CN106554371A - 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯（tnf）的制备方法 - Google Patents
一种富马酸替诺福韦二吡呋酯（tnf）的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种新的富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）的制备方法，它是以TNF‑SM为原料经过酯化、成盐精制得到富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）。本发明所述的制备TNF的方法，反应条件温和，生产成本低，质量好，便于工业化生产的特点。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体地，涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）的制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV-1活性。替诺福韦的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插人DNA中终止链。替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐，成为替诺福韦酯富马酸盐。替诺福韦酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，然后替诺福韦再转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。替诺福韦酯具有抑制乙肝病毒复制和稳定病情的作用，并且在一定程度能降低转氨酶，能起到保护肝脏的功效，对乙肝的治疗有比较好的作用。虽然目前我国艾滋病病毒感染者占总人口的比例虽然很低，但感染人数在亚洲已位居第2位，且有逐年增长趋势，所以对抗艾滋病药物的需求会逐渐增大。富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）作为国家免费艾滋病抗病毒治疗一线药物，需求量会明显增加。所以对富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）合成工艺的改进和优化对社会及企业自身都具有重要意义。
富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF），分子量635.51。分子式C19H30N5O10P•C4H4O4。富马酸替诺福韦二吡呋酯分子中存在1个手性中心，为R-对映体。富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）结构式：
首先，在现有合成技术中反应转化率偏低，其主要原因是由于替诺福韦在酯化时先进行单酯化，然后继续反应成双酯，导致反应中一直有单酯存在而影响反应收率。且因为单取代产物大量存在，反应后处理也比较困难，产品质量较难保证。其次，现有合成方法获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）中多含有较多的有机残留，需对富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）进行精制，但现有的精制方法收率低，且精制方法成本较高，易产生副反应产物。
发明内容
发明目的：提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）的制备方法，以解决现有生产工艺成本高，毒性大，收率低，不适于工业化大规模生产的问题。
技术方案：本发明提供的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）的制备方法，主要包括：
①TNF-1合成：将TNF-SM和叔丁醇镁加入NMP冷却液中，然后滴加对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯。自然冷却至室温后进行过滤，抽滤，减压浓缩，得金黄色液体，此为TNF-2的NMP溶液。
② TNF-2合成：向TNF-2的NMP溶液中滴入三甲基臭硅烷，反应后加入有机溶剂洗涤，得TNF-2粗品。再经析晶、干燥得到TNF-2。
③TNF-3合成：在上述成品中加入三乙胺和四丁基溴化铵，反应后加入有机溶剂萃取，经过滤，减压浓缩后得到TNF-3。
④TNF合成：在TNF-3中加入异丙醇和富马酸，反应、冷却，经真空干燥至干，得富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）。
步骤①中，所述拆分方法为将TNF-SM和叔丁醇镁加入NMP冷却液中，搅拌并加热至70℃，然后滴加对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯反应16-20h。调节反应体系pH为7左右，再加入70 L乙酸乙酯中，继续搅拌半小时，抽滤，把滤饼加入35L二氯甲烷中，搅拌半小时，过滤。滤饼（滤饼吸潮会比较厉害）再用30L二氯甲烷打浆，抽滤。合并有机相，减压浓缩先40℃浓缩，待快浓缩干后加热到60℃，浓缩至干。得金黄色液体，此为TNF-2的NMP溶液。
步骤②中，向TNF-2的NMP溶液中滴入三甲基臭硅烷，加热到72℃，反应16-20小时。冷却后，向反应液缓慢加入水，摇匀后加入乙酸乙酯洗涤水相。水相在0-5℃用40%的NaOH溶液调水相pH为3左右，后有白色固体析出，缓慢搅拌析晶过夜。滤饼用少量冰水淋洗并干燥，得TNF-2粗品。把TNF-2粗品加入反应釜中，加水，加热到100 ℃。经析晶、干燥得到TNF-2。
步骤③中，在NMP中加入TNF-2、三乙胺和四丁基溴化铵，搅拌30分钟，加热到50℃。通氮气保护，滴加氯甲基碳酸异丙酯，搅拌反应。用二氯甲烷萃取数遍，再用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并用活性炭脱色。过滤，减压浓缩至干，得到TNF-3。
步骤④，在TNF-3中加入异丙醇和富马酸，搅拌反应2-3小时。冷却后会有白色固体析出。真空干燥后得到白色固体TNF。
有益效果：本发明富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）的制备方法工艺流程简单、操作方便、生产过程成本低、毒性低、收率高。
附图说明
图1是本发明富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）的制备方法工艺流程图。图2是富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）成品的色谱分析图。
具体实施方式
实施例1
①将NMP冷却至室温加入反应釜中，加入2000gTNF-SM、3500g叔丁醇镁，机械搅拌均匀后加热到65℃，30分钟内滴加对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯5000g，反应16h后自然冷却至室温。向反应液中加入乙酸，调节反应体系pH为7左右。把反应液倒入剧烈搅拌下65L乙酸乙酯中并继续搅拌半小时，抽滤，把滤饼加入30L二氯甲烷中，搅拌半小时，过滤。滤饼用20L二氯甲烷打浆，抽虑。合并有机相，30℃减压浓缩，待快浓缩干后加热到60℃，浓缩至干。得金黄色液体，此为TNF-2的NMP溶液。
②向TNF-2的NMP溶液中滴入三甲基溴硅烷5.4kg，约1小时滴加完毕，再加热到70℃，反应18小时。反应完毕后，向反应液缓慢加入10L水，摇匀后加入10L*2乙酸乙酯洗涤水相。水相在2℃用20%的NaOH溶液调水相pH为3左右，缓慢搅拌析晶过夜。过滤，干燥12小时，得TNF-2粗品，在粗品中加入30L反应釜中，加入15 L水，搅拌，加热到100 ℃。溶液自然冷却到0-5℃，大量白色固体洗出，维持0-5℃搅拌析晶3-4小时。过滤，干燥得到TNF-2。
③把8 L NMP倒入反应瓶中，加入2.0 kg TNF-2，加热到45℃，搅拌30分钟，溶液呈浑浊状态。加入三乙胺和四丁基溴化铵，搅拌30分钟，加热到50℃。通氮气保护，滴加氯甲基碳酸异丙酯，1-2小时滴加完毕，搅拌反应。2小时之后每隔半小时取样送液相监控，监控TNF-3和单酯的含量（当出现产品峰不再增加，杂质峰不断增加时，停止反应）。反应完毕后，停止加热，冷却到室温，反应液中加入3L环己烷，室温搅拌洗涤，静置分层。NMP相继续加入环己烷3L，搅拌洗涤后弃去。NMP相中加入8 L水和8L二氯甲烷，30-35℃搅拌，静置分液。水相继续用二氯甲烷萃取数遍，至水相中几乎无产品为止。合并二氯甲烷相，有机相用3L *6饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并用活性炭脱色。过滤，减压浓缩至干，得到黄色油状物3.5 kg。
④把TNF-3和异丙醇10L加入三口瓶中，搅拌5分钟，加入富马酸1.0 kg，加热到50℃，溶液呈浑浊状态，搅拌反应2-3小时。停止加热，慢慢冷却，冷却到20℃左右的时候，会有白色固体析出，冷却到5℃，缓慢搅拌析晶过夜。抽滤，40-45℃真空干燥得到白色固体3.2kg。
实施例2
①将NMP冷却至室温加入反应釜中，加入2500gTNF-SM、3800g叔丁醇镁，机械搅拌均匀后加热到70℃，30分钟内滴加对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯5200g，反应16h后自然冷却至室温。向反应液中加入乙酸，调节反应体系pH为7左右。把反应液倒入剧烈搅拌下60L乙酸乙酯中并继续搅拌半小时，抽滤，把滤饼加入30L二氯甲烷中，搅拌半小时，过滤。滤饼用20L二氯甲烷打浆，抽虑。合并有机相，30℃减压浓缩，待快浓缩干后加热到60℃，浓缩至干。得金黄色液体，此为TNF-2的NMP溶液。
②向TNF-2的NMP溶液中滴入三甲基溴硅烷5.4kg，约1小时滴加完毕，再加热到70℃，反应18小时。反应完毕后，向反应液缓慢加入10L水，摇匀后加入10L*2乙酸乙酯洗涤水相。水相在4℃用40%的NaOH溶液调水相pH为3左右，缓慢搅拌析晶过夜。过滤，干燥12小时，得TNF-2粗品，在粗品中加入30L反应釜中，加入15 L水，搅拌，加热到100 ℃。溶液自然冷却到4℃，大量白色固体洗出，维持0-5℃搅拌析晶3-4小时。过滤，干燥得到TNF-2。
③把8 L NMP倒入反应瓶中，加入2.0 kg TNF-2，加热到45℃，搅拌30分钟，溶液呈浑浊状态。加入三乙胺和四丁基溴化铵，搅拌30分钟，加热到50℃。通氮气保护，滴加氯甲基碳酸异丙酯，1-2小时滴加完毕，搅拌反应。2小时之后每隔半小时取样送液相监控，监控TNF-3和单酯的含量（当出现产品峰不再增加，杂质峰不断增加时，停止反应）。反应完毕后，停止加热，冷却到室温，反应液中加入3L环己烷，室温搅拌洗涤，静置分层。NMP相继续加入环己烷3L，搅拌洗涤后弃去。NMP相中加入10 L水和10L二氯甲烷，30℃搅拌，静置分液。水相继续用二氯甲烷萃取数遍，至水相中几乎无产品为止。合并二氯甲烷相，有机相用3L *6饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并用活性炭脱色。过滤，减压浓缩至干，得到黄色油状物3.6 kg。
④把TNF-3和异丙醇10L加入三口瓶中，搅拌5分钟，加入富马酸1.1 kg，加热到50℃，溶液呈浑浊状态，搅拌反应2-3小时。停止加热，慢慢冷却，冷却到20℃左右的时候，会有白色固体析出，冷却到5℃，缓慢搅拌析晶过夜。抽滤，40-45℃真空干燥得到白色固体3.35kg。
实施例3
①将NMP冷却至室温加入反应釜中，加入2700gTNF-SM、4000g叔丁醇镁，机械搅拌均匀后加热到70℃，30分钟内滴加对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯5400g，反应20h后自然冷却至室温。向反应液中加入乙酸，调节反应体系pH为7左右。把反应液倒入剧烈搅拌下60L乙酸乙酯中并继续搅拌半小时，抽滤，把滤饼加入30L二氯甲烷中，搅拌半小时，过滤。滤饼用20L二氯甲烷打浆，抽虑。合并有机相，30℃减压浓缩，待快浓缩干后加热到70℃，浓缩至干。得金黄色液体，此为TNF-2的NMP溶液。
②向TNF-2的NMP溶液中滴入三甲基溴硅烷5.5kg，约1小时滴加完毕，再加热到70℃，反应18小时。反应完毕后，向反应液缓慢加入10L水，摇匀后加入10L*2乙酸乙酯洗涤水相。水相在5℃用40%的NaOH溶液调水相pH为3左右，缓慢搅拌析晶过夜。过滤，干燥12小时，得TNF-2粗品，在粗品中加入30L反应釜中，加入15 L水，搅拌，加热到100 ℃。溶液自然冷却到4℃，大量白色固体洗出，维持0-5℃搅拌析晶3-4小时。过滤，干燥得到TNF-2。
③把8 L NMP倒入反应瓶中，加入2.0 kg TNF-2，加热到45℃，搅拌30分钟，溶液呈浑浊状态。加入三乙胺和四丁基溴化铵，搅拌30分钟，加热到50℃。通氮气保护，滴加氯甲基碳酸异丙酯，1-2小时滴加完毕，搅拌反应。2小时之后每隔半小时取样送液相监控，监控TNF-3和单酯的含量（当出现产品峰不再增加，杂质峰不断增加时，停止反应）。反应完毕后，停止加热，冷却到室温，反应液中加入3L环己烷，室温搅拌洗涤，静置分层。NMP相继续加入环己烷3L，搅拌洗涤后弃去。NMP相中加入8 L水和8L二氯甲烷，30℃搅拌，静置分液。水相继续用二氯甲烷萃取数遍，至水相中几乎无产品为止。合并二氯甲烷相，有机相用3L *6饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并用活性炭脱色。过滤，减压浓缩至干，得到黄色油状物3.7 kg。
④把TNF-3和异丙醇10L加入三口瓶中，搅拌5分钟，加入富马酸1.1 kg，加热到50℃，溶液呈浑浊状态，搅拌反应2-3小时。停止加热，慢慢冷却，冷却到20℃左右的时候，会有白色固体析出，冷却到5℃，缓慢搅拌析晶过夜。抽滤，40-45℃真空干燥得到白色固体3.45kg。
Claims (6)
1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）的制备方法，其特征在于：
主要包括以下步骤：
①TNF-1合成：将TNF-SM和叔丁醇镁加入NMP冷却液中，然后滴加对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，自然冷却至室温后进行过滤，抽滤，减压浓缩，得金黄色液体，此为TNF-2的NMP溶液；
②TNF-2合成：向TNF-2的NMP溶液中滴入三甲基臭硅烷，反应后加入有机溶剂洗涤，得TNF-2粗品，再经析晶、干燥得到TNF-2；
③TNF-3合成：在上述成品中加入三乙胺和四丁基溴化铵，反应后加入有机溶剂萃取，经过滤，减压浓缩后得到TNF-3；
④TNF合成：在TNF-3中加入异丙醇和富马酸，反应、冷却，经真空干燥至干，得富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）。
2.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）的制备方法，其特征在于：步骤①中，合成反应温度在不超过75℃，反应时间为16-20小时。
3.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）的制备方法，其特征在于：步骤②中，在有机溶剂洗涤过程中，需在0-5℃用40%的NaOH溶液调水相pH为3左右。
4.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）的制备方法，其特征在于：步骤③中，反应过程中需监控TNF-3和单酯的含量，当出现产品峰不再增加，杂质峰不断增加时，即停止反应。
5.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）的制备方法，其特征在于：步骤④中，TNF-3与富马酸的比例约为3:1-4:1。
6.根据权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯（TNF）的制备方法，其特征在于：在制备过程中，使用有机溶剂萃取替诺福韦二吡呋酯（TNF）的步骤，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或多种。
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