CN114907301B - 一种拉尼米韦辛酸酯中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉尼米韦辛酸酯中间体及其制备方法。所述拉尼米韦辛酸酯中间体12的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将拉尼米韦辛酸酯中间体10与化合物19进行如下反应，其中，R为甲基或乙基；X为Cl、Br、I、HSO4或H2PO4。本发明的制备方法路线更短，所用试剂更经济，制备成本低，并且后处理简单，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种拉尼米韦辛酸酯中间体及其制备方法。
背景技术
拉尼米韦辛酸酯(英文名：Laninamivir Octanoate)，化学名(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2-羟基-1-甲氧基-3-(辛酰氧基)丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸(I)，其中也包含了(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1S,2R)-3-羟基-1-甲氧基-2-(辛酰氧基)丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸(II)，是两者的混合物，结构式如下所示，其由日本第一三共(Daiichi Sankyo)公司研制，于2010年9月获得批准以Inavir名称在日本上市，拉尼米韦辛酸酯是一种神经氨酸酶抑制剂，可用于治疗对奥司他韦具有抗药性的流感病毒感染。
目前报道的关于拉尼米韦辛酸酯的合成，主要有以下五种方法：
方法一([Carbohydr.Res.1980,83,163.]，US6340702)：
方法二(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,1921-1924)：
方法三(Liebigs Ann.Chem.1987,39和Chen.Pharm.Bull.1988,4796)：
方法四(Angew.Chem.2014,126,1–5)：
方法五(WO 2008/126943)：
上述五种方法，虽然在起始原料的选择以及中间体合成过程有所不同，但是均有较大缺陷。方法一、方法二、和方法三都使用了易制爆的叠氮化钠，且操作繁琐，后面辛酰化选择性不好，容易产生二酰化杂质。方法四采用全合成的策略，但所用的试剂都是昂贵的配体或者催化剂，收率不高，不适合工业化生产。方法五对于关键中间体，化学结构式如下式(6)所表示的化合物没有很好的纯化方法，而且是以水溶液的形式投料，由于没有对其进行质量控制，导致下一步反应速率不定，从而反应时间无法控制，导致反应过程中杂质的增多。
因此，找到一种条件温和、操作简单、成本低、后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，适合于工业化生产的拉尼米韦辛酸酯的制备方法是目前本领域急需解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的拉尼米韦辛酸酯的合成方法中，需使用价格昂的试剂，成本高，后处理复杂，路线长，不适于工业化等缺陷，而提供了一种与现有技术不同的拉尼米韦辛酸酯制备方法。利用本发明的中间体可以制备纯度高、收率高的目标产品，涉及目标产品的制备方法路线更短，所用试剂更经济，制备成本低，并且后处理简单，适合于工业化生产。
本发明提供了一种拉尼米韦辛酸酯中间体12的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将拉尼米韦辛酸酯中间体10与化合物19进行如下反应得到拉尼米韦辛酸酯中间体12，
其中，R为甲基或乙基；X为Cl、Br、I、HSO4或H2PO4。
所述拉尼米韦辛酸酯中间体12的制备方法中，所述反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件，本发明优选以下条件。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体12的制备方法可以包括如下步骤：在溶剂和拉尼米韦辛酸酯中间体10的混合物中，加入碱，在0-80℃温度(优选40-50℃)下搅拌15分钟-1小时(优选20分钟)后，加入化合物19，加热进行反应。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体12的制备方法中，所述溶剂可为醇类溶剂和水的混合溶剂。所述醇类溶剂可为C1-C6的醇类溶剂(例如甲醇和/或乙醇)。所述溶剂的用量可以不做特别限定，其可根据反应规模、反应原料的溶解性等进行调整。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体12的制备方法中，所述碱可为有机碱和/或无机碱。所述无机碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种，优选为碳酸钠和/或碳酸钾(例如无水碳酸钾)。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体12的制备方法中，所述碱与拉尼米韦辛酸酯中间体10的摩尔比可为1:1～5:1，优选为2:1～3:1。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体12的制备方法中，所述反应的反应温度可为0～80℃，优选为30～50℃(例如40～45℃)。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体12的制备方法中，所述反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述反应的反应时间可以为4～12小时(例如8～10小时)。
所述拉尼米韦辛酸酯中间体12的制备方法中，所述反应结束后还可以进一步包括后处理步骤：将碱(所述碱可以为所述拉尼米韦辛酸酯中间体12的制备方法反应中所使用的碱)与反应液混合后，浓缩，萃取(萃取溶剂可以为水和酯类溶剂，所述酯类溶剂可为乙酸乙酯，所述水和所述酯类溶剂的体积比可为1:1)分层，调节水层的pH值至2～4(例如在10℃下使用浓盐酸调节水层的pH值至2～4)后再萃取(萃取溶剂可以为乙酸乙酯)，收集有机相，干燥，得到拉尼米韦辛酸酯中间体12。
所述拉尼米韦辛酸酯中间体12的制备方法中，还可进一步包括拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将拉尼米韦辛酸酯中间体9与HX进行如下反应得到拉尼米韦辛酸酯中间体10，
其中，R和X的定义如上所述。
所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，所述反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件，本发明优选以下条件。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法可以包括如下步骤：在溶剂与拉尼米韦辛酸酯中间体9的混合物中，依次加入HX的醇溶液以及HX的水溶液，加热进行反应。
本发明的某些实施方案中，所述HX可以以溶液形式参与反应；较佳地，可为HX的醇溶液或HX的水溶液形式。所述HX的醇溶液的摩尔浓度优选为1～5mol/L(例如2mol/L)。所述HX的水溶液的摩尔浓度优选为1～5mol/L(例如2mol/L)。所述HX的醇溶液与HX的水溶液的体积比优选为2.4～8.5(例如2.4、2.6、3.2、8.5)。本发明的某些实施方案中，参与反应的HX的醇溶液和HX的水溶液中溶质HX是相同的。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，所述溶剂可为酯类溶剂、醚类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种。所述酯类溶剂可为C1-C6的羧酸甲酯、C1-C6的羧酸乙酯和C1-C6的羧酸异丙酯中的一种或多种(例如甲酸乙酯和/或乙酸乙酯)。所述醚类可为C2-C6的醚类溶剂(例如甲基叔丁基醚和/或四氢呋喃)。所述醇类溶剂可为C1-C6的醇类溶剂(例如甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种)。在一些方案中，所述溶剂可为醇类溶剂(例如甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种)。所述溶剂的用量可以不做特别限定，其可根据反应规模、反应原料的溶解性等进行调整。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，拉尼米韦辛酸酯中间体9与HX的摩尔比可为1:(0.5～5)，优选为1:(0.5～2)。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，所述反应的反应温度可为10～70℃，优选为40～60℃(例如40℃、50℃、60℃)。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，所述反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述反应的反应时间可以为1～5小时(例如2～3小时)。
所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，所述反应结束后还可以进一步包括后处理步骤：将反应液降温析晶(例如降温至室温)，抽滤，干燥滤饼(滤饼可以先使用酯类溶剂(例如乙酸乙酯)淋洗)，得到拉尼米韦辛酸酯中间体10。
所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，还可进一步包括拉尼米韦辛酸酯中间体9的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物8与三苯基膦进行如下还原反应得到拉尼米韦辛酸酯中间体9，
其中，R和X的定义如上所述。
所述拉尼米韦辛酸酯中间体9的制备方法中，所述反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件，本发明优选以下条件。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体9的制备方法中，所述溶剂可为有机溶剂和水的混合溶剂，所述有机溶剂为酯类溶剂和/或醚类溶剂。所述酯类溶剂可为C2-C6的羧酸甲酯、C2-C6的羧酸乙酯和C2-C6的羧酸异丙酯中的一种或多种(例如甲酸乙酯和/或乙酸乙酯)。所述醚类可为C2-C6的醚类溶剂(例如甲基叔丁基醚和/或四氢呋喃)。在一些方案中，所述溶剂可为酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和水的混合溶剂。所述溶剂的用量可以不做特别限定，其可根据反应规模、反应原料的溶解性等进行调整。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体9的制备方法中，所述反应的反应温度可为10～80℃，优选为70～80℃(例如78℃、80℃)。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体9的制备方法中，所述反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述反应的反应时间可以为1～5小时(例如2～3小时)。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体9的制备方法可以不经后处理，直接用于制备拉尼米韦辛酸酯中间体10。
本发明还提供了一种拉尼米韦辛酸酯中间体10，
其中，R和X的定义如上所述。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体10为如下任一化合物：
本发明还提供了一种拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将拉尼米韦辛酸酯中间体9与HX进行如下反应得到拉尼米韦辛酸酯中间体10，
其中，R和X的定义如上所述。
所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，所述反应的反应条件以及拉尼米韦辛酸酯中间体9的制备方法均可如上所述。
本发明还提供了一种拉尼米韦辛酸酯中间体13，
本发明还提供了一种拉尼米韦辛酸酯中间体13的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将拉尼米韦辛酸酯中间体12与原辛酸三甲酯进行如下缩合反应得到拉尼米韦辛酸酯中间体13，
所述拉尼米韦辛酸酯中间体13的制备方法中，拉尼米韦辛酸酯中间体12可以通过如上所述的化合物12的制备方法制得。
所述拉尼米韦辛酸酯中间体13的制备方法中，所述反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件，本发明优选以下条件。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体13的制备方法，可以包括如下步骤：在拉尼米韦辛酸酯中间体12的溶液中，加入原辛酸三甲酯和酸，进行反应即可。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体13的制备方法中，所述溶剂可为醇类溶剂(例如甲醇)、醚类溶剂(例如四氢呋喃)、氯代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种，优选为二甲亚砜。所述溶剂的用量可以不做特别限定，其可根据反应规模、反应原料的溶解性等进行调整，例如，所述溶剂与化合物12的体积质量比可为5-10mL/g。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体13的制备方法中，所述酸可为有机酸(例如乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种)，优选为对甲苯磺酸(例如对甲苯磺酸一水合物)。当所述的酸的水合物稳定存在时，所述酸还可以其水合物的形式参与反应。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体13的制备方法中，所述酸与化合物12的质量比可为0.01:1～0.5:1，优选为0.05:1～0.1:1。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体13的制备方法中，所述反应的反应温度可为0～80℃，优选为20～30℃。
本发明的某些实施方案中，所述拉尼米韦辛酸酯中间体13的制备方法中，所述反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述反应的反应时间可以为1～5小时(例如2～3小时)。
所述拉尼米韦辛酸酯中间体13的制备方法中，所述反应结束后还可以进一步包括后处理步骤：萃取反应液(萃取溶剂可以为水和酯类溶剂，酯类溶剂例如乙酸乙酯，所述酯类溶剂与水的体积比可为1:1)，有机相水洗后浓缩至干，得到拉尼米韦辛酸酯中间体13。
本发明还提供了一种化合物I的制备方法，其包括如下步骤：在碱的作用下，将拉尼米韦辛酸酯中间体13的水溶液进行如下脱保护反应得到化合物I，
所述化合物I的制备方法中，拉尼米韦辛酸酯中间体13可以通过如上所述的拉尼米韦辛酸酯中间体13的制备方法制得。
所述化合物I的制备方法中，所述脱保护反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件，本发明优选以下条件。
本发明的某些实施方案中，所述化合物I的制备方法中，所述碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种，优选为碳酸钠和/或碳酸氢钠。
本发明的某些实施方案中，所述化合物I的制备方法中，所述反应体系的pH可为6～9，优选为7～8。
本发明的某些实施方案中，所述化合物I的制备方法中，所述水与拉尼米韦辛酸酯中间体13的质量比可为5:1～20:1，优选为10:1～15:1。
本发明的某些实施方案中，所述化合物I的制备方法中，所述反应的反应温度可为0～100℃，优选为80～95℃(例如85℃)。
本发明的某些实施方案中，所述化合物I的制备方法中，所述反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述反应的反应时间可以为2～8小时(例如4～6小时)。
所述化合物I的制备方法中，所述脱保护反应结束后还可以进一步包括后处理步骤：将反应液降温(例如降温至10℃)，调节pH值至5.5～6.5(例如使用1mol/L的盐酸调节pH值至6)，抽滤，将滤饼(滤饼在溶解前可以先使用水和酯类溶剂(例如乙酸乙酯)淋洗)与醇类溶剂(例如甲醇)混合溶解，再加入水(所述醇类溶剂与水的体积比可为2:1)，降温(例如降温至室温)析晶，抽滤，干燥(例如60℃下干燥)，得到化合物I。
本发明的某些实施方案中，所述化合物I的制备方法的线路如下：
其中，R和X的定义以及各步反应的条件均如上所述。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：利用本发明的中间体可以制备纯度高、收率高的目标产品，涉及目标产品的制备方法路线更短，所用试剂更经济，制备成本低，并且后处理简单，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，室温/常温是指20-30℃。
实施例1～5：拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备
实施例1：(4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(1R，2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备
室温，1L反应瓶中加入(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-叠氮基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2,2-甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(18.2g，0.047mol)，加入乙酸乙酯(182mL)，加入三苯基膦(13.7g，0.052mol)，水(3.4mL，0.19mol)，78℃反应2小时，TLC显示原料消失，加入甲醇60mL，2mol/L的盐酸甲醇溶液23.6ml，2mol/L盐酸水溶液9.2ml，加热至50℃反应2h，TLC显示原料消失完全，搅拌，冷却至室温，析晶4h，抽滤，乙酸乙酯(100mL)洗，干燥得固体13.0g，收率69.7％，HPLC纯度95.63％，放置3天后，固体变成粘稠固体，HPLC纯度86.43％。
1H NMR(D2O,400MHz):2.03(3H,s),3.35(3H,s),3.51-3.53(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz),3.60-3.65(1H,m),3.76(3H,s),3.80-3.84(1H,m),3.90-3.94(1H,m),4.15-4.18(1H,m),4.29-4.34(1H,m),4.40-4.43(1H,m),5.95(1H,d,J＝2.0Hz).
MS(ESI+):m/z,319([M+H]+).
氯离子含量测定(IC法)：计算值：C13H22N2O7.HCl:10.01％，实验值：9.98％。
实施例2：(4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(1R，2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备
室温，1L反应瓶中加入(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-叠氮基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2,2-甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸乙酯(12.3g，0.03mol)，加入乙酸乙酯(123mL)，加入三苯基膦(8.9g，0.034mol)，水(2.2mL，0.12mol)，80℃反应2小时，TLC显示原料消失，加入乙醇60ml，2mol/L的盐酸甲醇溶液15.4ml，2mol/L盐酸水溶液6.0ml，加热至40℃反应2h，TLC显示原料消失完全，搅拌，冷却至室温，析晶3h，抽滤，乙酸乙酯(100mL)洗，干燥得固体10.2g，收率81％，HPLC纯度93.83％。放置3天后，固体变成粘稠固体，HPLC纯度83.78％。
1H NMR(D2O,400MHz):2.05(3H,s),3.48(3H,s),3.51-3.52(1H,m),3.63-3.64(1H,m),3.80(3H,s),3.81-3.84(1H,m),3.90-3.94(1H,m),4.15-4.17(1H,m)，4.22-4.23(2H,m)，4.29-4.34(1H,m),4.40-4.43(1H,m),5.95(1H,d,J＝2.0Hz).
MS(ESI+):m/z,333([M+H]+).
氯离子含量测定(IC法)：计算值：C14H24N2O7.HCl：9.63％，实验值：9.59％。
实施例3：(4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(1R，2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯硫酸盐的制备
室温，1L反应瓶中加入(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-叠氮基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2,2-甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(28.5g，0.074mol)，加入乙酸乙酯(285mL)，加入三苯基膦(21.4g，0.082mol)、水(5.3mL，0.29mol)，80℃反应2小时，TLC显示原料消失，加入异丙醇125ml，2mol/L的硫酸甲醇溶液18.7ml，2mol/L硫酸水溶液2.2ml，加热至50℃反应2h，TLC显示原料消失完全，搅拌，冷却至室温，析晶4h，抽滤，乙酸乙酯(100mL)洗，干燥得固体29.1g，收率94.2％，HPLC纯度99.25％。
1H NMR(D2O,400MHz):2.08(3H,s),3.41(3H,s),3.58(1H,d,J＝8.0Hz),3.69(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz),3.81(3H,s),3.88-3.89(1H,m),3.94-3.96(1H,m),4.23(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz),4.32-4.35(1H,m),4.40-4.43(1H,m),5.97(1H,d,J＝2.0Hz).
MS(ESI+):m/z,319([M+H]+).
硫酸根离子含量测定(IC法)：计算值：C13H22N2O7.H2SO4:23.08％，实验值：23.05％。
实施例4：(4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(1R，2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸乙酯硫酸盐的制备
室温，1L反应瓶中加入(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-叠氮基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2,2-甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸乙酯(18.9g，0.047mol)，加入乙酸乙酯(189mL)，加入三苯基膦(13.7g，0.052mol)，水(3.4mL，0.19mol)，78℃反应2小时，TLC显示原料消失，加入乙醇60mL，2mol/L的硫酸乙醇溶液24.6ml，2mol/L硫酸水溶液10.2ml，加热至50℃反应2h，TLC显示原料消失完全，搅拌，冷却至室温，析晶4h，抽滤，乙酸乙酯(100mL)洗，干燥得固体18.5g，收率90.5％，HPLC纯度91.5％。
1H NMR(D2O,400MHz):2.08(3H,s),3.51(3H,s),3.53-3.55(1H,m),3.63-3.64(1H,m),3.83(3H,s),3.84-3.86(1H,m),3.91-3.95(1H,m),4.18-4.20(1H,m)，4.24-4.27(2H,m)，4.29-4.33(1H,m),4.41-4.44(1H,m),6.01(1H,d,J＝2.0Hz).
MS(ESI+):m/z,333([M+H]+).
硫酸根离子含量测定(IC法)：计算值：C14H24N2O7.H2SO4:22.33％，实验值：22.21％。
实施例5：(4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(1R，2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯磷酸盐的制备
室温，1L反应瓶中加入(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-叠氮基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2,2-甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(8.2g，0.021mol)，加入乙酸乙酯(82mL)，加入三苯基膦(6.2g，0.023mol)，水(1.53mL，0.085mol)，78℃反应2小时，TLC显示原料消失，加入甲醇60mL，2mol/的磷酸甲醇溶液13.6ml，2mol/L磷酸水溶液4.2ml，加热至50℃反应2h，TLC显示原料消失完全，搅拌，冷却至室温，析晶4h，抽滤，乙酸乙酯(100mL)洗，干燥得固体8.2g，收率85％。
1H NMR(D2O,400MHz):2.03(3H,s),3.42(3H,s),3.53-3.56(1H,m),3.68(1H,dd,J＝2.8,8.0Hz),3.79(3H,s),3.88-3.89(1H,m),3.94-3.96(1H,m),4.20-4.22(1H,m),4.32-4.36(1H,m),4.41-4.43(1H,m),5.99(1H,d,J＝2.0Hz).
MS(ESI+):m/z,319([M+H]+).
磷酸根离子含量测定(IC法)：计算值：C13H22N2O7.H3PO4:23.08％，实验值：22.96％。
实施例6～9：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-[2,3-二(叔丁氧基羰基)胍基]-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸(拉尼米韦辛酸酯中间体12)的制备
实施例6：
室温，四颈瓶中加入(4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯硫酸盐(25.0g，0.06mol)，水(50mL)，甲醇(150mL)搅拌下，缓慢加入无水碳酸钾(9.54g，0.069mol)，40℃搅拌20分钟后加入甲醇(150mL)，加入N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒(18.63g，0.06mol)，加热至40-45℃反应8h，TLC检测原料基本消失，加入无水碳酸钾(11.6g，0.084mol)，40-45℃反应2h后停止反应，将反应液浓缩至干，加入水150mL和乙酸乙酯(150mL)，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水层降温至10℃，滴加浓盐酸调节pH约为2-4左右，乙酸乙酯提取(100mL×4)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得泡沫状固体30.8g，收率93.9％。HPLC纯度98.16％。
1H NMR(CD3OD,400MHz):1.47(9H,s),1.53(9H,s),1.95(3H,s),3.30(1H,s),3.43(3H,s),3.47(1H,J＝8.0Hz,d),3.64(1H,J＝4.0,J＝8.0Hz,dd),3.83-3.85(1H,m),3.94(1H,m),4.28-4.30(1H,m),4.38(1H,J＝10.6Hz,d),5.02(1H,J＝9.4Hz,d),5.90(1H,d,J＝2.4Hz).
MS(ESI+):m/z,547([M+H]+).
实施例7：
室温，四颈瓶中加入(4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯盐酸盐(7.08g，0.02mol)，水(7.0mL)，甲醇(70mL)搅拌下，缓慢加入无水碳酸钾(3.2g，0.023mol)，40℃搅拌20分钟后加入甲醇(70mL)，加入N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒(6.2g，0.02mol)，加热至40-45℃反应8h，TLC检测原料基本消失，加入无水碳酸钾(3.86g，0.028mol)，40-45℃反应2h后停止反应，将反应液浓缩至干，加入水150mL和乙酸乙酯(150mL)，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水层降温至10℃，滴加浓盐酸调节pH约为2-4左右，乙酸乙酯提取(100mL×4)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得泡沫状固体7.0g，收率64.2％，HPLC纯度86.16％。
实施例8：
室温，四颈瓶中加入(4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯硫酸盐(10.0g，0.024mol)，水(20mL)，异丙醇(100mL)搅拌下，缓慢加入无水碳酸钾(3.82g，0.028mol)，40℃搅拌20分钟后，加入N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒(7.45g，0.024mol)，加热至40-45℃反应8h，TLC检测原料基本消失，加入无水碳酸钾(3.05g，0.034mol)，40-45℃反应2h后停止反应，将反应液浓缩至干，加入水100mL和乙酸乙酯(150mL)，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水层降温至10℃，滴加浓盐酸调节pH约为2-4左右，乙酸乙酯提取(100mL×4)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得泡沫状固体8.9g，收率67.8％，HPLC纯度80.12％。
实施例9：
室温，四颈瓶中加入(4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯硫酸盐(10.0g，0.024mol)，水(20mL)，甲醇(100mL)搅拌下，缓慢加入三乙胺(5.59g，0.048mol)，40℃搅拌20分钟后，加入N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒(7.45g，0.024mol)，加热至40-45℃反应8h，TLC检测原料基本消失，加入三乙胺(5.59g，0.048mol)，40-45℃反应2h后停止反应，将反应液浓缩至干，加入水100mL和乙酸乙酯(150mL)，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水层降温至10℃，滴加浓盐酸调节pH约为2-4左右，乙酸乙酯提取(100mL×4)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得泡沫状固体7.7g，收率58.7％，HPLC纯度70.46％。
实施例10：(4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-[2,3-二(叔丁氧羰基)-胍基]-6-{(S)-[(2RS,4R)-2-庚基-2-羟基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基](甲氧基)甲基}-5,6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸(拉尼米韦辛酸酯中间体13)的制备
室温，锥形瓶中加入(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-[2,3-二(叔丁氧基羰基)胍基]-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸(29.8g，54.5mmol)，加入DMSO(149g)溶解，加入原辛酸三甲酯(97％，20.67g)，对甲苯磺酸一水合物(1.49g)，室温反应2h，TLC显示原料消失，停止反应。加入水150mL和乙酸乙酯(150mL)，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机层，水洗(100mL×4)，浓缩至干，得目标化合物35.1g，收率95.7％，HPLC纯度：97.61％。
1H NMR(CD3OD,400MHz):0.91,(3H,t),1.31-1.35(8H,m),1.49(9H,s),1.55(9H,s),1.62-1.64(2H,m),1.97(3H,s),2.39-2.42(2H,J＝7.6Hz,t),3.48(1.5H,s),3.49(1.5H,s),3.52-3.53(1H,m),3.77-3.78(1H,m),4.17(1H,J＝4.0,J＝8.0Hz,dd),4.23-4.25(2H,m),4.38-4.40(1H,m),5.02(1H,J＝9.0Hz,d),5.84(1H,d,J＝2.4Hz).
MS(ESI+):m/z,673([M+H]+).
实施例11：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2-羟基-1-甲氧基-2-(辛酰氧基)丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸(化合物I)的制备
室温，反应瓶中加入(4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-[2,3-二(叔丁氧羰基)-胍基]-6-{(1S)-[(4R)-2-庚基-2-羟基-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]-甲基}-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸(35.1g，53.7mmol)，水(351mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为8，加热至85℃反应4h，TLC显示原料消失。
后处理：降温10℃用1mol/L的盐酸调节pH约为6左右，保温搅拌15min，抽滤，水洗，乙酸乙酯洗，加入60mL甲醇，加热溶清，加入30mL纯化水，搅拌，降至室温析晶2h，抽滤，60℃烘干得白色固体23.5g，两步总收率为88％，HPLC纯度99.76％(化合物I：95.67％，化合物II：4.09％)，单杂均小于0.1％。
1H-NMR(CD3OD,400MHz)0.85(3H,J＝7.0Hz,t),1.23-1.25(8H,m),1.53(2H,m),1.87(3H,s),2.30(2H,J＝7.0Hz,t),3.41(3H,s),3.47-3.50(1H,m),4.13-4.18(2H,m),4.28-4.30(2H,m),4.35-4.39(2H,m),5.57(1H,d,J＝2.4Hz).
MS(ESI+):m/z,473([M+H]+).
对比实施例1：
步骤1：(4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸的制备
室温，1L反应瓶中加入(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-叠氮基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2,2-甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(9.0g，0.023mol)，加入乙酸乙酯(90mL)，加入三苯基膦(6.9g，0.026mol)，水(1.7mL，0.094mol)，78℃反应2小时，TLC显示原料消失，冷却至10℃或更低。将大约2mol/L氢氧化钠水溶液(40mL)加入到反应溶液中，随后加热至40℃并搅拌2小时。将反应溶液冷却至25℃或更低以后，加入浓盐酸(14.6g)和乙酸乙酯(150mL)，随后静置，然后分离水层以得到标题化合物的水溶液，纯度73.5％。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ2.21(s,3H),3.54(s,3H),3.70(d,J＝6.6Hz,1H),3.81(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),4.01-4.02(m,1H),4.14-4.11(m,1H),4.38(dd,J＝8.4 2.0Hz,1H),4.48(t,J＝8.0Hz,1H),4,61(d,J＝8.8Hz,1H),6.06(d,J＝1.8Hz,1H).
MS(ESI+):m/z,305([M+H]+).
步骤2：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-[2,3-二(叔丁氧基羰基)胍基]-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸的制备
将浓盐酸加入到上述步骤得到的化合物的水溶液中以将pH调至2.7并从该系统除去二氧化碳气体以后，加入氢氧化钠水溶液以将pH调至9.5。将N,N'-双(叔-丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(7.1g，0.023mol)和甲醇(60mL)加入到水溶液中，随后在25℃并在相同温度搅拌46小时。在减压下蒸馏出溶剂，直到反应混悬液的液体体积变成大约80mL，随后加入乙酸乙酯(50mL)，并在减压下蒸馏出溶剂至大约50mL的液体体积。将乙酸乙酯(155mL)加入到得到的液体中，随后静置，然后分离水层，此后再次加入乙酸乙酯(150mL)，随后静置，然后分离水层。将乙酸乙酯(150mL)加入到得到的水溶液中，并且在用浓盐酸将pH调至2.7以后，将反应溶液静置以分离成有机层1和水层1。然后将乙酸乙酯(75ml)加入到水层1中，随后静置以分离有机层2。将得到的有机层1和有机层2合并，并在减压下蒸馏出溶剂至大约100mL的液体体积。然后将水(50mL)加入到浓缩溶液中，随后在减压下蒸馏出溶剂至大约50mL的液体体积，并加入水(50mL)以得到标题化合物的水溶液。
1H NMR(CD3OD,400MHz):1.47(9H,s),1.53(9H,s),1.95(3H,s),3.43(3H,s),3.47(1H,J＝8.0Hz,d),3.64(1H,J＝4.0,J＝8.0Hz,dd),3.83-3.85(1H,m),3.94(1H,m),4.28-4.30(1H,m),4.38(1H,J＝10.6Hz,d),5.02(1H,J＝9.4Hz,d),5.90(1H,d,J＝2.4Hz).
MS(ESI+):m/z,547([M+H]+).
步骤3：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸的制备
将在上述中得到的化合物的水溶液在80℃搅拌4小时。将反应溶液冷却至30℃或更低并加入甲醇(50mL)以后，将混合物搅拌1小时，随后过滤晶体。用甲醇(30mL)洗涤晶体以后，在减压下干燥晶体，得到作为白色固体的标题化合物(5.0g，步骤1-3总收率：62％)。
1H NMR(CD3OD,400MHz):2.05(3H,s),3.43(3H,s),3.46-3.48(1H,m),3.57-3.59(1H,m),3.64-3.66(1H,m),3.83-3.85(1H,m),3.93-3.94(1H,m),4.28-4.31(1H,m),4.37(1H,J＝8.4Hz,d),5.60(1H,d,J＝2.0Hz).
MS(ESI+):m/z,347([M+H]+).
步骤4：(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-胍基-6-[(1R,2R)-2-羟基-1-甲氧基-2-(辛酰氧基)丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸的制备
将甲醇(50mL)、1,1,1-三甲氧基辛烷(原辛酸三甲酯)(8.9g，0.43mol)和10％盐酸-甲醇溶液(6.5g)加入到上述步骤中得到的化合物(5.0g，0.014mol)，中，随后在25℃搅拌1小时。在减压下蒸馏出溶剂至约15mL的液体体积，以得到标题化合物的甲醇溶液，加入水(50mL)，随后将反应溶液用乙酸乙酯(50mL)洗涤2次以分离水层。用17％碳酸钠水溶液将反应溶液的pH调至pH7.2，并且在将反应溶液搅拌30分钟以后，用17％碳酸钠水溶液将pH调至8.8，随后搅拌3小时。
接着，将反应溶液的pH用浓盐酸调至pH＝5.3，随后冷却至5℃或更低，搅拌1小时，并过滤晶体。然后将晶体用水(50mL)洗涤，随后在减压下干燥，以得到作为白色晶体的粗制标题化合物(3.35g，收率：47.8％)。然后将甲醇(30mL)加入到粗制标题化合物(3g)中以溶解它，随后在25℃将水(60mL)逐渐加入到溶液中，冷却至5℃或更低，搅拌1小时，并过滤晶体。用33％甲醇水溶液(30mL)洗涤晶体以后，在减压下干燥晶体，得到作为白色晶体的标题化合物(2.4g，收率：80％，化学纯度：99.18％，化合物(I):化合物(II)的质量比＝95.66:3.52)。
对比实施例2：
(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-氨基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2,2-甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯的制备
室温，1L反应瓶中加入(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-叠氮基-6-{(S)-甲氧基[(4R)-2,2-甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯(5.4g，0.014mol)，加入乙酸乙酯(54mL)，加入三苯基膦(4.2g，0.016mol)，水(1.0mL，0.056mol)，78℃反应2小时，TLC显示原料消失，降至室温，将反应液浓缩至干，经柱层析(异丙醇：乙酸乙酯：水＝5:1:1)得油状物4.5g，收率89.4％。
1H NMR(CD3OD,400MHz):1.35(3H,s),1.45(3H,s),2.06(3H,s),3.47-3.49(1H,m),3.50(3H,s),3.56-3.58(1H,m),3.74-3.75(1H,m),3.79(3H,s),3.90-3.92(1H,m),3.94-3.98(1H,m),4.05-4.08(1H,m),4.18-4.21(1H,m),5.81(1H,d,J＝2.0Hz).
MS(ESI+):m/z,381([M+Na]+).
对比实施例3：
(4S,5R,6R)-5-乙酰胺-4-[2,3-二(叔丁氧基羰基)胍基]-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸的制备
室温，四颈瓶中加入(4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-5,6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酸(3.04g，0.01mol)，水(6.0mL)，甲醇(30.0mL)搅拌下，缓慢加入无水碳酸钾(2.76g，0.02mol)，加入N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒(3.10g，0.01mol)，加热至40-45℃反应8h，TLC检测原料基本消失，将反应液浓缩至干，加入水150mL和乙酸乙酯(150mL)，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水层降温至10℃，滴加浓盐酸调节pH约为2-4左右，乙酸乙酯提取(100mL×4)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得泡沫状固体3.52g，收率64.5％。HPLC纯度88.47％。
Claims (10)
1.一种拉尼米韦辛酸酯中间体12的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将拉尼米韦辛酸酯中间体10与化合物19进行如下反应；
其中，R为甲基或乙基；X为HSO4；所述碱为无机碱；所述反应的反应温度为30～50℃；所述溶剂为醇类溶剂和水的混合溶剂；所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述碱与拉尼米韦辛酸酯中间体10的摩尔比为1:1～5:1；
和/或，所述反应的反应时间为4～12小时；
和/或，所述反应结束后进一步包括后处理步骤：将反应液浓缩，采用水和酯类溶剂萃取，调节水层的pH值至2～4后再萃取，干燥有机相。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；
和/或，所述碱与拉尼米韦辛酸酯中间体10的摩尔比为2:1～3:1；
和/或，所述反应的反应时间为8～10小时；
和/或，所述后处理步骤中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯；
和/或，所述后处理步骤中，所述酯类溶剂与水的体积比为1:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：进一步包括拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将拉尼米韦辛酸酯中间体9与HX进行如下反应；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，所述溶剂为酯类溶剂、醚类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，拉尼米韦辛酸酯中间体9与HX的摩尔比为1:(0.5～5)；
和/或，所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，所述反应的反应温度为10～70℃；
和/或，所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，所述反应的反应时间为1～5小时；
和/或，所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，所述反应结束后进一步包括后处理步骤：将反应液降温析晶，抽滤，干燥滤饼。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，所述溶剂为C1-C6的羧酸甲酯、C1-C6的羧酸乙酯、C1-C6的羧酸异丙酯、C2-C6的醚类溶剂、C1-C6的醇类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，拉尼米韦辛酸酯中间体9与HX的摩尔比为1:(0.5～2)；
和/或，所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，所述反应的反应温度为40～60℃；
和/或，所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，所述反应的反应时间为2～3小时；
和/或，所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，所述降温析晶为降至室温。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
所述拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法中，所述溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
8.一种拉尼米韦辛酸酯中间体10的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将拉尼米韦辛酸酯中间体9与HX进行如下反应；
其中，各参数和反应条件如权利要求4-7中任一项所述。
9.拉尼米韦辛酸酯中间体10，
其中，R为甲基或乙基；X为HSO4。
10.如权利要求9所述的拉尼米韦辛酸酯中间体10，其特征在于，所述拉尼米韦辛酸酯中间体10为如下任一化合物：
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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