氯化钠水溶液洗涤一次，用150mL 20％的氯化钠水溶液洗涤一次，再用150mL水洗一次，静止4h，分层，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液用旋转蒸发器减压蒸至无溶剂馏出(水浴温度60℃)，得到黄色粘稠油状物，加入350mL甲基叔丁基醚溶解，室温搅拌析晶8h,过滤，得到白色结晶粗品，55℃干燥3h，得阿德福韦酯粗品49.74g；
S3：取49.74g阿德福韦酯粗品，用100mL乙酸乙酯加热至45℃溶解，过滤，再加入320mL甲基叔丁基醚，室温搅拌6h，10℃析晶；抽滤，滤干，55℃鼓风干燥2h，得阿德福韦酯纯品37.11g，收率57.86％，HPLC：99.53％(单酯＞0.1％，单杂<0.1％，总杂<0.5％)。
对照例3阿德福韦酯的合成方法
投料比：
工艺过程：
S1：向烧瓶中加入34.9g阿德福韦，加入115mL N-甲基吡咯烷酮和38.9g三乙胺，加毕，在60℃加入95.7g特戊酸氯甲酯，用夹套水浴控制反应液温度在53℃，搅拌反应5h，HPLC监控反应完全；
S2：加入350mL乙酸乙酯，用200mL 15％的氯化钠水溶液洗涤一次，用150mL 20％的氯化钠水溶液洗涤一次，再用150mL水洗一次，静止4h，分层，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液用旋转蒸发器减压蒸至无溶剂馏出(水浴温度60℃)，得到黄色粘稠油状物；
S3：将黄色粘稠油状物用100mL乙酸乙酯加热至45℃溶解，过滤，再加入400mL甲基叔丁基醚，室温搅拌6h，10℃析晶；抽滤，10mL甲基叔丁基醚泡洗结晶，滤干，55℃鼓风干燥2h，得阿德福韦酯纯品42.13g，收率65.70％，HPLC：95.35％(单酯＞0.1％，单杂＞0.1％，总杂＞0.5％)。
Claims (3)
1.一种阿德福韦酯的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
S1：取阿德福韦，加入有机溶剂和酸吸附剂，在60℃加入特戊酸氯甲酯，加热反应，反应温度为50-55℃，监测反应完全；所述阿德福韦、特戊酸氯甲酯和酸吸附剂的摩尔比为1：4.98：3；
S2：加入乙酸乙酯，洗涤，干燥，浓缩，搅拌下加入甲基叔丁基醚，析晶，过滤，干燥得阿德福韦酯粗品；
S3：阿德福韦酯粗品用混合溶剂纯化，得阿德福韦酯；纯化具体步骤为取阿德福韦酯粗品，用纯化溶剂加热至40-45℃溶解，过滤，再加入甲基叔丁基醚，室温搅拌6-8h，10-15℃析晶，抽滤，甲基叔丁基醚醚泡洗结晶，滤干，鼓风干燥，得阿德福韦酯纯品，所述混合溶剂是体积比为1:4的纯化溶剂和甲基叔丁基醚的混合物，所述纯化溶剂为乙酸乙酯。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酸吸附剂选自三乙胺或吡啶。
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