CN111943982A - 一种抗病毒药物的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗病毒药物的合成工艺，本发明将腺嘌呤(Ⅱ)与(R)‑碳酸丙烯酯(Ⅲ)反应制备化合物Ⅳ，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ先进行烷基化反应制备化合物Ⅵ，再进行酯解反应制备化合物Ⅶ，制得的化合物Ⅶ与氯甲基碳酸异丙酯进行酯化反应，并与富马酸成盐制备终产品富马酸替诺福韦二吡呋酯(Ⅰ)。本发明合成路线简单，反应条件温和，降低了杂质的生成，提高了产品总收率及纯度，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种抗病毒药物的合成工艺。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate)，是一种新型核苷酸类转录酶抑制剂，该药物由美国吉利德科学(Gilead Sciences)公司研发，主要通过抑制HIV-1逆转录酶的活性而抑制HIV病毒的复制。富马酸替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦的前药，具有良好的抗HIV和HBV活性，2001年经美国FDA批准用于治疗人免疫缺陷病毒的感染。
目前已在加拿大、欧洲等多个国家和地区上市，其作为治疗HIV的一线药物，具有很好的应用前景。
富马酸替诺福韦二吡呋酯的化学名称为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸盐，具体化学结构如下：
现有文献报道的替诺福韦富马酸盐的合成路线中，最广泛应用的是以腺嘌呤与(R)-碳酸丙烯酯缩合后，在锂试剂作用下与对甲苯磺酰氧基磷酰二乙酯进行烷基化反应，最后用三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷水解脱乙基，磷酸酯化，富马酸复合成盐制得。在各步反应中间体未经充分纯化或未采用有效措施降低杂质生成，以致加入下一步反应的杂质太多，最终产物产率低，杂质含量高，不利于工业化生产，需要针对现在技术存在的问题进行工艺改进，提高产品纯度，降低杂质含量。
本发明为了解决现有技术中存在的问题，提供一种合成路线简单，反应过程容易操作，产品总收率及纯度高，杂质含量低，适合工业化生产的新的合成路线。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种抗病毒药物的合成工艺，该合成工艺反应条件温和，易操作，产品收率及纯度显著提高，杂质含量低，适合工业化生产。
一种抗病毒药物的合成工艺，所合成的工艺包括如下步骤：
a、于反应器中加入DMF、氢氧化钠、腺嘌呤(Ⅱ)，搅拌后加入(R)-碳酸丙烯酯(Ⅲ)，TLC监控反应完毕，加入对甲苯磺酸反应一定时间，再加入甲苯析晶，丙酮淋洗，真空干燥，制得化合物Ⅳ；
b、在反应器中加入DMF，搅拌下加入化合物Ⅳ和叔丁醇镁，然后滴加化合物Ⅴ进行烷基化反应制备化合物Ⅵ，降温加入溴化钠，并滴加三甲基氯硅烷进行酯解反应，TLC监控反应完毕，经过后处理得到化合物Ⅶ；
c、于反应器中加入有机溶剂、三乙胺、化合物Ⅶ，回流分水，浓缩，再加入N-甲基吡咯烷酮、三乙胺，然后加入三甲基氯硅烷，滴加氯甲基碳酸异丙酯进行酯化反应，经过后处理得到化合物Ⅷ；
d、在反应器中加入异丙醇和化合物Ⅷ，升温溶解，加入富马酸反应，降温析晶、过滤淋洗、干燥，制备终产物富马酸替诺福韦二吡呋酯(Ⅰ)；
其合成路线如下：
作为优选地，步骤a所述腺嘌呤(Ⅱ)与(R)-碳酸丙烯酯(Ⅲ)的摩尔比为1:1.1，对甲苯磺酸与腺嘌呤(Ⅱ)摩尔比为0.5-0.8:1；所述的腺嘌呤(Ⅱ)与(R)-碳酸丙烯酯(Ⅲ)反应温度为140-150℃，反应时间为5-6h，析晶温度为20-30℃。
作为优选地，步骤b中化合物Ⅳ与化合物Ⅴ反应温度为60℃，反应时间2-4h，所述的酯解反应温度为40-60℃，酯解时间为6-10h；化合物Ⅳ与化合物Ⅴ摩尔比为1:1.2，化合物Ⅳ、溴化钠、三甲基氯硅烷摩尔比为1:2-4:5；所述的后处理为水解、二氯甲烷萃取，收集水相，然后用氢氧化钠溶液调pH至2.5-3.5，析出固体后搅拌1-2h，过滤，加入水和丙酮依次淋洗，得到的粗品用水精制，真空干燥。
作为优选地，步骤c中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或二氯甲烷，优选二氯甲烷；所述的化合物Ⅶ与氯甲基碳酸异丙酯(CMIC)摩尔比为1:2.5-4，反应温度55-65℃，反应时间3-4h，化合物Ⅶ与三甲基氯硅烷摩尔比为1:0.1-0.2；进一步优选，步骤c中所述的化合物Ⅶ与氯甲基碳酸异丙酯(CMIC)摩尔比为1:2.5，化合物Ⅶ与三甲基氯硅烷摩尔比为1:0.2；所述的后处理为降至室温加入二氯甲烷，再加水，分层后，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用碳酸氢钠溶液进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，料液再经浓缩、甲叔醚析晶、过滤淋洗、干燥。
作为优选地，步骤d中化合物Ⅷ与富马酸摩尔比为1:1-1.5，反应温度为50-60℃，析晶温度为0-10℃。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
1、在化合物Ⅳ制备过程中，经过对工艺进行优化，提高了产品收率，降低了杂质A(杂质A的结构：
)的生成。
2、本发明合成工艺简单，反应条件温和，通过对每一步反应进行严格控制，提高了产品总收率及纯度，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1所制备的产品HPLC图，杂质A的RT＝10.760，0.15％
图2为对比例1所制备的产品HPLC图，杂质A的RT＝10.777，3.62％
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
化合物Ⅳ的制备
于反应器加入5L DMF，氢氧化钠0.74mol，腺嘌呤1kg(7.40mol)，搅拌后加入(R)-碳酸1,2-丙二酯(Ⅲ)8.14mol，于140℃反应5-6h，TLC监控反应完毕，于40-50℃下加入对甲苯磺酸3.7mol，加入甲苯于20-30℃析晶，丙酮淋洗，40-50℃真空干燥，制得化合物Ⅳ1.25kg，收率87.4％，纯度99.2％，杂质A含量低于0.3％，杂质A结构：
实施例2
化合物Ⅳ的制备
于反应器加入5L DMF，氢氧化钠0.74mol，腺嘌呤1kg(7.40mol)，搅拌后加入(R)-碳酸1,2-丙二酯(Ⅲ)8.14mol，于140℃反应5-6h，TLC监控反应完毕，于40-50℃下加入对甲苯磺酸5.92mol，加入甲苯于20-30℃析晶，丙酮淋洗，40-50℃真空干燥，制得化合物Ⅳ1.24kg，收率86.7％，纯度99.1％，杂质A含量低于0.3％，杂质A结构：
实施例3
化合物Ⅳ的制备
于反应器加入5L DMF，氢氧化钠0.74mol，腺嘌呤1kg(7.40mol)，搅拌后加入(R)-碳酸1,2-丙二酯(Ⅲ)8.14mol，于150℃反应5-6h，TLC监控反应完毕，于40-50℃下加入对甲苯磺酸5.18mol，加入甲苯于20-30℃析晶，丙酮淋洗，40-50℃真空干燥，制得化合物Ⅳ1.23kg，收率86.0％，纯度99.2％，杂质A含量低于0.3％，杂质A结构：
对比例1
化合物Ⅳ的制备
于反应器加入5L DMF，氢氧化钠0.74mol，腺嘌呤1kg(7.40mol)，搅拌后加入(R)-碳酸1,2-丙二酯(Ⅲ)8.14mol，于145℃反应5-6h，TLC监控反应完毕，加入甲苯于20-30℃析晶，丙酮淋洗，40-50℃真空干燥，制得化合物Ⅳ1.28kg，收率89.5％，纯度95.7％，杂质A含量高于3.6％，杂质A结构：
对比例2
化合物Ⅳ的制备
于反应器加入5L DMF，氢氧化钠0.74mol，腺嘌呤1kg(7.40mol)，搅拌后加入(R)-碳酸1,2-丙二酯(Ⅲ)8.14mol，于140℃反应5-6h，TLC监控反应完毕，降温至室温，加入甲苯及异丙醇于20-30℃析晶，并用甲苯及异丙醇淋洗，40-50℃真空干燥，制得化合物Ⅳ0.93kg，收率65.0％，纯度98.1％，杂质A含量高于1.2％，杂质A结构：
实施例4
化合物Ⅶ的制备
在反应器中加入5L DMF，搅拌下加入1.25kg(6.47mol)化合物Ⅳ和叔丁醇镁6.47mol于50℃反应1h，然后加入化合物Ⅴ7.76mol，滴毕控温60℃反应4h，TLC监控反应，完毕，降温30℃以下加入溴化钠25.88mol，并滴加三甲基氯硅烷32.35mol，滴毕，控温60℃反应10h，TLC监控反应完毕。然后经水解、二氯甲烷萃取，收集水相，然后用氢氧化钠溶液调pH至2.5-3.5，析出固体后搅拌1-2h，过滤，加入水和丙酮依次淋洗，得到的粗品用水精制，真空干燥得到化合物Ⅶ1.28kg，收率65.0％，纯度大于99％，最大单杂小于0.5％。
实施例5
化合物Ⅶ的制备
在反应器中加入5L DMF，搅拌下加入1.24kg(6.42mol)化合物Ⅳ和叔丁醇镁6.42mol于50℃反应1h，然后加入化合物Ⅴ7.70mol，滴毕控温60℃反应2h，TLC监控反应，完毕，降温30℃以下加入溴化钠25.68mol，并滴加三甲基氯硅烷32.10mol，滴毕，控温40℃反应10h，TLC监控反应完毕。然后经水解、二氯甲烷萃取，收集水相，然后用氢氧化钠溶液调pH至2.5-3.5，析出固体后搅拌1-2h，过滤，加入水和丙酮依次淋洗，得到的粗品用水精制，真空干燥得到化合物Ⅶ1.26kg，收率64.2％，纯度大于99％，最大单杂小于0.5％。
实施例6
化合物Ⅶ的制备
在反应器中加入5L DMF，搅拌下加入1.23kg(6.37mol)化合物Ⅳ和叔丁醇镁6.37mol于50℃反应1h，然后加入化合物Ⅴ7.64mol，滴毕控温60℃反应4h，TLC监控反应，完毕，降温30℃以下加入溴化钠12.74mol，并滴加三甲基氯硅烷31.85mol，滴毕，控温40℃反应6h，TLC监控反应完毕。然后经水解、二氯甲烷萃取，收集水相，然后用氢氧化钠溶液调pH至2.5-3.5，析出固体后搅拌1-2h，过滤，加入水和丙酮依次淋洗，得到的粗品用水精制，真空干燥得到化合物Ⅶ1.21kg，收率62.3％，纯度大于99％，最大单杂小于0.5％。
实施例7
化合物Ⅷ的制备
在反应器中加入环己烷850ml，三乙胺1.38mol，化合物Ⅶ212g(0.69mol)，回流分水4h，然后浓缩去除环己烷，再加入N-甲基吡咯烷酮850ml，继续40-60℃减压浓缩除残余环己烷，然后加入三乙胺1.73mol，滴加三甲基氯硅烷0.10mol，于30℃滴加氯甲基碳酸异丙酯2.76mol，滴毕，于55℃反应4h，HPLC监控反应完毕，然后降温至10-20℃加入二氯甲烷，再加入水，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用碳酸氢钠溶液进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，料液再经浓缩、甲叔醚析晶、过滤淋洗、干燥，制得化合物Ⅷ270.6g，收率75.0％，纯度大于97.5％。
实施例8
化合物Ⅷ的制备
在反应器中加入环己烷850ml，三乙胺1.38mol，化合物Ⅶ212g(0.69mol)。回流分水4h，然后浓缩去除环己烷，再加入N-甲基吡咯烷酮850ml，继续40-60℃减压浓缩除残余环己烷，然后加入三乙胺1.73mol，滴加三甲基氯硅烷0.14mol，于30℃滴加氯甲基碳酸异丙酯1.73mol，滴毕，于55℃反应4h，HPLC监控反应完毕，然后降温至10-20℃加入二氯甲烷，再加入水，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用碳酸氢钠溶液进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，料液再经浓缩、甲叔醚析晶、过滤淋洗、干燥，制得化合物Ⅷ288.6g，收率80.0％，纯度大于97.5％。
实施例9
化合物Ⅷ的制备
在反应器中加入环己烷850ml，三乙胺1.38mol，化合物Ⅶ212g(0.69mol，)，回流分水4h，然后浓缩去除环己烷，再加入N-甲基吡咯烷酮850ml，继续40-60℃减压浓缩除残余环己烷，然后加入三乙胺1.73mol，滴加三甲基氯硅烷0.07mol，于30℃滴加氯甲基碳酸异丙酯2.76mol，滴毕，于65℃反应3h，HPLC监控反应完毕，然后降温至10-20℃加入二氯甲烷，再加入水，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用碳酸氢钠溶液进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，料液再经浓缩、甲叔醚析晶、过滤淋洗、干燥，制得化合物Ⅷ265.5g，收率73.6％，纯度大于97.5％。
对比例3
化合物Ⅷ的制备
在反应器中加入环己烷850ml，三乙胺1.38mol，化合物Ⅶ212g(0.69mol)，回流分水4h，然后浓缩去除环己烷，再加入N-甲基吡咯烷酮850ml，继续40-60℃减压浓缩除残余环己烷，然后加入三乙胺1.73mol，滴加三甲基氯硅烷0.14mol，于30℃滴加氯甲基碳酸异丙酯1.38mol，滴毕，于55℃反应4h，HPLC监控反应完毕，然后降温至10-20℃加入水，然后再加入二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用碳酸氢钠溶液进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，料液再经浓缩、甲叔醚析晶、过滤淋洗、干燥，制得化合物Ⅷ230.2g，收率63.8％，纯度小于97.5％。
对比例4
在反应器中加入环己烷850ml，三乙胺1.38mol，化合物Ⅶ212g(0.69mol)，回流分水4h，然后浓缩去除环己烷，再加入N-甲基吡咯烷酮850ml，继续40-60℃减压浓缩除残余环己烷，然后加入三乙胺1.73mol，于30℃滴加氯甲基碳酸异丙酯1.38mol，滴毕，于55℃反应4h，HPLC监控反应完毕，然后降温至10-20℃加入二氯甲烷，再加入水，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用碳酸氢钠溶液进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，料液再经浓缩、甲叔醚析晶、过滤淋洗、干燥，制得化合物Ⅷ251.8g，收率69.8％，纯度小于97.5％。
实施例10
富马酸替诺福韦二吡呋酯(Ⅰ)的制备
在反应器中加入异丙醇500ml，化合物Ⅷ100g(0.19mol)，升温至50℃溶解，加入富马酸0.23mol，保温反应2h，然后降温至室温析晶1h，再继续降温至0-10℃析晶3h、过滤淋洗、干燥，制得富马酸替诺福韦二吡呋酯(Ⅰ)106.0g，收率86.6％，纯度大于99％，单酯杂质0.15％，其他单杂小于0.10％，单酯杂质结构为：
实施例11
富马酸替诺福韦二吡呋酯(Ⅰ)的制备
在反应器中加入异丙醇500ml，化合物Ⅷ100g(0.19mol)，升温至60℃溶解，加入富马酸0.29mol，保温反应2h，然后降温至室温析晶1h，再继续降温至0-10℃析晶3h、过滤淋洗、干燥，制得富马酸替诺福韦二吡呋酯(Ⅰ)107.9g，收率88.2％，纯度大于99％，单酯杂质0.12％，其他单杂小于0.10％，单酯杂质结构为：
实施例12
富马酸替诺福韦二吡呋酯(Ⅰ)的制备
在反应器中加入异丙醇500ml，化合物Ⅷ100g(0.19mol)，升温至60℃溶解，加入富马酸0.19mol，保温反应2h，然后降温至室温析晶1h，再继续降温至0-10℃析晶3h、过滤淋洗、干燥，制得富马酸替诺福韦二吡呋酯(Ⅰ)105.1g，收率85.9％，纯度大于99％，单酯杂质0.16％，其他单杂小于0.10％，单酯杂质结构为：
Claims (10)
1.一种抗病毒药物的合成工艺，其特征在于，所述合成工艺包括如下步骤：
a、于反应器中加入DMF、氢氧化钠、腺嘌呤(Ⅱ)，搅拌后加入(R)-碳酸丙烯酯(Ⅲ)，TLC监控反应完毕，加入对甲苯磺酸反应一定时间，再加入甲苯析晶，丙酮淋洗，真空干燥，制得化合物Ⅳ；
b、在反应器中加入DMF，搅拌下加入化合物Ⅳ和叔丁醇镁，然后加入化合物Ⅴ进行烷基化反应制备化合物Ⅵ，降温加入溴化钠，并滴加三甲基氯硅烷进行酯解反应，TLC监控反应完毕，经过后处理得到化合物Ⅶ；
c、于反应器中加入有机溶剂、三乙胺、化合物Ⅶ，回流分水，浓缩，再加入N-甲基吡咯烷酮、三乙胺，然后加入三甲基氯硅烷，滴加氯甲基碳酸异丙酯进行酯化反应，经过后处理得到化合物Ⅷ；
d、在反应器中加入异丙醇和化合物Ⅷ，升温溶解，加入富马酸反应，降温析晶、过滤淋洗、干燥，制备终产物富马酸替诺福韦二吡呋酯(Ⅰ)；
其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤a所述腺嘌呤(Ⅱ)与(R)-碳酸丙烯酯(Ⅲ)的摩尔比为1:1.1，对甲苯磺酸与腺嘌呤(Ⅱ)摩尔比为0.5-0.8:1。
3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤a所述的腺嘌呤(Ⅱ)与(R)-碳酸丙烯酯(Ⅲ)反应温度为140-150℃，反应时间为5-6h，析晶温度为20-30℃。
4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤b中化合物Ⅳ与化合物Ⅴ反应温度为60℃，反应时间2-4h，所述的酯解反应温度为40-60℃，酯解时间为6-10h。
5.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤b中化合物Ⅳ与化合物Ⅴ摩尔比为1:1.2，化合物Ⅳ、溴化钠、三甲基氯硅烷摩尔比为1:2-4:5。
6.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤b所述的后处理为水解、二氯甲烷萃取，收集水相，然后用氢氧化钠溶液调pH至2.5-3.5，析出固体后搅拌1-2h，过滤，加入水和丙酮依次淋洗，得到的粗品用水精制，真空干燥。
7.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤c所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或二氯甲烷，优选二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤c中所述的化合物Ⅶ与氯甲基碳酸异丙酯(CMIC)摩尔比为1:2.5-4，反应温度55-65℃，反应时间3-4h，所述化合物Ⅶ与三甲基氯硅烷摩尔比为1:0.1-0.2；优选化合物Ⅶ与氯甲基碳酸异丙酯(CMIC)摩尔比为1:2.5，化合物Ⅶ与三甲基氯硅烷摩尔比为1:0.2。
9.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤c中所述的后处理为降至室温加入二氯甲烷，再加水，分层后，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用碳酸氢钠溶液进行洗涤，无水硫酸钠进行干燥，料液再经浓缩、甲叔醚析晶、过滤淋洗、干燥。
10.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤d中化合物Ⅷ与富马酸摩尔比为1:1-1.5，反应温度为50-60℃，析晶温度为0-10℃。
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