CN103974945A - 用于制备神经氨酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于制备神经氨酸衍生物的方法。一种使用N-乙酰基神经氨酸二水合物作为起始原料制备由式(I)表示的化合物[其中R1表示C1-C19烷基]或其药理学上可接受的盐的方法。

Description

用于制备神经氨酸衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备具有神经氨酸酶抑制活性的神经氨酸衍生物的方法。
背景技术
已知由下式表示的化合物或其药理学上可接受的盐具有优良的神经氨酸酶抑制活性且可用作用于治疗或预防流感的药物(专利文献1、2和3)：
[化学式1]
[其中R1表示具有1-4个碳原子的烷基等，R2和R3可以相同或不同且表示氢原子或具有2-25个碳原子的脂族酰基，X表示羟基、具有1-4个碳原子的烷氧基等，Y表示NH2等，且Z表示氧原子等]。
已知方法A是一种用于制备由式(I)表示的化合物（其被包括在由前式表示的化合物内）或其药理学上可接受的盐的方法(前提条件是，由式(I)表示的化合物可以含有由式(II)表示的化合物的形式的位置异构体)：
[化学式2]
[其中R1表示具有1-19个碳原子的烷基]) (专利文献4)。
[化学式3]
。
[化学式4]
。
在前述方法A的路线图中，R1表示C1-C19烷基，R2表示C1-C4烷基，R3、R6和R7独立地表示C1-C6烷基，R4和R5独立地表示氢原子、C1-C6烷基或苯基，或R4和R5一起形成环丁基、环戊基或氧代基团。
即，在方法A中，在有酸存在下使已知的化合物(1)与具有式R3OH的醇反应以产生化合物(2) (步骤A-1)，在有酸存在下使化合物(2)与乙酸酐反应以产生化合物(3) (步骤A-2)，使化合物(3)与具有式NaOR3的化合物反应以产生化合物(4) (步骤A-3)，使化合物(4)与化合物(5)或化合物(6)反应以产生化合物(7) (步骤A-4)，在有碱存在下使化合物(7)与具有式(R2O)2SO2的化合物反应以产生化合物(8) (步骤A-5)，在有路易斯酸存在下使化合物(8)与叠氮基三甲基硅烷反应以产生化合物(9) (步骤A-6)，使化合物(9)与三苯基膦反应(步骤A-7a)，用碱和水处理在步骤A-7a中得到的化合物(步骤A-7b)以产生化合物(10) (步骤A-7)，使化合物(10)与化合物(11)反应以产生化合物(12) (步骤A-8)，使化合物(12)与水反应以产生化合物(13) (步骤A-9)，和在有酸存在下使化合物(13)与化合物(14)反应以产生化合物(I) (步骤A-10) [其可以包括由式(II)表示的化合物]。
在前述方法A的路线图中，还已知由式(13)表示的化合物的三氟乙酸盐具有优良的神经氨酸酶抑制活性且可用作用于治疗或预防流感的药物(非专利文献1或2)：
[化学式5]
。
在前述的专利文献4的方法A中，通过在步骤A-6中在有路易斯酸存在下使化合物(8)与叠氮基三甲基硅烷反应，产生化合物(9)。由于必须分解残余的叠氮基三甲基硅烷，以水溶液形式加入用于分解残余的叠氮基三甲基硅烷的化合物。但是，在使用异丙醇钛(IV)作为路易斯酸的优选例子的情况下(参见专利文献4的说明书中的第【0206】段和实施例1 (步骤A-6))，当有水存在时，会形成从异丙醇钛(IV)衍生出的几乎不可溶的不溶物，由此影响与化合物(9)的分离。在过去，已知四烷醇钛当被转化成用羟基羧酸合成的螯形化合物时在室温以稳定状态存在于水溶液中(非专利文献3)。当使用钛化合物来使具有能够与所述钛化合物反应的官能团（诸如羟基、羧基或其酯基、乙酸酯基或环氧基）的聚合物化合物变性时，这类螯形化合物被用于稳定化得到的聚合物组合物。
另外，在前述的专利文献4的方法A中，还存在生产时间缺乏一致性的问题，因为在步骤A-8中在化合物(10)与化合物(11)反应过程中的反应速率不是恒定的。
现有技术文件
专利文献
专利文献1: 美国专利号6340702说明书(对应于日本专利号3209946)
专利文献2: 美国专利号6844363说明书(对应于日本专利号3920041)
专利文献3: 国际公开号WO 01/80892小册子(对应于日本专利号4205314)
专利文献4: 美国专利申请公开号12/450,699说明书(对应于国际公开号2008/126943小册子)
非专利文献
非专利文献1: T. Honda, 等人, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2002, 第1921-1924页
非专利文献2: T. Honda, 等人, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2002, 第1925-1928页
非专利文献3: 日本专利申请(Kokai) No. Sho 49-94768。
发明内容
本发明要解决的问题
由于对用于制备具有神经氨酸酶抑制活性的神经氨酸衍生物的方法进行了广泛研究，本发明的发明人发现，从工业观点看，本发明的制备方法优于已知的制备方法，从而导致本发明的完成。
解决问题的手段
本发明提供了一种用于制备神经氨酸衍生物的方法。
即，本发明是：
[1]　一种用于制备由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的方法，如以下生产路线图所示：
[化学式6]
。
[化学式7]
[其中R1表示C1-C19烷基]，
所述方法包括：
在有酸和由式HC(OMe)3表示的化合物存在下，使由式(1)表示的化合物与甲醇反应，以产生由式(2)表示的化合物，
然后在有酸存在下使由式(2)表示的化合物与乙酸酐反应，以产生由式(3)表示的化合物，
然后使由式(3)表示的化合物与甲醇钠反应，以产生由式(4)表示的化合物，
然后使由式(4)表示的化合物与碳酸二甲酯反应，以产生由式(5)表示的化合物，
然后在有碱存在下使由式(5)表示的化合物与硫酸二甲酯反应，以产生由式(6)表示的化合物，
然后在有异丙醇钛(IV)存在下使由式(6)表示的化合物与叠氮基三甲基硅烷反应，以产生由式(7)表示的化合物，
然后使由式(7)表示的化合物与三苯基膦反应，随后与碱和水反应，以产生由式(8)表示的化合物，
然后使由式(8)表示的化合物与由式(9)表示的化合物反应，以产生由式(10)表示的化合物，
然后在水中加热由式(10)表示的化合物，以产生由式(11)表示的化合物，
然后在有酸存在下使由式(11)表示的化合物与由式R1C(OMe)3[其中R1表示C1-C19烷基]表示的化合物反应，以产生由式(12)表示的化合物，且
然后使由式(12)表示的化合物与水反应，以产生由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐。
本发明另外提供了下面指出的制备方法。
[2]　一种用于制备由式(2)表示的化合物的方法，所述方法是通过在有酸和由式HC(OMe)3表示的化合物存在下，使由式(1)表示的化合物与甲醇反应来进行的。
[3]　一种用于制备由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括上面[2]中描述的制备方法。
[4]　一种用于制备由式(7)表示的化合物的方法，其中在有异丙醇钛(IV)存在下使由式(6)表示的化合物与叠氮基三甲基硅烷反应，以使由式(7)表示的化合物在得到的反应溶液中结晶，随后加入羟基羧酸，然后将亚硝酸钠水溶液加入到所述反应溶液中，并从所述反应溶液中分离由式(7)表示的化合物。
[5]　一种用于制备由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括在上面[4]中描述的制备方法。
[6]　一种用于制备由式(10)表示的化合物的方法，所述方法是通过使由式(7)表示的化合物与三苯基膦反应，随后与碱和水反应，以产生由式(8)表示的化合物，并将酸加入到含有由式(8)表示的化合物的水溶液中以除去碳酸，和使由式(8)表示的化合物与由式(9)表示的化合物在从其中已经除去了碳酸的水溶液中反应来进行的。
[7]　一种用于制备由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括在上面[6]中描述的制备方法。
[8]　上面[1]、[3]、[5]和[7]中的任一项的制备方法，其中R1是1-庚基。
[9]　根据在上面[1]、[3]、[5]、[7]和[8]中的任一项中描述的制备方法得到的由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，其中通过激光衍射/散射粒度分布测量确定的50重量%粒径是5 μM至15 μM，且通过激光衍射/散射粒度分布测量确定的90重量%粒径是15 μM至35 μM。
在本发明中，R1的“C1-C19烷基”表示具有1-19个碳原子的直链或支链烷基，并且可以例如为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基或十九烷基，优选C5-C19烷基，更优选C5-C17烷基，甚至更优选戊基、庚基、壬基、十一烷基、十三烷基、十五烷基或十七烷基，进一步优选1-戊基、1-庚基、1-壬基、1-十一烷基、1-十三烷基、1-十五烷基或1-十七烷基，且最优选1-庚基。
在本发明中，“药理学上可接受的盐”可以是例如氢卤酸盐如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；烷烃磺酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐和三氟甲磺酸盐；芳基磺酸盐如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐如乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；氨基酸盐如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐；碱金属盐如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；金属盐如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐和钴盐；或有机胺盐或有机铵盐如铵盐、叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、乙二胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、普鲁卡因盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、哌嗪盐和四甲基铵盐。
根据本发明的制备方法生产的化合物(I)可以与前述化合物(II)一起以具有不同酰氧基取代位点的位置异构体的形式存在。
与本发明有关的化合物在其分子中具有不对称碳，因此存在立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)。在本发明化合物中包括这些立体异构体及其任意比例的混合物(包括外消旋形式)。
已知的是，当给温血动物施用化合物(I)时，侧链3-位的酰氧基经代谢反应（如水解）转化为羟基，且生成的化合物(11)：
[化学式8]
其显示出药理学活性(专利文献1等)。此外，当给温血动物施用化合物(II)时，侧链2-位的酰氧基经代谢反应（如水解）转化为羟基，且化合物(11)以类似的方式生成。由于化合物(I)和化合物(II)均在温血动物的生物体内被转化为相同的化合物(11)，其为活性代谢物，从使用化合物(I)和化合物(II)的混合物作为药物的观点看，可以认为这两种化合物都是活性成分。
在本发明中，化合物的化学纯度，作为杂质的化合物的含量，立体异构体的组成比，或化合物(I)和化合物(II)的混合物的组成比，可以通过有机化学领域众所周知的方法(例如，高效液相色谱法、重量%等)来确定，并优选通过在高效液相色谱法(在下文中也被称作HPLC)下的峰面积比来确定。HPLC的测量条件应当适当地选择；但是，它们优选如下文所示。
HPLC测量条件(1)
柱：在具有4.6 mm内径和25 cm长度的不锈钢管中的、用于液相色谱法中的填充了十八烷基甲硅烷基化的硅胶（5 μm）的柱(例如，由日本的Chemicals Evaluation and Research Institute生产的L-Column ODS，4.6×250 mm, 5 μm)
柱温度: 30℃
测量波长: 233 nm
流动相: 恒定在流动相A:流动相B = 70:30
流动相A: 0.01 mol/L磷酸盐缓冲溶液(pH 3)
流动相B: 乙腈
(但是，注意，流动相A的0.01 mol/L磷酸盐缓冲溶液(pH 3)是通过将0.01 mol/L磷酸加入到0.01 mol/L磷酸二氢钾水溶液中并将pH调至3来制备的缓冲溶液。)
流速: 大约1 mL/min
样品浓度: 大约100 μg/L
注射量: 10 μL
峰检测范围: 从0分钟至化合物(I)的保留时间长度的大致2.3倍。
HPLC测量条件(2)
柱：在具有4.6 mm内径和15 cm长度的不锈钢管中的、用于液相色谱法中的填充了十八烷基甲硅烷基化的硅胶（3 μm）的柱(例如，由YMC生产的Hydrosphere C-18，4.6×150 mm, 3 μm)
柱温度: 20℃
测量波长: 233 nm
流动相A: 0.01 mol/L磷酸盐缓冲溶液(pH 3)
流动相B: 乙腈/甲醇混合物(7:3)
梯度条件：
0-5 min: 流动相A: 流动相B = 100:0
5-15 min: 流动相比改变为流动相A: 流动相B = 75:25
15-65 min: 流动相A: 流动相B = 75:25
65-75 min: 流动相比改变为流动相A: 流动相B = 45:55
75-105 min: 流动相A: 流动相B = 45:55
(但是，注意，流动相A的0.01 mol/L磷酸盐缓冲溶液(pH 3)是通过将0.01 mol/L磷酸加入到0.01 mol/L磷酸二氢钾水溶液中并将pH调至3来制备的缓冲溶液。)
流速: 大约1.1 mL/min
样品浓度: 大约1000 μg/L
注射量: 5 μL
用峰检测的范围：至化合物(I)的保留时间长度的大约1.8倍。
通过HPLC测量条件(1)，测量从0分钟至化合物(I)的保留时间长度的大约2.3倍检测到的化合物(I)和化合物(II)的峰面积比。通过HPLC测量条件(2)，测量从0分钟至化合物(I)的保留时间长度的大约1.8倍检测到的作为杂质的化合物的峰面积比。在这里，作为杂质的化合物的峰指示，当从所有被检测为0.01%或更多的峰减去化合物(I)的峰、化合物(II)的峰和当注射单独溶剂时所检测到的峰(例如，溶剂的峰和从噪音衍生出的峰)时得到的峰。
可以根据下述方程式计算化合物(I)的化学纯度(%)。
化合物(I)的化学纯度= 100 -作为杂质的化合物的峰面积比(%)的总和
根据本发明的制备方法，除了化合物(I)以外，还可以生产化合物(II)，且在与化合物(I)一起额外生产化合物(II)的情况下，将化学纯度计算为化合物(I)和化合物(II)的混合物。
根据前述HPLC测量条件(1)，可以测量化合物(I)和化合物(II)的峰面积比。根据下述方程式，可以计算化合物(I)和化合物(II)的混合物的组成比。
化合物(I)的组成比= [化合物(I)的峰面积/[化合物(I)的峰面积+ 化合物(II)的峰面积]]×100
化合物(II)的组成比= [化合物(II)的峰面积/[化合物(I)的峰面积+ 化合物(II)的峰面积]]×100
就例如下面指出的点而言，如上所述的本发明的制备方法优于在专利文献4中描述的方法A形式的已知的优秀制备方法。
(1)起始原料是化合物(1)的二水合物。
在专利文献4描述的方法A中，将酸酐用作化合物(1)形式的起始原料。相比而言，在本发明的制备方法中使用二水合物。
二水合物具有比酸酐更小的比体积。不同于酸酐的为6 cm3/g至8 cm3/g的比体积，二水合物的比体积是1 cm3/g至2 cm3/g。结果，当使用二水合物作为起始原料时，在生产过程中的可操作性和可加工性都优于酸酐。另外，二水合物的应用使得与使用酸酐的情况相比减少在步骤1中使用的溶剂的量成为可能。
由于可以减少溶剂的量，在步骤1中的反应底物的浓度增加，由此使得与使用酸酐的情况相比改善步骤1的反应性成为可能。结果，可以降低步骤1的反应温度，并可以缩短反应时间。另外，由于可以降低反应温度，可以抑制在反应溶液中形成的化合物(2)的分解。
由于可以减少使用的溶剂的量，可以省略在反应以后浓缩溶剂的操作。
由于可以减少使用的溶剂的量，还可以减少当使化合物(2)结晶时使用的差溶剂的量。
由于二水合物的应用会改善溶解度，与使用酸酐的情况相比反应更容易地进行。
(2)步骤8
本发明的步骤8的呈化合物(8)和化合物(9)形式的反应原料和步骤(8)的呈化合物(10)形式的反应产物：
[化学式9]
。
分别是与在专利文献4中描述的方法A的步骤A-8的化合物(10)和化合物(11)的反应原料对应的化合物和在步骤A-8中的化合物(12)的反应产物。
专利文献4的实施例1的步骤A-8公开了用于生产化合物(12)的具体方法。根据该方法：
[1]　在室温将N,N'-双(叔-丁氧基羰基)-1H-吡唑-1- 甲脒加入到步骤A-7中得到的化合物(10)的水溶液中，随后在相同温度搅拌；
[2]　将水加入到得到的反应溶液中，随后用浓盐酸将pH调至8.35；和，
[3]　在减压下蒸馏出溶剂，将得到的溶液用乙酸乙酯重复洗涤以分离水层，并从该水层中萃取呈化合物(12)形式的步骤A-8的反应产物。
相比而言，在本发明的步骤8中，在步骤8之前进行的步骤7中作为副产物形成的碳酸以二氧化碳气体的形式释放，这是通过：首先将酸加入到合成化合物(8)以后得到的含有化合物(8)的水溶液中，以将水溶液的pH调至酸性侧。尽管在允许碳酸保留在系统中的情况下化合物(8)和化合物(9)之间的反应速率倾向于不恒定，通过调节pH来除去碳酸，会稳定化合物(8)和化合物(9)之间的反应速率，由此使得达到恒定的反应时间成为可能。
本发明的效果
由于与已知的制备方法相比具有起始原料的优良的可操作性、更温和的反应温度、更短的反应时间诸如此类，本发明的制备方法优选地用作实际生产规模的工业制备方法。本发明的制备方法允许以高收率得到高纯的神经氨酸衍生物。
具体实施方式
在本发明中，根据下面指出的制备方法来生产神经氨酸衍生物。
[化学式10]
。
[化学式11]
R1表示C1-C19烷基。
(步骤1)
步骤1是通过在有酸和由式HC(OMe)3表示的化合物(原甲酸三甲酯)存在下使已知的化合物(1)与甲醇反应来生产化合物(2)的步骤。
关于酸和原甲酸三甲酯的加入次序没有限制。它们优选地以酸然后原甲酸三甲酯的次序加入。
关于使用的酸没有限制，只要它可以用在使用醇的羧基的酯化反应中即可，并且所述酸可以是，例如，有机酸诸如乙酸、丙酸、三氟乙酸和五氟丙酸，有机磺酸诸如对甲苯磺酸、樟脑磺酸和三氟甲磺酸，或无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸，优选为无机酸，且最优选为硫酸。
反应温度是0℃至60℃，且优选20℃至40℃。
反应时间是30分钟至10小时，且优选1小时至4小时。
优选地在已经产生化合物(2)以后加入三乙胺。
在本发明的制备方法中，以一水合物的形式合成化合物(2)。当将充当水合物原料的水加入反应溶液中时，可以由于在步骤1中加入的酸的存在而发生步骤1的逆反应。当发生该逆反应时，存在于化合物(2)中的呈化合物(1)形式的起始原料的残余量增加。通过在已经产生化合物(2)以后加入三乙胺，可以阻断由所述酸造成的逆反应，或者可以降低所述逆反应进行的速率。所以，可以以其中已经改善化合物(2)溶液的稳定性的状态使化合物(2)结晶，由此提高化合物(2)在得到的晶体中的含量。
相对于化合物(1)，加入到反应溶液中的三乙胺的量是0.01当量至1.00当量，且优选0.01当量至0.20当量。
逐滴加入乙酸乙酯的温度是0℃至60℃，且优选10℃至40℃。
逐滴加入的持续时间是10分钟至10小时，且优选30分钟至4小时。
(步骤2)
步骤2是通过在有酸存在下使化合物(2)与乙酸酐反应来生产化合物(3)的步骤。
优选地在室温附近在有化合物(2)和乙酸酐存在下逐渐加入酸，直到化合物(2)溶解。这使得反应速率可以控制。
关于使用的酸没有限制，只要它允许在侧链的1-、2-和3-位处的羟基被乙酰化、在四氢吡喃环的2-和3-位处形成碳-碳双键和在四氢吡喃环的4-和5-位处形成噁唑啉环即可。所述酸可以是有机酸诸如乙酸、丙酸、三氟乙酸和五氟丙酸，有机磺酸诸如对甲苯磺酸、樟脑磺酸和三氟甲磺酸，或无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸，优选为无机酸，且最优选为硫酸。
使用的溶剂优选地是烃，且优选甲苯。
反应温度是-20℃至100℃，且优选-20℃至60℃。
反应时间优选地是30分钟至60小时，且更优选1小时至20小时。
优选地将三乙胺、然后将氨水加入到含有化合物(3)的反应溶液中，作为产生化合物(3)以后的后处理，以中和反应溶液。在用氨水中和反应溶液的反应中，得到的反应溶液的pH优选地是6-10，且更优选7-10。
(步骤3)
步骤3是通过使化合物(3)与甲醇钠反应来生产化合物(4)的步骤。
使用的溶剂优选地是甲醇。
反应温度优选地是-20℃至70℃，且更优选0℃至50℃。
反应时间优选地是1分钟至5小时，且更优选5分钟至1小时。
(步骤4)
步骤4是通过使化合物(4)与碳酸二甲酯反应来生产化合物(5)的步骤。以晶体形式生产化合物(5)。
在步骤4中，还可以优选地使用碱。关于碱没有限制，只要它可以用在1,2-二醇至环状碳酸酯的转化反应中即可。它优选地是碱金属烷醇盐，且更优选甲醇钠。
使用的溶剂优选地是甲醇。
反应温度优选地是-30℃至80℃，且更优选0℃至50℃。
反应时间优选地是30分钟至60小时，且更优选1小时至20小时。
在得到的化合物(5)的晶体的纯度不够高的情况下，通过在甲醇中重新制浆进行纯化，可以增加纯度。更具体地，可以如下得到高纯的化合物(5)：将化合物(5)的晶体加入到甲醇中，加热至20℃至60℃，并搅拌1小时，随后冷却至室温，搅拌，过滤沉淀的晶体，并用甲醇洗涤晶体。
(步骤5)
步骤5是通过在有碱存在下使化合物(5)与硫酸二甲酯反应来生产化合物(6)的步骤。
通过控制化合物(5)和硫酸二甲酯之间的反应速率，可以抑制副产物的形成。即，由于通过将碱逐渐加入到化合物(5)和硫酸二甲酯中可以有效地控制反应速率，可以抑制副产物的形成，由此使得这成为优选的。所以，可以增加通过进行至下一步即步骤6得到的化合物(7)的纯度。
关于使用的碱没有限制，只要它可以用于使羟基烷基化即可，例如，它可以是在步骤4中指出的碱，优选地是碱金属氢化物，且最优选地是氢化钠。
使用的溶剂优选地是醚、酰胺或其混合物，更优选四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺或其混合物，且最优选四氢呋喃和N,N-二甲基乙酰胺的混合物。
当将碱加入到反应溶液中时，反应温度优选地是-20℃至20℃，且更优选-15℃至15℃。
作为用于在产生化合物(6)以后纯化化合物(6)的方法，优选的是，将不与水混溶的溶剂加入到含有化合物(6)的反应溶液中，用碳酸氢钠水溶液洗涤该混合物以分离成有机层和水层，并用碳酸氢钠水溶液再次洗涤得到的有机层。
使用的溶剂优选地是甲苯。
(步骤6)
步骤6是通过在有异丙醇钛(IV)存在下使化合物(6)与叠氮基三甲基硅烷反应来生产化合物(7)的步骤。
所述反应可以通过在有异丙醇钛(IV)存在下使化合物(6)和叠氮基三甲基硅烷反应而在较低温度、因此更安全地进行，并且可以从立体异构体（由于四氢吡喃环的4-位处的叠氮基的取向差异而形成的）高度选择性地合成呈化合物(7)形式的期望的化合物。
使用的溶剂优选地是芳烃、醇或其混合物，更优选2-丙醇、2-甲基-2-丙醇、甲苯或其混合物，且最优选2-甲基-2-丙醇和甲苯的混合物。
反应温度优选地是-20℃至80℃，且更优选0℃至30℃。
反应时间优选地是1小时至100小时，且更优选5小时至30小时。
通过在有异丙醇钛(IV)存在下使化合物(6)和叠氮基三甲基硅烷反应产生化合物(7)以后，作为反应后处理，优选的是，将羟基羧酸加入到反应溶液中，此后将水溶液形式的亚硝酸钠加入到反应溶液中。
尽管异丙醇钛(IV)在常温为液体，当在有异丙醇钛(IV)存在下使化合物(6)和叠氮基三甲基硅烷反应产生化合物(7)并将亚硝酸钠以水溶液形式加入以分解残余的叠氮基三甲基硅烷时，会形成从异丙醇钛(IV)衍生出的几乎不可溶的不溶物。但是，如果将羟基羧酸加入到反应溶液中，可以避免从异丙醇钛(IV)衍生出的几乎不可溶的不溶物的形成。结果，通过过滤，可以简单地使化合物(7)与异丙醇钛(IV)和异丙醇钛(IV)衍生出的化合物分离，由此使得这为优选的。由于可以避免从异丙醇钛(IV)衍生出的几乎不可溶的不溶物的形成，可以产生高含量的化合物(7)。
所述羟基羧酸是，例如，乳酸、酒石酸或柠檬酸，优选乳酸或酒石酸，且更优选乳酸。
所述羟基羧酸可以以L形式、D形式或DL形式使用。
在其中将羟基羧酸加入到反应溶液中的反应的反应温度是-20℃至80℃，且优选0℃至30℃。
反应时间是10分钟至100小时，且优选30分钟至10小时。
用于洗涤得到的化合物(7)的晶体的溶剂优选地是甲醇。甲醇的应用会导致更低的晶体变成有色的可能性。
(步骤7)
步骤7包括用三苯基膦处理化合物(7)的步骤(步骤7a)和用碱和水处理在步骤7a中得到的化合物的步骤(步骤7b)。
(步骤7a)
使用的溶剂优选地是四氢呋喃或乙酸乙酯，且更优选四氢呋喃。在已经用溶剂溶解三苯基膦以后，通过加入化合物(7)来促进该操作，由此使得这为优选的。
反应温度优选地是-30℃至100℃，且更优选10℃至60℃。
反应时间优选地是30分钟至100小时，且更优选1小时至10小时。
(步骤7b)
关于使用的碱没有限制，只要它允许发生酯基水解反应和环状碳酸酯基消除反应即可，且所述碱优选地是碱金属氢氧化物，更优选氢氧化钠或氢氧化钾，且特别优选氢氧化钠。
使用的溶剂优选地是四氢呋喃、甲醇或乙醇，且更优选四氢呋喃。
用于将反应混合物的pH调至酸性侧的酸优选地是盐酸。
反应温度优选地是-30℃至100℃，且更优选0℃至70℃。
反应时间优选地是10分钟至20小时，且更优选30分钟至10小时。
(步骤8)
步骤8是通过使化合物(8)与N,N'-双(叔-丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(化合物(9))反应来生产化合物(10)的步骤。
化合物(9)可以通过在专利文献3等中描述的方法来生产。
在该步骤中，在步骤8之前进行的步骤7中作为副产物形成的碳酸优选地以二氧化碳气体的形式释放，这通过首先将酸加入到合成化合物(8)以后得到的含有化合物(8)的水溶液中，以将水溶液的pH调至酸性侧来进行，如前所述。
加入酸以后反应溶液的pH优选地是1-5。
通过加入酸除去二氧化碳气体以后，优选地通过加入碱使反应溶液的pH恢复至碱性侧。加入碱以后反应溶液的pH优选地是7.5-12.0，且更优选8.5-11.0。
用于将反应混合物的pH调至酸性侧的酸优选地是盐酸。
用于将反应混合物的pH恢复至碱性侧的碱优选地是氢氧化钠。
使用的溶剂优选地是水和醇的混合物，且更优选水和甲醇的混合物。
反应温度优选地是-30℃至80℃，且更优选0℃至50℃。
反应时间优选地是1小时至160小时，且更优选5小时至80小时。
(步骤9)
步骤9是通过在水中加热化合物(10)来生产化合物(11)的步骤。
使用的溶剂优选地是水。
反应温度优选地是30℃至100℃，且更优选50℃至100℃。
反应时间优选地是30分钟至20小时，且更优选1小时至10小时。
对于增加得到的化合物(11)的纯度而言，用单独的水进行浆纯化是优选的。
由于可以以不具有高纯度的粗制晶体的形式生产化合物(11)，如下得到高纯度的化合物(11)的晶体：将水加入到粗制的晶体中，加热并搅拌，随后冷却，过滤出得到的晶体，洗涤并干燥。
在搅拌操作过程中的温度优选地是30℃至100℃，且更优选50℃至100℃。
搅拌的持续时间优选地是1小时至20小时，且更优选2小时至10小时。
通过调节含有化合物(11)的反应溶液的pH进行重结晶，可以提高得到的化合物(11)的纯度。可以如下使化合物(11)结晶：在用含有化合物(11)和水的甲醇使化合物(11)处于浆状态并溶解它以后，加入酸诸如盐酸，然后用碱诸如氢氧化钠中和。
单独使用水的浆纯化作为用于纯化化合物(11)的方法是更优选的。
(步骤10)
步骤10是通过在有酸存在下使化合物(11)与R1C(OMe)3 [其中R1表示C1-C19烷基]反应来生产化合物(12)的步骤。
由式R1C(OMe)3表示的化合物优选地是1,1,1-三甲氧基辛烷。
关于使用的酸没有限制，只要它允许使用原酸酯与羟基发生环状原酸酯化反应即可。所述酸优选地是有机磺酸或无机酸，更优选对甲苯磺酸、硫酸或盐酸，且特别优选盐酸。
使用的溶剂优选地是甲醇。
反应温度优选地是-30℃至80℃，且更优选0℃至50℃。
反应时间优选地是5分钟至20小时，且更优选10分钟至5小时。
(步骤11)
步骤11是通过在有酸存在下使化合物(12)与水反应来生产化合物(I)的步骤。
在将水加入到在步骤10中得到的含有化合物(12)的反应溶液中并通过水解形成化合物(I)以后，加入碱以将反应溶液的pH调至5-10，且优选6-10。尽管化合物(II)也可以与化合物(I)的形成一起形成，但是通过如上所述调节反应溶液的pH，可以与化合物(II)相比以更高的选择性和以更高的收率产生化合物(I)。
使用的酸优选地是盐酸。
用于将反应溶液的pH调至碱性侧的碱优选地是碳酸钠。
反应温度优选地是-30℃至80℃，且更优选0℃至50℃。
反应时间优选地是1分钟至100小时，且更优选10分钟至5小时。
通过激光衍射/散射粒度分布测量确定，根据本发明的制备方法生产的化合物(I)及其药理学上可接受的盐的50重量%粒径是5 μM至15 μM，而90重量%粒径是15 μM至35 μM。
在这里，激光衍射/散射粒度分布测量(颗粒尺寸分析. 激光衍射方法)表示一种用于确定粒度分布的方法，所述方法如下进行：用激光照射一组颗粒，并从由所述颗粒发射的衍射光/散射光的强度分布图谱计算所述颗粒的粒度分布。所述测量方法定义在由国际标准化组织公布的ISO13320中，且在国际上标准化。通过激光衍射/散射粒度分布测量得到的基于重量的累积粒度分布曲线的50%和90%处的粒径分别被定义为50重量%粒径和90重量%粒径。
已知根据本发明的神经氨酸衍生物(I)具有优良的神经氨酸酶抑制活性且因此可用作用于治疗或预防流感的药物(参考前述专利文献1或2)。
在根据本发明的神经氨酸衍生物(I)被用作药物、特别是用作用于治疗或预防流感的药物的情况下，可以原样或者在与药理学上可接受的合适的赋形剂、稀释剂等混合以后口服地或胃肠外地施用它，且优选的是，以可以将化合物(I)直接递送至肺或呼吸道(包括口内和鼻内部分)的方式施用作为活性成分的化合物(I)。
使用添加剂诸如赋形剂或稀释剂，通过众所周知的方法，可以生产这些药用药物。
尽管剂量随要施用的对象(温血动物，优选人)的症状、重量、年龄等而变化，优选的是，根据重量和年龄，每次以酸酐的方式给药会施用5 mg至120 mg、优选20 mg至80 mg、具体地为20 mg、40 mg或80 mg的作为活性成分的神经氨酸衍生物(I)。
实施例
参考下述实施例、制备实施例和试验实施例更详细地描述本发明。
(实施例1)
步骤1: N-乙酰神经氨酸甲酯一水合物
在室温将甲醇(450 mL)、原甲酸三甲酯(138.3 g)和浓硫酸(3.4 g)加入到N-乙酰基神经氨酸二水合物(150 g)中，随后在30℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至20℃以后，加入三乙胺(1.8 g)和水(53 mL)，随后历时1小时逐滴加入乙酸乙酯(2100 mL)并搅拌1小时。将混悬液进一步冷却至5℃，并在相同温度搅拌1小时，随后过滤晶体。将晶体用冷乙酸乙酯(300 mL)洗涤，随后在减压下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(143.3 g, 收率：96.7%)。
MS (FAB): m/z 324 [M+H]+。
HRMS (ESI): 为C12H22NO9 [M+H]+ 计算的准确质量为324.1295，实测为324.1287。
IR (KBr): 3494, 3456, 3267, 2904, 2863, 1753, 1621, 1584, 1299, 1158, 1029, 788, 777, 478 cm-1。
1H NMR (D2O, 500 MHz): 1.70 (1H, dd, J = 11.6, 13.0 Hz), 1.84 (3H, s), 2.10 (1H, dd, J = 5.1, 13.0 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 1.1, 9.3 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 6.2, 11.9 Hz), 3.52 (1H, ddd, J = 2.8, 6.2, 9.3 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 2.5, 11.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J= 10.2, 10.5 Hz), 3.85 (1H, ddd, J = 5.1, 10.2, 11.6 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 1.1, 10.5 Hz)。
13C NMR (D2O, 125 MHz): 22.1, 38.7, 52.1, 53.6, 63.2, 66.7, 68.3, 70.2, 70.4, 95.4, 171.5, 174.9。
(实施例2)
步骤5：(3aR,4R,7aR)-4-{(S)-甲氧基[(4R)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲基}-2-甲基-3a,7a-二氢-4H-吡喃并[3,4-d][1,3]-噁唑-6-甲酸甲酯
将四氢呋喃(240 mL)和N,N-二甲基乙酰胺(60 mL)加入到根据专利文献4描述的实施例1的步骤A-4得到的化合物(60 g)中，并悬浮，随后冷却至5℃或更低。将硫酸二甲酯(31.8 g)加入到混悬液中以后，逐渐加入60%氢化钠(10.2 g)，随后在3℃搅拌3小时。然后将乙酸(11.5 g)和甲苯(540 mL)加入到反应溶液中，随后用大约7%碳酸氢钠水溶液(240 mL)洗涤混合物，以分离成有机层1和水层1。将有机层1用大约2%碳酸氢钠水溶液(240 mL)洗涤，以分离成有机层2和水层2。将水层1用甲苯(180 mL)萃取以分离有机层3，将水层2用有机层3萃取以分离有机层4，将有机层4与有机层2合并。然后在减压下蒸馏出溶剂，直到合并的有机层的液体体积变成180 mL，以得到标题化合物的甲苯溶液。
步骤6: (2R,3R,4S)-3-乙酰胺-4-叠氮化物-2-{(S)-甲氧基[(4R)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲基}-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸甲酯
将2-甲基-2-丙醇(60 mL)加入到在步骤5中得到的化合物的甲苯溶液中以后，加入异丙醇钛(IV) (16.3 g)和叠氮基三甲基硅烷(37.5 g)，随后将混合物在18℃搅拌15小时。随后，加入乳酸(36.2 g)，并在20℃搅拌1小时，随后加入水(120 mL)和大约19%亚硝酸钠水溶液(147.8 g)，并在25℃搅拌30分钟。然后将混悬液冷却至5℃或更低，随后在相同温度搅拌1小时并过滤晶体。用冷甲醇(240 mL)洗涤晶体以后，在减压下干燥晶体，得到作为淡黄白色固体的标题化合物(62.3 g, 收率：87.9%, 立体异构体比: 237)。
MS (FAB): m/z 371 [M+H]+。
HRMS (ESI): 为C14H19N4O8 [M+H]+ 计算的准确质量为371.12029，实测为371.12018。
IR (KBr): 3314, 2106, 1795, 1731, 1668, 1550, 1379, 1285, 1180, 1075 cm-1。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1.89 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J = 1.3, 2.0 Hz), 3.99 (1H, ddd, J = 8.9, 9.2, 10.6 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 1.3, 10.6 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 2.5, 9.2 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 7.9, 12.2 Hz), 4.56 (1H, dd, J= 7.9, 12.2 Hz), 5.06 (1H, ddd, J = 2.0, 7.9, 7.9 Hz), 5.81 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.9 Hz)。
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 23.4, 47.0, 53.0, 59.0, 61.7, 66.1, 76.7, 77.7, 79.1, 108.6, 144.7, 155.0, 161.7, 170.1。
在下面指定的HPLC测量条件下，测量标题化合物及其立体异构体比。
HPLC测量条件(1)
柱：在具有4.6 mm内径和25 cm长度的不锈钢管中的、用于液相色谱法中的填充了3 μm十八烷基甲硅烷基化的硅胶的柱(由Imtakt生产的Cadenza CD-C18，4.6×250 mm, 3 μm)
柱温度: 30℃
测量波长: 210 nm
流动相A: 0.05 mol/L磷酸盐缓冲溶液(pH 3)
流动相B: 乙腈
梯度条件：
0-25 min: 流动相A: 流动相B = 75:25
25-40 min: 流动相比改变为流动相A: 流动相B = 47.5:52.5
40-65 min: 流动相A: 流动相B = 47.5:52.5
[但是，注意，流动相A的0.05 mol/L磷酸盐缓冲溶液(pH 3)表示通过将0.05 mol/L磷酸加入到0.05 mol/L磷酸二氢钾水溶液中并将pH调至3来得到的缓冲溶液。]
流速: 0.7 mL/min
样品浓度: 大约500 μg/L
注射量: 5 μL
标题化合物的保留时间: 大约22 min
立体异构体的保留时间: 大约23 min
立体异构体比= 化合物(7)的峰面积/立体异构体的峰面积。
步骤7: (2R,3R,4S)-3-乙酰胺-4-氨基-2-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸
在室温将三苯基膦(39.0 g)和四氢呋喃(200 mL)加入到在步骤6中得到的化合物(50 g)中，随后将混合物在20℃搅拌1小时，在40℃搅拌1小时，并冷却至10℃或更低。将大约10.2%氢氧化钠水溶液(166.4 g)加入到反应溶液中，随后加热至40℃并在相同温度搅拌2小时。将反应溶液冷却至25℃或更低以后，加入浓盐酸(28.6 g)和乙酸乙酯(150 mL)，随后静置，然后分离水层以得到标题化合物的水溶液。
步骤8: (2R,3R,4S)-3-乙酰胺-4-[2,3-双(叔-丁氧基羰基)胍基]-2-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸
将浓盐酸加入到在步骤7中得到的化合物的水溶液中以将pH调至2.7并从该系统除去二氧化碳气体以后，加入氢氧化钠水溶液以将pH调至9.5。将N,N'-双(叔-丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(46.1 g)和甲醇(300 mL)加入到水溶液中，随后将混悬液加热至23℃并在相同温度搅拌46小时。在减压下蒸馏出溶剂，直到反应混悬液的液体体积变成大约400 mL，随后加入乙酸乙酯(165 mL)，并在减压下蒸馏出溶剂至大约400 mL的液体体积。将乙酸乙酯(355 mL)加入到得到的液体中，随后静置，然后分离水层，此后再次加入乙酸乙酯(250 mL)，随后静置，然后分离水层。将乙酸乙酯(350 mL)加入到得到的水溶液中，并且在用浓盐酸将pH调至2.7以后，将反应溶液静置以分离成有机层1和水层1。然后将乙酸乙酯(175 ml)加入到水层1中，随后静置以分离有机层2。将得到的有机层1和有机层2合并，并在减压下蒸馏出溶剂至大约200 mL的液体体积。然后将水(150 mL)加入到浓缩溶液中，随后在减压下蒸馏出溶剂至大约150 mL的液体体积，并加入水(100 mL)以得到标题化合物的水溶液。
步骤9: (2R,3R,4S)-3-乙酰胺-2-[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基]-4-胍基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸
将在步骤8中得到的化合物的水溶液在80℃搅拌4小时。将反应溶液冷却至30℃或更低并加入甲醇(500 mL)以后，将混合物搅拌1小时，随后过滤晶体。用甲醇(100 mL)洗涤晶体以后，在减压下干燥晶体，得到作为白色固体的标题化合物(36.3 g, 收率：77.6%)。然后通过加入水(120 mL)来悬浮粗制标题化合物(30 g)，随后加热至96℃。将混悬液在相同温度搅拌3.5小时以后，将混悬液冷却至30℃或更低，随后加入甲醇(90 mL)并搅拌1小时。过滤混悬液并用甲醇(60 mL)洗涤晶体以后，在减压下干燥晶体，得到作为白色固体的标题化合物(29.1 g, 收率：97.1%)。
MS (FAB): m/z 347[M+H]+。
C13H22N4O7的分析计算值：C, 45.08; H, 6.40; N, 16.18。实测：C, 44.85; H, 6.16; N, 16.09。
IR (KBr): 3440, 3375, 3256, 1699, 1653, 1587, 1401, 1329, 1284, 1171, 1087, 1029 cm-1。
1H NMR (D2O, 500 MHz): 1.94 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 5.6, 12.0 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 3.0, 12.0 Hz), 3.88 (1H, ddd, J = 3.0, 5.6, 8.6 Hz), 4.10 (1H, dd, J= 9.7, 9.7 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 1.5, 9.7 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 2.2, 9.7 Hz), 5.52 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
13C NMR (D2O, 125 MHz): 22.1, 47.7, 51.8, 60.5, 62.5, 69.6, 75.7, 77.8, 104.0, 149.4, 157.0, 169.0, 174.2。
步骤10: (2R,3R,4S)-3-乙酰胺-4-胍基-2-{(S)-[(2RS,4R)-2-庚基-2-甲氧基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基](甲氧基)甲基}-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸
将甲醇(50 mL)、1,1,1-三甲氧基辛烷(原辛酸三甲酯) (17.70 g)和9.2%盐酸-甲醇溶液(13.64 g)加入到在步骤9中得到的化合物(10 g)中，随后在25℃搅拌1小时。在减压下蒸馏出溶剂至约35 mL的液体体积，以得到标题化合物的甲醇溶液。
步骤11: (2R,3R,4S)-3-乙酰胺-4-胍基-2-[(1R,2R)-2-羟基-1-甲氧基-3-(辛酰基氧基)丙基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸一水合物[化合物(I)]和(2R,3R,4S)-3-乙酰胺-4-胍基-2-[(1S,2R)-3-羟基-1-甲氧基-2-(辛酰基氧基)丙基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸一水合物[化合物(II)]
将水(100 mL)加入到在步骤10中得到的化合物的甲醇溶液中，随后将反应溶液用乙酸乙酯(50 mL)洗涤2次以分离水层。用17%碳酸钠水溶液将反应溶液的pH调至pH 7.2，并且在将反应溶液搅拌30分钟以后，用17%碳酸钠水溶液将pH调至8.8，随后搅拌3小时。接着，将反应溶液的pH用浓盐酸调至pH 5.3，随后冷却至5℃或更低，搅拌1小时，并过滤晶体。然后将晶体用水(50 mL)洗涤，随后在减压下干燥，以得到作为白色晶体的粗制标题化合物(13.59 g, 收率：95.9%)。然后将甲醇(60 mL)加入到粗制标题化合物(10 g)中以溶解它，随后在25℃将水(120 mL)逐渐加入到溶液中，冷却至5℃或更低，搅拌1小时，并过滤晶体。用33%甲醇水溶液(30 mL)洗涤晶体以后，在减压下干燥晶体，得到作为白色晶体的标题化合物(9.62 g，收率：96.2%，化学纯度：99.91%，化合物(I):化合物(II)的比= 97:3，粒径: 50重量%粒径= 8.8 μM，90重量%粒径= 25.4 μM)。
MS (FAB): m/z 473[M+H]+。
KF含水量: 3.9%。
C21H36 N4O8.1.065H2O的分析计算值: C, 51.29; H, 7.82; N, 11.39。实测：C, 51.21; H, 7.82; N, 11.32。
IR (KBr): 3334, 3289, 2929, 1736, 1665, 1640, 1401, 1325, 1283, 1173, 1114 cm-1。
1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25 -1.34 (8H, m), 1.62 (2H, tt, J = 7.2, 7.5 Hz), 1.99 (3H, s), 2.35 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.38 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J= 2.5, 8.2 Hz), 4.09 -4.14 (2H, m), 4.23 (1H, dd, J = 9.0, 9.0 Hz), 4.29 - 4.36 (3H, m), 5.55 (1H, d, J = 2.5 Hz)。
13C NMR (CD3OD, 125 MHz): 13.1, 21.5, 22.3, 24.7, 28.8, 28.9, 31.5, 33.7, 47.8, 51.4, 60.0, 65.5, 67.4, 76.1, 78.9, 102.3, 150.3, 157.6, 168.1, 172.2, 174.1。
(参考实施例1)
N-乙酰神经氨酸甲酯一水合物
在室温，将甲醇(800 mL)、原甲酸三甲酯(37.7 g)和浓硫酸(2.5 g)加入到N-乙酰基神经氨酸(100 g)中，随后在40℃搅拌5小时。然后将N,N-二甲基乙酰胺(100 mL)加入到反应溶液中，随后在减压下蒸馏出溶剂至400 mL的液体体积。将浓缩的溶液冷却至20℃或更低以后，加入水(50 mL)，并历时1小时逐滴加入乙酸乙酯(1800 mL)，随后搅拌1小时。将混悬液进一步冷却至5℃以后，将混悬液在相同温度搅拌1小时，随后过滤晶体。将晶体用冷乙酸乙酯(200 mL)洗涤，随后在减压下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(104.8 g, 收率：94.9%)。

Claims (9)

1.一种用于制备由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的方法，如以下生产路线图所示：
[化学式1]
[化学式2]
[其中R1表示C1-C19烷基]，
所述方法包括：
在有酸和由式HC(OMe)3表示的化合物存在下，使由式(1)表示的化合物与甲醇反应，以产生由式(2)表示的化合物，
然后在有酸存在下使由式(2)表示的化合物与乙酸酐反应，以产生由式(3)表示的化合物，
然后使由式(3)表示的化合物与甲醇钠反应，以产生由式(4)表示的化合物，
然后使由式(4)表示的化合物与碳酸二甲酯反应，以产生由式(5)表示的化合物，
然后在有碱存在下使由式(5)表示的化合物与硫酸二甲酯反应，以产生由式(6)表示的化合物，
然后在有异丙醇钛(IV)存在下使由式(6)表示的化合物与叠氮基三甲基硅烷反应，以产生由式(7)表示的化合物，
然后使由式(7)表示的化合物与三苯基膦反应，然后与碱和水反应，以产生由式(8)表示的化合物，
然后使由式(8)表示的化合物与由式(9)表示的化合物反应，以产生由式(10)表示的化合物，
然后在水中加热由式(10)表示的化合物，以产生由式(11)表示的化合物，
然后在有酸存在下使由式(11)表示的化合物与由式R1C(OMe)3 [其中R1表示C1-C19烷基]表示的化合物反应，以产生由式(12)表示的化合物，且
然后使由式(12)表示的化合物与水反应，以产生由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐。
2.一种用于制备由式(2)表示的化合物的方法，所述方法是通过在有酸和由式HC(OMe)3表示的化合物存在下，使由式(1)表示的化合物与甲醇反应来进行的。
3.一种用于制备由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括根据权利要求2所述的制备方法。
4.一种用于制备由式(7)表示的化合物的方法，其中在有异丙醇钛(IV)存在下使由式(6)表示的化合物与叠氮基三甲基硅烷反应，以使由式(7)表示的化合物在得到的反应溶液中结晶，随后加入羟基羧酸，然后将亚硝酸钠水溶液加入到所述反应溶液中，并从所述反应溶液中分离由式(7)表示的化合物。
5.一种用于制备由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括根据权利要求4所述的制备方法。
6.一种用于制备由式(10)表示的化合物的方法，所述方法是通过使由式(7)表示的化合物与三苯基膦反应，随后与碱和水反应，以产生由式(8)表示的化合物，并将酸加入到含有由式(8)表示的化合物的水溶液中以除去碳酸，和使由式(8)表示的化合物与由式(9)表示的化合物在从其中已经除去了碳酸的水溶液中反应来进行的。
7.一种用于制备由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括根据权利要求6所述的制备方法。
8.根据权利要求1、3、5和7中的任一项所述的制备方法，其中R1是1-庚基。
9.根据权利要求1、3、5、7和8中的任一项所述的制备方法得到的、由式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，其中通过激光衍射/散射粒度分布测量确定的50重量%粒径是5 μM至15 μM，且通过激光衍射/散射粒度分布测量确定的90重量%粒径是15 μM至35 μM。
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