CN102050771A - 一个一种前列腺素衍生物的制造方法 - Google Patents

一个一种前列腺素衍生物的制造方法 Download PDF

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张青
李淑斌
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Abstract

本发明涉及一个制造结构式为(I)的化合物的方法。式(I)化合物为前列腺素E1的一种衍生物，其在化学稳定性上优于前列腺素E1。本发明公开的合成工艺为式(I)化合物全合成方法，简单易行。

Description

一个一种前列腺素衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及一个制造一种前列腺素衍生物的合成方法。该化合物为前列腺素E1的前体药物。
前列腺素E1用下列结构式表示：
Figure B2009102196665D0000011
背景技术
由于前列腺素E1具有各种生理特性，尤其是具有降血压、血管扩张、在血管中增加血液流动和抗血小板作用，其在药物中已经被使用。临床上主要用于治疗外周末梢动脉闭塞疾病，血栓形成anginetic obliterence等，用于在修复血管外科术后保持血液流动，在外科手术时保持低水平的血压，用作麻醉剂等。
但是，使用前列腺素E1治疗外周末梢循环疾病，存在着如下两个问题：
(1)前列腺素E1具有许多生理特性。因此，如果前列腺素E1的一种生理活性被用于治疗，其他作用就会变成副作用。
(2)在体内前列腺素E1被其代谢酶迅速灭活。
外周末梢循环疾病伴随着各种局部缺血症状如疼痛，感冷等等，其中阻塞由外周末梢血管中的血栓形成引起，接着形成溃疡。为了治疗这种疾病，需要在外周末梢循环中通过增加血液流动改善血液循环。
但是，如果将大量前列腺素E1一次性注入血管，其不仅在外周末梢循环中起作用，也在主动脉中起作用，因此存在着严重降低血压的担心。为了避免该问题，前列腺素E1应该按控制剂量注入以便其在外周末梢循环中起作用，但对主动脉的作用程度更小。
另一方面，已知前列腺素被迅速代谢。因此，为了保持作用，需要将前列腺素E1在体内连续地给药。结合考虑这些作用的结果，需要准备在体内给药之后被转化成前列腺素E1的化合物，而且，其转化速率适当的慢以使该作用维持。
在日本专利JP 2,602,964中描述了一类将9位修饰成烯醇酯的前列腺素E1的衍生物。这类化合物相比前列腺素E1，稳定性有很大提高。
在日本专利JP10-156438中描述了化合物(I)，该化合物具有多种生理活性。化合物(I)的化学名称为：9-正丁酰氧基-11α，15S-二羟基前列腺素-8，13E-二烯-1-正丁酯。
化合物(I)用下列结构式表示：
发明内容
本发明的目的是公开一种制造化合物(I)9-正丁酰氧基-11α，15S-二羟基前列腺素-8，13E-二烯-1-正丁酯的化学合成方法。
本发明的目的是通过如下方法实现的：
1、以10-十一烯酸为起始原料，在过氧化苯甲酰催化下与四氯化碳进行加成反应，生成中间体(IV)，(IV)用发烟硝酸氧化生成中间体(V)，(V)在氢氧化钾水溶液中加热反应，脱去氯化氢，生成中间体(VI)，(VI)在聚合磷酸作用下，分之内脱水环合，生成中间体(VII)，(VII)与碘代正丁烷反应生成中间体(VIII)，(VIII)在过氧化苯甲酰催化下与N-溴代丁二酰亚胺反应生成中间体(IX)，(IX)经过水解反应生成中间体(X)，在猪胰脂肪酶催化下，乙酰乙烯酯选择性地与中间体(X)的R型手性对映体反应，生成R型手性中间体(XI)，(XI)在胍的存在下，选择性地脱去11位的乙酰基，生成中间体(XII)，(XII)与叔丁基二甲基氯硅烷反应生成化合物(III)。合成路线如下所示。
Figure B2009102196665D0000031
结构式中TBDMS代表叔丁基二甲基硅基
2、用二氯亚砜将正己酸转化成正己酰氯(XIII)，之后在三氯化铝催化下，与乙炔进行加成反应，生成中间体(XIV)，(XIV)与碘化钠进行卤交换反应，生成碘代的化合物(X V)，(X V)在硼氢化钠作用下，将羰基还原成羟基，得到中间体(XVI)，(XVI)在四异丙醇钛参与下，与D-(-)-酒石酸二异丙酯和过氧化氢叔丁基反应，生成S型手性中间体(XVII)，(XVII)与叔丁基二甲基氯硅烷进行硅醚化反应，生成化合物(II)。合成路线如下所示。
Figure B2009102196665D0000041
结构式中TBDMS代表叔丁基二甲基硅基
3、化合物(II)先与叔丁基锂在低温下反应生成1位锂代化物，再加入三丁基磷碘化亚铜配合物，制得铜锂化物，之后加入化合物(III)进行加成反应，反应物无需分离，直接加入正丁酸酐进行酰化，得到带有硅醚保护基的前列腺素衍生物(XVIII)，(XVIII)在氢氟酸作用下脱去硅醚保护基，生成前列腺素衍生物(I)。合成路线如下所示。化合物(I)为前列腺素E1的前体药物，具体多种生理特性。
结构式中TBDMS代表叔丁基二甲基硅基
发明人更进一步通过实施例详细描述本发明。
实施例
1、10，12，12，12-四氯十二烷酸(IV)的制备：
将400g十一稀酸、640ml干燥四氯化碳和20g过氧化苯甲酰投入到2000ml圆底烧瓶中，加热回流反应15小时。反应完毕，自然冷却至室温，继续搅拌6小时。回收剩余四氯化碳，30℃以下减压旋蒸除尽四氯化碳，得黄色油状产物690g。收率为94.0％。无需进一步纯化，可直接用于下步反应。
2、3-氯十二烷基二酸(V)的制备：
将10，12，12，12-四氯十二烷酸690g投入到2000ml三口瓶中，室温下，滴加1017ml发烟硝酸，温度控制在25～30℃，此时反应液为黄色，液面上有少许黄色气体笼罩，约6小时滴毕。在室温下，继续搅拌15～17小时，然后加热到内温60℃，搅拌反应3～4小时。放置冷却，将反应物倒入碎冰中，析出大量白色固体，抽滤，得略带黄色白色固体，干燥，得产品210g。收率为39.0％。无需进一步纯化，可直接用于下步反应。
3、(Z)-十二碳-2-烯二羧酸(VI)的制备：
将210g氢氧化钾投入到2000ml装有温度计、冷凝器的三口瓶中，加入850ml水，搅拌使固体溶解，此时剧烈放热。待固体全溶后，内温降到25℃时，边搅拌边加入210g3-氯十二烷基二酸，当固体全溶后，溶液略带红色。加热至94～96℃，回流反应约3小时，自然冷却到室温后，冰浴冷到0～5℃，缓慢滴加浓盐酸，反应瓶中不断有固体析出，直至刚果红试纸由红变蓝。此时反应瓶中为黄色粘稠物。在冰浴中放置30分钟后，抽滤，得黄色固体，用乙酸乙酯溶解，用分液漏斗分出下层少量的水。乙酸乙酯溶液略显紫红色，加入适量活性炭脱色，趁热抽滤，得到的滤液略显黄色，减压旋蒸除去一半的乙酸乙酯，剩余溶液放置析晶，抽滤，得白色晶体120.4g，收率66.3％。Mp：159～162℃。
4、7-(5-氧环戊-1-烯基)庚酸(VII)的制备：
将722.4ml磷酸投入到装有机械搅拌、温度计、冷凝器的2000ml三口烧瓶中，边搅拌边加入1444.8g五氧化二磷，尽量保持匀速，控制温度不高于80℃。加毕，升温至100℃，剧烈搅拌1h，此时反应液应为无色粘稠透明。自然冷却至40℃，分批加入120.4g(Z)-十二碳-2-烯二羧酸，加毕，升温至100℃，剧烈搅拌反应1h，此时反应物为绛红色。趁热将反应物倒入1100g碎冰中，用乙酸乙酯萃取4次，水洗萃取液2次，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得棕色油状物93.9g。收率84.7％。无需进一步纯化，可直接用于下步反应。
5、7-(5-氧环戊-1-烯基)庚酸正丁酯(VIII)的制备：
将93.9g7-(5-氧环戊-1-烯基)庚酸溶于475mlDMSO中，冷却至15℃，加入82.7ml二异丙胺，搅拌10min后，滴加44.2ml碘代正丁烷，保持15℃，搅拌反应7h。乙醚萃取反应液，萃取层用稀盐酸洗至略酸性，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得棕色油状产物。硅胶柱色谱分离纯化，得黄色油状液体29.7g。收率25.0％。
6、7-(3-溴-5-氧环戊-1-烯基)庚酸正丁酯(IX)的制备：
将7-(5-氧环戊-1-烯基)庚酸正丁酯29.7g溶于320ml四氯化碳中，加入19.7gNBS和2.6g过氧化苯甲酰，此时反应液为淡黄色，瓶底有白色NBS沉淀。在室温下，搅拌反应1.5h后，加热回流反应3h。此时，瓶底沉淀完全消失，液面上有白色固体漂浮。冷却，过滤，滤渣用少许四氯化碳洗2次，减压除去溶剂，得粗品，硅胶柱色谱分离纯化，得黄色油状物21.2g。收率54.2％。
7、7-(3-羟基-5-氧环戊-1-烯基)庚酸正丁酯(X)的制备：
将7-(3-溴-5-氧环戊-1-烯基)庚酸正丁酯21.2g溶于110ml二氧六环与110ml水中，加入22.2g碳酸钙，搅拌使成混悬液，加热回流反应5h。冷却，抽滤，得白色滤渣，黄色滤液，用少量丙酮洗涤滤渣两次，减压除去丙酮、二氧六环，得油水混合物，用乙醚萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸干乙醚，得棕色油状物，经硅胶柱色谱分离纯化，得纯品10.6g，收率61.3％。1H-NMR(CDCl3)：δ0.923-0.948(3H，t)，1.260-1.638(12H，m)，2.168-2.326(5H，m)，2.787-2.827(1H，dd)，4.053-4.075(2H，t)，4.941-4.951(1H，m)，7.156-7.164(1H，m)。
8、(3R)-7-(3-乙酰氧基-5-氧环戊-1-烯基)庚酸正丁酯(XI)的制备：
将10.6g7-(3-羟基-5-氧环戊-1-烯基)庚酸正丁酯溶于170ml乙酸乙烯酯中，此时为黄色溶液。加入20.5g猪胰脂肪酶，室温下搅拌9天，反应完毕，加入约15g硅藻土搅拌15min，经硅藻土抽滤，减压蒸干溶剂，柱色谱分离纯化，得产品1.37g，收率22.5％。[α]17 D+23.5°(C＝1.0CHCl3)。
9、(3R)-7-(3-羟基-5-氧环戊-1-烯基)庚酸正丁酯(XII)的制备：
将(3R)-7-(3-乙酰氧基-5-氧环戊-1-烯基)庚酸正丁酯1.37g在氮气保护下加入到6.0ml无水甲醇中，冰浴冷却至0℃，通过注射器滴加0.5M碳酸胍的甲醇溶液12.2ml，约15min滴毕。升温至10℃，搅拌5min。加入1.2ml冰乙酸终止反应。减压蒸出溶剂，硅胶柱色谱分离纯化，得产品0.38g，收率31.8％。[α]18 D+21.6°(C＝0.8CHCl3)。
10、(3R)-7-(3-叔丁基二甲基硅氧基-5-氧环戊-1-烯基)庚酸正丁酯(III)的制备：
将1.5g(3R)-7-(3-羟基-5-氧环戊-1-烯基)庚酸正丁酯溶解在12.5ml二氯甲烷中，冷却至0℃，加入2.58ml三乙胺和0.03gDMAP，搅拌10min后，滴加0.94g叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液6ml。滴毕，升温至室温继续搅拌反应27小时。反应完毕，过滤出析出的固体，滤液用蒸馏水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，除尽溶剂，得深红色粗品，硅胶柱色谱分离纯化，得纯品1.36g，收率64.7％。1H-NMR(CDCl3)：δ0.116-0.132(6H，m)，0.881-0.948(12H，m)，1.323-1.630(14H，m)，2.158-2.302(5H，m)，2.720-2.761(1H，dd)，4.056-4.079(1H，t)，4.880-4.895(1H，m)，7.035-7.039(1H，m)。
11、正己酰氯(XIII)的制备：
将0.93ml正己酸加入到2ml烧瓶中，搅拌下滴加0.67ml氯化亚砜。滴毕，加热至90℃保温搅拌1h。等无回流及沸腾现象时，再在110℃下保温搅拌反应3h。常压蒸馏收集144-150℃的馏分，得无色液体0.82g，产率82.0％。
12、(E)-1-氯-1-辛烯-3-酮(XIV)的制备：
将1.5ml四氯化碳倾入装有温度计，滴液漏斗，通气管，尾气管的四口瓶中，冰浴冷却至3℃，通乙炔气，饱和约50min，加入0.94g无水三氯化铝，此时为黄色混悬液。继续通乙炔气饱和50min。此时反应液变为灰色混悬液，在搅拌下，边通乙炔气边滴加0.82g正己酰氯。滴毕，继续通乙炔气，搅拌，控制温度在8-15℃之间，反应7h。反应完毕，将反应液倒入碎冰中，此时剧烈放热，冰迅速融化，分液。水层用乙醚萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，无水氯化钙干燥，加入少量氢醌以防氧化。过滤，滤液加入少量氢醌后减压除去溶剂，得褐绿色油状液体。减压蒸馏，收集78℃/6mmHg馏分，得无色油状液体，放置冰箱中，得无色固体0.77g，收率80.3％。
13、(E)-1-碘-1-辛烯-3-酮(X V)的制备：
在装有冷凝器，干燥管的烧瓶中，将1.07g碘化钠溶解在7.7ml丙酮中，加入(E)-1-氯-1-辛烯-3-酮0.77g，加热至60℃，回流反应18h。冷却，过滤，浓缩，除去一半丙酮，加入14ml水和14ml正戊烷。水相用15ml正戊烷萃取一次，萃取液用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥。减压回收溶剂，得固态粗品。正己烷重结晶，得白色针状晶体1.1g。收率91.8％。Mp：36-37℃。
14、(E)-1-碘-1-辛烯-3-醇(X VI)的制备：
将0.06g硼氢化钠溶于7ml无水乙醇中，倒入装有温度计、滴液漏斗的250ml双口瓶中，冷却到-5℃后，滴加1.1g(E)-1-碘-1-辛烯-3-酮的3ml无水乙醇溶液。滴毕，保持-5℃，继续搅拌反应12-16小时，减压浓缩，得黄色油状物。加入水和正戊烷，分液，水相再用正戊烷萃取一次。合并有机相，加入无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得无色透明油状产物1.08g，收率97.0％。1H-NMR(CDCl3)：δ0.868-0.912(3H，t)，1.255-1.535(9H，m)，1.943(1H，s)，4.049-4.110(1H，m)，6.308-6.606(2H，m)。
15、(S，E)-1-碘-1-辛烯-3-醇(X VII)的制备：
将44ml干燥无水二氯甲烷加入到100ml双口瓶中，冷却到-20℃，氮气保护。保持-20℃，用注射器依次滴加1.207g四异丙醇钛和1.195gD型左旋酒石酸异丙酯。滴毕，-20℃搅拌反应20min后，用注射器滴加(E)-1-碘-1-辛烯-3-醇1.08g，滴毕，-20℃搅拌反应30min。再用注射器缓慢滴加0.574g过氧化氢叔丁基的二氯甲烷溶液2ml。滴毕，-20℃搅拌反应42h，反应液逐渐由无色变为黄色。反应完毕，加入125ml七水合硫酸亚铁和柠檬酸的混合水溶液(28g七水合硫酸亚铁与10.5g柠檬酸)。温度升至室温，搅拌30min。分出有机相，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，加入40ml 5％的氢氧化钠水溶液，在0℃下搅拌反应30min。分出有机相，此时为无色透明溶液。用二氯甲烷洗涤一次水相，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得油状粗品。硅胶柱色谱分离纯化。得产品0.255g，收率47.3％。[α]25 D+22°(C＝0.8CHCl3)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.868-0.912(3H，t)，1.255-1.535(9H，m)，1.943(1H，s)，4.049-4.110(1H，m)，6.308-6.606(2H，m)。
16、(S，E)-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-碘-1-辛烯(II)的制备：
氮气保护下将0.255g(S，E)-1-碘-1-辛烯-3-醇溶解在2.2mlDMF中，冷却到10℃，加入0.176g咪唑和0.20g叔丁基二甲基氯硅烷，搅拌反应1小时后，加热至60℃，搅拌反应5.5小时，降至室温，继续搅拌反应24小时，反应完毕。将反应液冷却至0℃，倒入正己烷和饱和碳酸氢钠的混合液，搅拌，分液，水层用正己烷萃取两次，合并有机相，污水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得黄色油状产物0.34g，收率为92.1％。
17、9-丁酰氧基-11α，15S-二(叔丁基二甲基硅氧基)前列腺素-8，13E-二烯-1-丁酯(X VIII)的制备：
堕气保护下，将0.84g(S，E)-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-碘-1-辛烯的乙醚溶液2.0ml冷却至-78℃，滴加1.3M叔丁基锂的正戊烷溶液3.3ml，滴毕，保持-78℃搅拌反应2小时，滴加0.77g三正丁基磷碘化亚铜配合物与0.5ml三正丁基磷的1.5ml乙醚溶液，-78℃下，搅拌反应1小时。滴加0.74g(3R)-7-(3-叔丁基二甲基硅氧基-5-氧环戊-1-烯基)庚酸正丁酯的乙醚溶液6ml，-78℃下搅拌反应0.5小时，升温至-20℃，继续搅拌反应2小时。在-10℃下，加入0.84ml正丁酸酐，升温至室温，继续搅拌反应17小时。倒入32ml饱和硫酸铵水溶液，分出有机层，水层用乙醚萃取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，除尽溶剂，得黄色粗品，硅胶柱色谱分离纯化，得纯品0.77g，收率58.1％。
18、9-正丁酰氧基-11α，15S-二羟基前列腺素-8，13E-二烯-1-正丁酯(I)的制备：
将0.7g9-丁酰氧基-11α，15S-二(叔丁基二甲基硅氧基)前列腺素-8，13E-二烯-1-丁酯溶解在8.5ml乙腈中，0℃下，加入46％氢氟酸溶液2.65ml，保持此温度搅拌反应1小时，将反应液倒入由28ml20％的碳酸钾溶液和6ml二氯甲烷做成的混合液中，分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，污水硫酸镁干燥，减压除尽溶剂，剩余物硅胶柱色谱分离纯化，得产品0.3g，收率61.7％。1H-NMR(CDCl3)：δ0.85-1.05(9H，m)，1.2-1.8(22H，m)，2.1(2H，m)，2.25(2H，t)，2.35-2.45(3H，m)，2.88(1H，m)，3.07(1H，m)，4.03-4.13(4H，m)，5.4-5.66(2H，m)。

Claims (10)

1.一个制造结构式为(I)的化合物的方法，其特征在于包括如下步骤：将结构式为(II)的化合物在有机锂试剂和有机铜试剂的参与下与结构式为(III)的化合物反应，之后与丁酰化试剂搅拌反应，生成物再经过氢氟酸的作用脱去硅醚保护基制成结构式为(I)的化合物。
Figure F2009102196665C0000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的结构式为(II)的化合物通过如下步骤合成：正己酸先与二氯亚砜反应生成正己酰氯，再依次经过与乙炔气，碘化钠，硼氢化钠，过氧化氢叔丁基，酒石酸二异丙酯，四异丙醇钛，叔丁基二甲基氯硅烷反应合成结构式为(II)的化合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的结构式为(III)的化合物通过如下步骤合成：10-十一烯酸依次经过加成反应，氧化反应，脱卤化氢反应，环合反应，丁酯化反应，溴代反应，卤水解反应，脂肪酶催化乙酰化反应，有机胍脱乙酰基反应，硅醚化反应合成结构式为(II)的化合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的有机锂试剂包括：叔丁基锂或正丁基锂的各种饱和烷烃或烃基醚的溶液。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的有机铜试剂是指碘化亚铜与正三丁基磷的配合物，其表现为如下结构式：
[(n-C4H9)3P-CuI]4
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的丁酰化试剂包括：正丁酸酐，正丁酰氯，正丁酸与其他有机酸的混合酸酐。所述的氢氟酸的浓度是指40％至48％。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的氧化反应步骤中使用的氧化剂为发烟硝酸。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的丁酯化反应步骤中使用的丁酯化试剂为碘代正丁烷。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的脂肪酶催化乙酰化反应步骤中使用的脂肪酶为猪胰脂肪酶。
10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的硅醚化反应步骤中使用的硅醚化试剂为叔丁基二甲基氯硅烷。
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