MXPA06015262A - Proceso para preparar ((1(hidroximetil)-ciclopropil)oxi) metilfosfonato de di-isopropilo. - Google Patents
Proceso para preparar ((1(hidroximetil)-ciclopropil)oxi) metilfosfonato de di-isopropilo.Info
- Publication number
- MXPA06015262A MXPA06015262A MXPA06015262A MXPA06015262A MXPA06015262A MX PA06015262 A MXPA06015262 A MX PA06015262A MX PA06015262 A MXPA06015262 A MX PA06015262A MX PA06015262 A MXPA06015262 A MX PA06015262A MX PA06015262 A MXPA06015262 A MX PA06015262A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- compound
- formula
- following formula
- prepare
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- -1 di-isopropyl ((1(hydroxymethyl)-cyclopropyl)oxy) methylphosphonate Chemical class 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QJTROUHNWPQATP-UHFFFAOYSA-N 1-(trityloxymethyl)cyclopropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OCC1(O)CC1 QJTROUHNWPQATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- DQGUAEKECXYVHT-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OCC1(CC1)OCP(O)(O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OCC1(CC1)OCP(O)(O)=O DQGUAEKECXYVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KOMSQTMQKWSQDW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NOC=1C KOMSQTMQKWSQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 abstract description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PDWQYOPXBHPSCA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;oxolane Chemical compound ClCCCl.C1CCOC1 PDWQYOPXBHPSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006129 Kulinkovich cyclopropane synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KLPTYUXPTXPKDQ-UHFFFAOYSA-N [[1-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethoxy]cyclopropyl]methoxy-diphenylmethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OCC1(OCP(=O)(OC(C)C)OC(C)C)CC1 KLPTYUXPTXPKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical class O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
La presente invencion se relaciona a un nuevo proceso para preparar {[1-(hidroximetil)-ciclopropil]oxi}metilfosfonato de di-isopropilo (2), que es un intermediario clave para sintetizar un analogo de nucleosido antiviral (particularmente, contra el virus de hepatitis B). La presente invencion tambien se relaciona a nuevos intermediarios, y a un proceso para preparar el analogo de nucleosido antiviral a partir del compuesto (2) preparado de acuerdo con la presente invencion.
Description
PROCESO PARA PREPARAR ((1 (HIDROXIMETIL) -CICLOPROPIL) OX ) METILFOSFONATO DE DI-ISOPROPILO Campo Técnico La presente invención se relaciona a un nuevo proceso para preparar un compuesto de la siguiente fórmula
el cual es un intermediario clave para sintetizar un análogo de nucleósido antiviral (particularmente, contra el virus de hepatitis B) de la siguiente fórmula (1) :
Ba presente invención también se relaciona a nuevos intermediarios, y a un proceso para preparar el compuesto de la fórmula (1) [compuesto (1), enseguida] a partir del compuesto de la fórmula (2) [compuesto (2), enseguida] preparado de acuerdo con la presente invención. Técnica Antecedente El compuesto (1) es un agente terapéutico contra la hepatitis B (Solicitud de Patente Coreana No. 2002-0003051, WO 02/057288), y el compuesto (2) se puede utilizar como un reactivo importante junto con un compuesto de la siguiente fórmula (3) :
en la cual X representa flúor, cloro, bromo o yodo, para preparar el compuesto (1) . Tales derivados de purina como el compuesto (1) se conocen que tienen actividades anticáncer y antiviral, y diez
(10) o más clases de tales derivados incluyen AZT, 3TC, ACV, etc. son ya comercialmente disponibles. El compuesto (2) utilizado como un importante intermediario para preparar el compuesto (1) se ha preparado de acuerdo al proceso representado en el siguiente Esquema de
Reacción: 1:
_ (5) (6) (4) LTB,DB P DMF
El proceso anterior del Esquema 1 usa glicolato de etilo de la siguiente fórmula (4) :
O =< A0^ (4)
como un material de partida. En el proceso del Esquema 1, el glicolato de etilo de la fórmula (4) se combina con cloruro de t-butil (difenil) sililo para dar el compuesto de la fórmula (5), el cual se hace reaccionar con bromuro de etil magnesio y tetraisopropóxido de titanio de acuerdo a los procesos ( Syn . Lett, 07, 1053-1054, 1999) conocidos en la técnica para dar el compuesto de alcohol ciclopropílico de la fórmula (6), el cual luego se obtiene como un sólido del heptano. Así el compuesto obtenido de la fórmula (6) se disuelve en dimetilformamida y se hace reaccionar con t-butóxido de litio y fosfato de diisopropilbromometilo para dar el compuesto de la fórmula (7) . Este compuesto de la fórmula (7) se calienta a reflujo con fluoruro de amonio en metanol para dar el compuesto (2) . El proceso anterior, sin embargo, tiene la desventaja de dar una forma impura del compuesto (2) debido a que el fosfonato de diisopropilbromometilo utilizado en la etapa de síntesis del compuesto de la fórmula (7) permanece en la solución de reacción y así siempre es incluido en el compuesto finalmente obtenido (2) en una cantidad de 7~15%.
Además, la pobre estabilidad del compuesto de la fórmula (6) contra el t-butóxido de litio durante la etapa de síntesis del compuesto de la fórmula (7) es responsable para el rendimiento variado y difícil manipulación. Por lo tanto, se ha deseado por aquellos expertos en la técnica aumentar la pureza del compuesto (2) y mejorar la estabilidad del compuesto de la fórmula (6) durante la síntesis del compuesto de la fórmula (7). Descripción de la Invención Los presentes inventores así estudiaron extensivamente mejorar el proceso para preparar el compuesto
(2) , y como un resultado encontraron que los problemas del proceso anterior, como es mencionado en lo anterior, se pueden superar mediante el uso de cloruro de trifilo en lugar de cloruro de t-butil (difenil) sililo como un reactivo para dar el compuesto (2) en alta pureza. Los inventores también encontraron que el compuesto (1) se puede obtener en alto rendimiento mediante el uso del compuesto altamente puro (2) así obtenido, y por lo tanto completaron la presente invención. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es para proporcionar un nuevo proceso para preparar el compuesto (2) . Es otro objetivo de la presente invención proporcionar nuevos intermediarios obtenidos durante el proceso de preparación del compuesto (2). Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar un proceso para preparar el análogo de nucleósido de la fórmula (1) útil como un agente antiviral utilizando el compuesto (2) obtenido mediante el proceso de acuerdo con la presente invención. La presente invención proporciona un proceso para preparar el compuesto (2) que comprende las etapas de hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (4) con cloruro de trifilo para preparar éster etílico" de ácido tritiloxi-acético de la siguiente fórmula (8):
hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (8) con haluro de etil magnesio para preparar 1-tritiloximetil-ciclopropanol de la siguiente fórmula (9):
combinar el 1-tritiloximetil-ciclopropanol de la fórmula (9) con diisopropilbromo-metilfosfonato en un solvente en la presencia de una base para preparar éster diisopropílico de ácido (1-tritiloximetil-ciclopropoximetil) -fosfónico de la siguiente fórmula (10) : como una forma sólida, y convertir el grupo trifilo del compuesto de la fórmula (10) en un grupo hidroxilo. Cuando se lleva a cabo el proceso de la presente invención, N-metilpirrolidona (NMP) se puede seleccionar más de preferencia como un solvente para la etapa de combinación del grupo ciclopropiloxi de la fórmula (9) con el grupo fosfonato para dar el compuesto (2) en rendimiento y pureza mejores. El proceso de la presente invención se puede representar como el siguiente Esquema de Reacción 2. Esquema de Reacción 2 :
I LTB.DBMP NMP
en el cual X representa flúor, cloro, bromo o yodo. La cantidad preferible de cada reactivo y las condiciones de reacción que incluyen la temperatura de reacción y el proceso de purificación se pueden explicar específicamente enseguida.
Primero, las abreviaturas utilizadas en la presente especificación son como se definen enseguida: Tr: Trifilo Et: Etilo EDC: 1,2-Dicloroetano THF: Tetrahidrofurano EA: Acetato de etilo iPr: Isopropilo LTB: t-butóxido de litio NMP: N-metil pirrolidona DBMP: Fosfonato de Diisopropilbromometilo MTBE: Éter metil t-butílico TFA: Ácido Trifluoroacético MDC: Cloruro de metileno An: Acetonitrilo Min: Minuto En la primera etapa de reacción de glicolato de etilo de la fórmula (4) con cloruro de trifilo, 1.0 equiv. de cloruro de trifilo (TrCl) y 1~1.3 equiv. de piridina se adicionaron a 1.0~1.5 equiv. del compuesto de la fórmula (4), y la mezcla se agita en la presencia de EDC a aproximadamente 30~60°C. Después de la agitación, un tratamiento de ácido-base a lá mezcla dio el compuesto de la fórmula (8), la cual luego se trata con hexano para ser convertida en una forma sólida, o utilizada en la siguiente reacción sin purificación adicional. Al compuesto de la fórmula (8) se introducen 2.1~3.1 equiv. de haluro de etil magnesio, de preferencia, cloruro de etil magnesio o bromuro de etil magnesio y 0.2~0.6 equiv. de tetraisopropóxido de titanio y la reacción de Kulinkovich ( J. Am . Chem . Soc, 1995, 117, 9919-9920) se realiza a 5~15°C. -Luego, se adiciona solución de ácido cítrico acuosa a la misma, y la mezcla de reacción se agita y se extrae para dar el compuesto de la fórmula (9) . El compuesto de la fórmula (9) se disuelve en un solvente, particularmente de preferencia en NMP, se adicionan 1.3~1.7 equiv. de DBMP y 1.5~2.0 equiv. de LTB a la misma, y la mezcla se agita durante 6 a 19 horas bajo la condición de no exceder 45°C y se somete a un tratamiento de ácido-base para dar el compuesto de la fórmula (10) . El compuesto de la fórmula (10) así obtenido se convierte en una forma sólida mediante el tratamiento con heptano bajo una temperatura menor. Al compuesto de la fórmula (10) se adicionaron 1.5~2.5 equiv. de TFA y 0.1~0.5 Me/g de H20, y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después la agitación, un tratamiento de ácido-base, la filtración del sólido así producido, y la extracción dieron el compuesto (2). Aquí, de preferencia, el tratamiento de ácido-base se lleva a cabo con hidróxido de sólido, y la extracción con cloruro de metileno. El proceso de la presente invención produce el compuesto (2) en una corrida de alta pureza en 98 a 100%.
También, los compuestos de las fórmulas (9) y (10) obtenidos como intermediarios para el proceso de la presente invención son por sí mismos compuestos novedosos. Por lo tanto, la presente invención además proporciona estos compuestos intermediarios novedosos. El compuesto (2) preparado por el proceso anterior es un intermediario clave para sintetizar el análogo de nucleósido de la fórmula (1) como es mencionado anteriormente. Específicamente, el compuesto (1) se puede preparar mediante un proceso que comprende las etapas de introducir un grupo saliente en el compuesto (2) para preparar un compuesto de la siguiente fórmula (11) :
en la cual L representa un grupo saliente, de preferencia, metanosulfoniloxi, para-toluensulfoniloxi o halógeno, acoplar el compuesto de la fórmula (11) con el compuesto de la fórmula (3) para preparar un compuesto de la siguiente fórmula (12) :
en la cual X es como se definió anteriormente, hidrolizar el compuesto de la fórmula (12) para preparar un compuesto de la siguiente fórmula (13) :
en la cual X es como se definió anteriormente, remover el grupo X del compuesto de la fórmula (13) y concurrentemente introducir un grupo t-butilcarboniloximetilo en la porción de ácido fosfónico. Las condiciones de reacción detalladas del proceso anterior son descritas en la solicitud previa del solicitante (Solicitud de Patente Coreana No. 2002-0003051, WO 02/057288). Por lo tanto, la presente invención proporciona un proceso para preparar el compuesto (1) a partir del compuesto (2) preparado mediante un proceso representado en el Esquema de Reacción 2. La presente invención será explicada más específicamente por los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe ser entendido que estos ejemplos son propuestos para ilustrar la presente invención pero de ninguna manera para limitar el alcance de la presente invención. En los ejemplos enseguida, las condiciones de HPLC para determinar la terminación de la reacción son como sigue: [Condiciones de HPLC] Columna: Capcell pak C?8 (Tipo: MG 5 µm; Tamaño: 4.6 mm I.D x 250 mm) Longitud de onda (?) : 254 mm Gasto de flujo: 1.0 M£/min Condición de gradiente: Inicio: 20/80 (H20/AN, TFA al 0.1%), 5 min: 20/80, 7 min:0/100, 10 min:0/100, 12 min:20/80 EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación del éster etílico de ácido tri iloxi-acético (8) Cloruro de trifilo (279 g, 1.0 mol) se disolvió en
EDC (680 Mß, 5 M£/g con respecto al glicolato de etilo) y glicolato de etilo (135 g, 1.3 mol) se adicionó a la mezcla. Se adicionó piridina (99 g, 1.25 mol) a la misma, y la mezcla se agitó durante 19 horas a 40 °C. Después la terminación de la reacción se confirmó mediante HPLC, solución de ácido clorhídrico acuoso 0.5 N (270 M6, 2 Mß/g con respecto al glicolato de etilo) se adicionó para hacer la solución de reacción una solución de dos fases, la cual luego se extrajo.
Después de que la extracción se realizó una vez nuevamente, el EDC se destiló bajo presión reducida. A fin de obtener el compuesto de la fórmula (8) como una forma sólida, se adicionó hexano (680 M6) al compuesto concentrado, la temperatura se disminuyó a 0°C, y la mezcla se agitó durante aproximadamente 3 horas y se filtró. [HPLC] Compuesto: TrCl Compuesto (8) RT: 5.38 8.58 % de área: 2.39 83.93 XH NMR (400MHz, CDC13) d 1.23 (t, 3H, J = 8Hz), 3.78 (s, 2H) , 4.14 (q, 2H, J = 8Hz), 7.26-7.22 ( , 3H) , 7.33-7.29 (m, 6H), 7.50-7.47 (m, 6H) 13C NMR (400MHz, CDC13) d 10.8, 57.3, 59.3, 84.0, 123.9, 124.6, 125.3, 140.0, 166.7 Ejemplo 2 : Preparación de 1-tritiloximetil-ciclopropanol (9) Tetrahidrofurano [1040 Mí?, 3 M£/g con respecto al compuesto de la fórmula (8)] se adicionó al compuesto de la fórmula (8) preparado en el Ejemplo 1 sobre la premisa que el rendimiento del Ejemplo 1 es 100%, y la mezcla se enfrió a
0°C. Se adicionó tetraisopropóxido de titanio (113.8 g, 0.4 en mol) a la misma, y bromuro de etil magnesio (1500 Mß, 3.0 mol, concentración 1 M) se adicionó a la misma gota a gota a 5~15°C durante 3-6 horas. Después la terminación de la reacción se confirmó mediante HPLC, solución de ácido cítrico acuoso al 20% [1790 M.6, 5 M£/g con respecto al compuesto de la fórmula (8)] se adicionó a la solución de reacción bajo la condición de no exceder 35°C, la cual se agitó durante aproximadamente 1 hora. Después la agitación, tetrahidrofurano mismo se destiló bajo presión reducida, y el residuo se extrajo dos veces, primero con 1390 M?J [4 MC /g con respecto al compuesto de la fórmula (8)] de acetato de etilo y segundo con 690 M£ [2 M?Vg con respecto al compuesto de la fórmula (8)] del mismo. Así la capa orgánica resultante se lavó con solución NaHC03 acuosa saturada [690 M?L 2 M?Vg con respecto al compuesto de la fórmula (8)], y concentrado bajo presión reducida para dar el compuesto del título de la fórmula (9) . [HPLC] Compuesto: TrOH Compuesto (9) RT: 5.40 6.23 % de área: 5.07 78.54 H NMR (400MHz, CDC13) d 0.45 (dd, 2H, J=8Hz) , 0.80 (dd, 2H, J=8Hz), 2.59 (s, ÍH) , 3.18 (s, 2H) , 7.23-7.32 (m, 9H) , 7.45-7.47 (m, 6H) 13C NMR (400MHz, CDC13) d 8.4, 51.9, 63.9, 83.0, 123.7, 124.6, 125.3, 140.5 Ejemplo 3: Preparación del éster diisopropílico de ácido (1-tritiloxmetil-ciclopropoximetil) -fosfónico (10) Al compuesto de la fórmula (9) (261.25 g, 0.79 mol) obtenido mediante concentración bajo presión reducida en el
Ejemplo 2 (se asumió que el compuesto de la fórmula (9) se obtuvo en un rendimiento de 79% inicial del Ejemplo 1, puesto que el área pico mediante HPLC fue 78.54%) se adicionaron NMP [1050 MB, 4 MB/g con respecto al compuesto de la fórmula (9) ] y DBMP (307 g, 1.2 mol) . A la mezcla de reacción se adicionó LTB (107 g, 1.3 mol), la cual luego se agitó bajo la condición de no exceder 45°C. Después aproximadamente 6-19 horas, la terminación de la reacción se confirmó mediante HPLC y solución NH4C1 acuosa al 14% [1830 MB, 1 MB/g con respecto al compuesto de la fórmula (9)] se adicionó al mismo para detener la reacción. MTBE [primero: 1050 MB, 4 MB/g con respecto al compuesto de la fórmula (9); segundo: 520 MB, 2 MB/g con respecto al compuesto de la fórmula (9)] se adicionó al mismo dos veces para la preparación de fase. Así las capas orgánicas obtenidas se combinaron y se lavaron con solución NaCl acuosa al 21% [1650 MB, 6.3 MB/g con respecto al compuesto de la fórmula (9)]. La capa orgánica restante se concentró bajo presión reducida, y heptano [1300 MB, 5 MB/g con respecto al compuesto de la fórmula (8)] se adicionó al mismo. La mezcla se enfrió a -10°C, y se filtró después de aproximadamente 3 horas para dar el compuesto del título de la fórmula (10) (586 g, Pureza al 96.23%, Rendimiento de 71.3%) como un sólido. [HPLC] Compuesto: TrOH Compuesto (9) Compuesto (10) RT: 5.24 6.02 9.26 % de área: 0.10 0.09 96.23 [NMR] Nada de otros picos se observaron además el pico para el compuesto de la fórmula (10) . 1ñ NMR (400MHz, CDC13) d 0.54 (dd, 2H, J=8Hz) , 0.80 (dd, 2H, J=8Hz), 1.33-1.29 (m, 12H) , 3.22 (s, 2H) , 3.92 (d, 2H, J=8Hz), 4.67-4.76 (m, 2H) , 7.21-7.31 ( , 9H) , 7.43-7.46 (m, 6H) 13C NMR (400MHz, CDC13) d 11.9, 24.4, 24.4, 24.5, 24.6, 63.5, 63.8, 64.0, 65.1, 67.3, 71.3, 71.4, 86.9, 127.4, 128.3, 129.1, 144.3 Ejemplo 4: Preparación del { [1- (hidroximetil) -ciclopropil] oxi}metilfosfonato de diisopropilo (2) El compuesto de la fórmula (10) obtenido en el Ejemplo 3 (59.15 g, 116.3 mmol) se disolvió en acetona [59.2 MB, 1 MB/g con respecto al compuesto de la fórmula (10)], se adicionaron H20 (5.9 MB, 321 . 8 mmol) y TFA (26.52 g, 232.6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después la porción del compuesto de la fórmula (10) se confirmó 7% o menor mediante HPLC, solución NaOH acuosa 3 N [75 MB, 2.6 MB/g con respecto al compuesto de la fórmula (10)] se adicionó al mismo, y acetona se removió del mismo mediante destilación bajo presión reducida. El sólido producido durante la reacción se filtró fuera, y el filtrado se extrajo dos veces con cloruro de metileno [118.3 MB x 2, 2 MB/g con respecto al compuesto de la fórmula (10)]. Así la capa orgánica obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2) [31.71 g, Pureza al 98%, Rendimiento con respecto al compuesto de la fórmula (10) 102/4%] - [HPLC] Compuesto: TrOH Compuesto (10) RT: 5.14 9.20 % de área: 93.58 5.07 [NMR] Únicamente el pico para cloruro de metileno, el solvente, además del pico para el compuesto (2) se observó . XH NMR (400MHz, DMSO) d 0.55 (dd, 2H, J=8Hz) , 0.72
(dd, 2H, <J=8Hz), 1.22-1.24 (m, 12H) , 3.32 (s, 2H) , 3.53 (d, 2H, =4Hz), 3.81 (d, 2H, J=8Hz) , 4.53-4.72 (m, 2H) , 4.73 (t, ÍH) 13C NMR (400MHz, DMSO) d 7.44, 20.7, 20.75, 20.85, 20.88, 58.81, 60.47, 60.69, 61.62, 61.77, 67.12, 67.18 Como se explicó en lo anterior, cuando cloruro de trifilo se utiliza de acuerdo con la presente invención, el compuesto intermediario de la fórmula (10) se puede obtener como un sólido, el cual resuelve el problema de la técnica previa de que el fosfonato de diisopropilbromometilo no es removido sino retenido en el compuesto (2) para bajar la pureza del mismo. Particularmente, si N-metilpirrolidona se selecciona en lugar de dimetilformamida como un solvente para preparar el compuesto de la fórmula (10) , la estabilidad del compuesto de la fórmula (9) contra t-butóxido de litio es altamente mejorada para afectar la pureza y rendimiento del compuesto (2) en una manera favorable. También, el compuesto (1) utilizado como un agente antiviral se puede preparar ventajosamente con alto rendimiento al utilizar el compuesto altamente puro (2) obtenido de acuerdo con la presente invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un proceso para preparar un compuesto de la siguiente fórmula (2): caracterizado porque comprende las etapas de hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (4) : con cloruro de trifilo para preparar el éster etílico de ácido tritiloxi-acético de la siguiente fórmula (8) : hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (8) con el haluro de etil magnesio para preparar 1-tritiloximetil-ciclopropanol de la siguiente fórmula (9) : ™ r „, combinar el 1-tritiloximetil-ciclopropanol de la fórmula (9) con diisopropilbromo-metilfosfonato en un solvente en la presencia de una base para preparar éster diisopropílico del (1-tritiloximetil-ciclopropoximetil) -fosfónico de la siguiente fórmula (10) : como una forma sólida, y convertir el grupo trifilo del compuesto de la fórmula (10) en grupo hidroxilo. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente utilizado en la etapa de hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (9) para preparar el compuesto de la fórmula (10) es N-metilpirrolidona. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la base utilizada en la etapa de hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (9) para preparar el compuesto de la fórmula (10) es t-butóxido de litio. 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el haluro de etil magnesio es cloruro de etil magnesio o bromuro de etil magnesio. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el haluro de etil magnesio se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (8) en la presencia de tetraisopropóxido de titanio. 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el producto obtenido después de la conversión del grupo trifilo en el grupo hidroxilo en el compuesto de la fórmula (10) se trata con hidróxido de sodio, el sólido resultante se filtra, y el filtrado se extrae con cloruro de metileno para dar el compuesto de la fórmula (2] 7. Un compuesto de la siguiente fórmula -(9): )H TrO -Xo' (9), . Un compuesto de la siguiente fórmula (10) 9. Un proceso para preparar un compuesto de la siguiente fórmula caracterizado porque comprende las etapas de introducir un grupo saliente en el compuesto de la fórmula (2) preparado por el proceso de la reivindicación 1 para preparar un compuesto de la siguiente fórmula (11) : en la cual L representa un grupo saliente, acoplar el compuesto de la fórmula (11) con un compuesto de la siguiente fórmula (3) : en la cual X representa flú'or, cloro, bromo o yodo para preparar un compuesto de la siguiente fórmula (12) : en la cual X es como se definió en lo anterior, hidrolizar el compuesto de la fórmula (12) para preparar un compuesto de la siguiente fórmula (13): en la cual X es como se definió en lo anterior, remover el grupo X del compuesto de la fórmula (13) , y concurrentemente introducir el grupo t-butilcarboniloximetilo en la porción de ácido fosfónico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020040051558A KR101033290B1 (ko) | 2004-07-02 | 2004-07-02 | 다이아이소프로필((1-(하이드록시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸포스포네이트의 새로운 제조 방법 |
| PCT/KR2005/002007 WO2006004330A1 (en) | 2004-07-02 | 2005-06-27 | Process for preparing di-isopropyl ((1(hydroxymethyl)-cyclopropyl)oxy) methylphosphonate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA06015262A true MXPA06015262A (es) | 2007-03-21 |
Family
ID=36940541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA06015262A MXPA06015262A (es) | 2004-07-02 | 2005-06-27 | Proceso para preparar ((1(hidroximetil)-ciclopropil)oxi) metilfosfonato de di-isopropilo. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7795463B2 (es) |
| EP (1) | EP1765838A4 (es) |
| JP (1) | JP4422183B2 (es) |
| KR (1) | KR101033290B1 (es) |
| CN (1) | CN101061128B (es) |
| AR (1) | AR049566A1 (es) |
| AU (1) | AU2005260375B8 (es) |
| BR (1) | BRPI0512886A (es) |
| CA (1) | CA2571592C (es) |
| MX (1) | MXPA06015262A (es) |
| NZ (1) | NZ552246A (es) |
| RU (1) | RU2326885C1 (es) |
| TW (1) | TWI326685B (es) |
| WO (1) | WO2006004330A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200610744B (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI384986B (zh) * | 2007-01-17 | 2013-02-11 | Lg Life Sciences Ltd | 抗病毒劑之順丁烯二酸單鹽以及含有該單鹽之醫藥組成物 |
| CN106432330B (zh) * | 2015-08-11 | 2019-02-01 | 天津科伦药物研究有限公司 | Lb80380药物的中间体化合物及其制备方法和用途 |
| KR102694680B1 (ko) | 2016-08-01 | 2024-08-14 | 삼성디스플레이 주식회사 | 전자 소자, 이의 실장 방법 및 이를 포함하는 표시 장치의 제조 방법 |
| CN108997429B (zh) * | 2018-07-27 | 2020-10-30 | 广州粤美医药科技有限公司 | 一种制备贝西福韦的方法 |
| CN115181013B (zh) * | 2022-07-22 | 2023-08-08 | 北京先通国际医药科技股份有限公司 | 修饰脂肪酸型pet试剂前体关键中间体的制备方法及其用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5688778A (en) * | 1989-05-15 | 1997-11-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Nucleoside analogs |
| JP3497505B2 (ja) | 1991-10-11 | 2004-02-16 | インスティテュート オブ オルガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー オブ ザ アカデミー オブ サイエンシズ オブ ザ チェコ パブリック | 抗ウイルス性非環式ホスホノメトキシアルキル置換アルケニル及びアルキニルプリン及びピリミジン誘導体 |
| US5817647A (en) * | 1993-04-01 | 1998-10-06 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines |
| MY141789A (en) * | 2001-01-19 | 2010-06-30 | Lg Chem Investment Ltd | Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same. |
| GB0117950D0 (en) * | 2001-02-16 | 2001-09-19 | Aventis Pharma Inc | Novel heterocyclic urea derivatives andd their use as dopamine D3 receptor ligands |
| CA2499889A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Lg Life Sciences Ltd. | (+)-trans-isomers of (1-phosphonomethoxy-2-alkylcyclopropyl) methyl nucleoside derivatives, process for the preparation of stereoisomers thereof, and use of antiviral agents thereof |
| AR048021A1 (es) * | 2004-02-17 | 2006-03-22 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Derivados nucleosido fosfonato utiles en el tratamiento de infecciones de hiv. |
-
2004
- 2004-07-02 KR KR1020040051558A patent/KR101033290B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
-
2005
- 2005-06-27 WO PCT/KR2005/002007 patent/WO2006004330A1/en active Application Filing
- 2005-06-27 RU RU2007104036/04A patent/RU2326885C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-27 AU AU2005260375A patent/AU2005260375B8/en not_active Ceased
- 2005-06-27 BR BRPI0512886-2A patent/BRPI0512886A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-06-27 TW TW094121379A patent/TWI326685B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-06-27 JP JP2007519120A patent/JP4422183B2/ja active Active
- 2005-06-27 CA CA2571592A patent/CA2571592C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-27 US US11/631,263 patent/US7795463B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-27 NZ NZ552246A patent/NZ552246A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-27 CN CN2005800221766A patent/CN101061128B/zh active Active
- 2005-06-27 MX MXPA06015262A patent/MXPA06015262A/es active IP Right Grant
- 2005-06-27 EP EP05765985A patent/EP1765838A4/en not_active Withdrawn
- 2005-07-01 AR ARP050102748A patent/AR049566A1/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-12-20 ZA ZA200610744A patent/ZA200610744B/en unknown
-
2010
- 2010-08-10 US US12/853,440 patent/US20100305364A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101061128A (zh) | 2007-10-24 |
| CA2571592C (en) | 2010-02-09 |
| US20090187019A1 (en) | 2009-07-23 |
| EP1765838A4 (en) | 2009-05-27 |
| TW200606170A (en) | 2006-02-16 |
| RU2326885C1 (ru) | 2008-06-20 |
| US7795463B2 (en) | 2010-09-14 |
| US20100305364A1 (en) | 2010-12-02 |
| NZ552246A (en) | 2009-07-31 |
| ZA200610744B (en) | 2008-05-28 |
| BRPI0512886A (pt) | 2008-04-15 |
| EP1765838A1 (en) | 2007-03-28 |
| AU2005260375B8 (en) | 2011-01-20 |
| JP2008505066A (ja) | 2008-02-21 |
| TWI326685B (en) | 2010-07-01 |
| JP4422183B2 (ja) | 2010-02-24 |
| CN101061128B (zh) | 2010-10-06 |
| KR20060002501A (ko) | 2006-01-09 |
| AU2005260375A1 (en) | 2006-01-12 |
| WO2006004330A1 (en) | 2006-01-12 |
| RU2007104036A (ru) | 2008-08-10 |
| KR101033290B1 (ko) | 2011-05-09 |
| AU2005260375B2 (en) | 2010-12-09 |
| CA2571592A1 (en) | 2006-01-12 |
| AR049566A1 (es) | 2006-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20160122213A (ko) | 피리미딘 술파미드 유도체의 제조 방법 | |
| AU2004309054B2 (en) | Process for the preparation of pyridine derivatives | |
| MXPA06015262A (es) | Proceso para preparar ((1(hidroximetil)-ciclopropil)oxi) metilfosfonato de di-isopropilo. | |
| JP4299677B2 (ja) | コンブレタスタチンの製造方法 | |
| KR100712003B1 (ko) | 펜세린 및 그 유사체의 제조방법 | |
| KR101832238B1 (ko) | 신규한 설포닐옥시메틸포스포네이트 유도체 및 이를 이용한 다이아이소프로필 ((1-(트리틸옥시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸 포스포네이트의 제조방법 | |
| JP4433365B2 (ja) | ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法 | |
| JP3340732B1 (ja) | シクロペンタベンゾフラン誘導体の製造方法及びその製造原料となる新規化合物 | |
| KR101195631B1 (ko) | ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법 | |
| AU2011380598B2 (en) | Method for preparing cyclopropane derivatives | |
| JP3493663B2 (ja) | 「メタンジホスホン酸化合物の製造法」 | |
| JP4379970B2 (ja) | オレフィン化合物の製造法 | |
| JP3013760B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| KR20110081383A (ko) | 라미부딘의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 | |
| KR20030018347A (ko) | 4,4'-비스(2,2-디페닐-1-비닐)-1,1'-비페닐 유도체의개선된 제조방법 | |
| WO1992022546A1 (en) | Substituted 1,5-dihydro-3h-2,4-benzodioxepines as optically active glyderaldehydes or glycidaldehydes | |
| JPH0649669B2 (ja) | 光学活性アルコールの製法 | |
| JPH06336486A (ja) | オキシグルタル酸エステル誘導体の製法 | |
| JPH08165282A (ja) | ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ルの製造方法 | |
| HUT73189A (en) | Process for producing amino- and amino-methyl-tetraline derivatives | |
| KR20010037636A (ko) | 4-알콕시카르보닐-5-클로로피라졸 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |