TWI326685B - Process for preparing diisopropyl((1-(hydroxymethyl)-cyclopropyl)oxy)methylphosphonate - Google Patents
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Description
1326685 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關製備下式（2)化合物之新方法：
j化二物為合成下式（丨）之抗病毒（尤其是對抗B型肝炎病 毒）核苷同質物的重要中間物：
本發明亦有關新中間物，以及由式（2)化合物製備式（1) 化合物[下文稱化合物之方法，其中該式化合物[下 文稱化合物（2)]係根據本發明所製備。 【先前技術】 化合物（1)為對抗B型肝炎之治療劑（韓國專利申請案 第 2002-0003051 號案，w〇 02/0572S8)，而化合物（2)可速 同下式（3)之化合物共同使用作為合成化合物〇)之重要反 應物： 一 92877 5 (3) 1326685
N
N
N 式中X代表氟、氯、漠或姨。
已知如化合物（1)之嘌呤衍生物具有抗癌與抗病毒活 性，且目前市面上已有多達1 0種或更多種此類衍生物，包 括 AZT、3TC、ACV 等。 使用作為製備化合物（1)之重要中間物的化合物（2)係 根據下列反應流程圖1所述之方法製備： 反應流程圖 1
TBDPSQ, TEA o (5) ' HO^Y°^ 〇 (4)
LTQ, DBMP ' DMP
H〇Y
9.C
TBDPSO
MeOH (2) (6)
上述反應流程圖1之方法係使用下式（4)之乙醇酸乙酯作為 起始原料。 0
於反應流程圖1之方法中，係將式（4)之乙醇酸乙酯與 92877 1326685 第t 丁基（二苯基）料基氯結合以得到式⑺化合物，再將 該,'(5)化合物根據本技術領域中已知之 〇 1053-1054, 1999、盎 7 苴、、自儿，、， · ：， ,,,^ 土、/臭匕鎬及四異丙醇鈦反應而得式 合物，接著再將該環丙醇化合物經庚院處理 』之形式。將藉此獲得之式⑹化合物溶於二甲臭 甲酿胺中.，再與第三丁醇兹及漠甲基鱗酸二異丙能：岸： 得式⑺化合物。使式⑺化合物於曱醇中與氟化 π
以得到化合物（2)。 /J，L 然而，上逑方法卻具有無法提供純化合物〇之缺 :為於合成式⑺化合物之步驟中所使用的漠甲基鱗、酸」 ”丙酉旨會殘留於反應溶液中，因此於最終所獲得之化人物 ⑺中總計含有漠曱基膦酸二異丙醒7至15%。再者，於人 成巧)化合物之步驟期間，由於式⑹化合物對苐三丁醇： 之低安定性而導致產率多變與操作困難。 因此，本技術領域中具有通常知識者乃期望提高化合 二(2)之純度並於合成式⑺化合物期間改善式⑹化合物 %定性。 ° < 〔發明内容】 故而為了改善化合物（2)之製備方法，本發明之發明人 ，行了廣泛地研究，結杲發現可藉由使用三苯甲基氯取代 系二丁基（二苯基）石夕垸基氯作為反應物可克服上 及4二丄 ΓΓ/τ提 %則方法之問述，而得到南純度之化合物（2)。 本發明之發明人亦發現經由使用藉此所獲得之高純户 化合物（2)可製得高產率之化合物⑴，㈣完成本發:月’。度 92S77 法。 本1明之—目的在提供製備化合物（2)之新方 本發明之另 得之新中間物。 本發明7 — —目的在提供使用化合物 此 丄 病毒劑用之式「1、— ()衣仏作為抗 月J用之式U)孩甘同質物之方法， 據本發明之方法所！^ 合物（2)係根
目的在提供製備化合物（2) 之期間所獲 驟 :本發明提供製備化合物⑺之方法，該方法包括下列步 將式（4)化合物與三苯曱基 基氧基-乙酸乙酯： 氯反應以製備下式（8) 之三笨甲 τκ)^γ0' (8)， 〇
將式（8Μ匕合物與乙基鎂齒化物反應以製備下式（9)之 本甲基氧基曱基-環丙醇： (9)， 於鹼存在下，使式（9)之1-三苯曱基氧基曱基環丙醇與濞 曱基膦酸二寻'兩龜於溶劑中結合’以製備下式（丨〇)呈固體 形式之（1-三苯曱氧基曱基-環丙氧基甲基）_膦酸二異丙酯： 92877 8 1326685
以及將式（10)化合物之三苯曱基轉化為羥基。
於進行本發明之方法時，較佳可選擇N-曱基吡咯烷銅 (NMP)作為式（9)之環丙基氧基與膦酸酯基團結合步驟的溶 劑，以得到具有較佳產率與純度之化合物（2)。 本發明之方法可藉由下列反應流程圖2描述。 反應流程圖2 Ο (4)
ΤτΟ,吡啶 EDC ο (8)
ElMgX, Ti(OiPr), 1 (9)
OH
LTBt DBMP 9〇-< TFA/H.0 ffo-
丙明
TrO (2) (10) 式中X代表氟、氯、溴或碘。 各反應物之較佳用量以及各種反應條件（包括反應 度與純化方法）可具體說明如下。 首先，本說明書中所使用之簡寫係如下述定義：
Tr :三苯曱基 Et :乙基 EDC : 1;2-二氯乙烷 92S77 1326685 THF :四氫卩夫喃 EA :乙酸乙酯 iPr :異丙基 LTB :第三丁醇鋰 NMP : N-曱基吡咯烷酮 DBMP :溴曱基膦酸二異丙酯 MTBE :曱基第三丁基醚
TFA :三氟乙酸 MDC :二氯曱烷 AN :乙腈
Min :分鐘 於式（4)乙醇酸乙酯與三苯曱基氯反應之第一反應步 驟中，係將1.〇當量之三笨甲基氯（丁比丨丨與i至13當量之 吡啶添加至1 ·〇至1.5當量之式（4)化合物中，並使該混合 ••物於EDC存在下，於大約30至601攪拌。授拌後，對該 混合物進行酸-鹼處理以得到式（8)化合物，接著再將式（8) 化合物以己烷處理’使之轉化為固體形式，或者於未進行 進一步純化之情況下將其使用於下一反應。將2丨至3 1 當量之乙基il化鎂，較佳為乙基氯化鎂或乙基溴化鎂，以 及0.2至0.6當量之四異丙醇鈦加入式（8)化合物中，並於 5 至 15°C 下進行 Kulinkcwch 反應（J. Cbm. &c.，1995 1Π，9919-9920)。接著，添加檸檬酸水溶液至其中，並擾 拌及夺取5亥反應混合物以得到式（9)化合物。將式（9)化八物 92877 1326685 /谷於 >谷劑中’較佳倍：六 不/合於中，於其中添加ι·3至1.7 當量之DBMP與！ 5 5 9 Ω a θ 主Α ϋ §置之ltb，再將該混合物於 不超過4 5 °c之條件下措採^ „ 復件6至1 9小時，並進行酸•鹼屣理 以得到式（1 0)化合物。蔣菸 “ 扣喊此所獲得之式（1 0)化合物於低溫 下以庚炫處理，接夕去查达 w化為固體形式。於該式（10)化合物 中添加1.5至2.5當毋之τΡΔ Ώ 里之TFA及0.1至0.5ml/g之Η7〇，並
於室溫下搜掉該現合物1拌後，進行酸-驗處理，將如此 心之並萃取以得到化合物⑺。在此，較佳地， ’使用氫氧化鋼進仃3变_驗處理，並使用二氯^燒進行萃 取。 本t月之方去係生產高純度之化合物⑺，其純度可高 達 98 至 1〇〇%。 卜本如明方法所獲得作為中間物之式（9)盥（1 〇)之 化合物本身亦為新顏化合物。因此，本發明更進I步提供 了此等新穎中間物化合物。 精由上述方法所製備之化合物（2)為合成上文所提及 〇(“）核甘同質物之重要中間物。詳而言之，該式⑴化合物 藉由下述方法製備，該方法包括：將離去基導入化合物 (2)以製備下式（11)之化合物：
⑴） 對曱苯磺醯基 八中L代表離去基，較佳為曱磺醯基氧基' 92S77 ]1 1326685 氧基或ii素； 以製備下式（12)之化合 將式（11)化合物與式（3)化合物轉八 物：
將式（12)之化合物水解以製備下式（13)化合物：
式中X係如上述所定義；以及 嚇I鲁自式（13)化合物移除基團X並同時將第三丁基羰基氧基曱 基導入膦酸部分。 上述方法之詳細反應條件係敘述於申請人之先前申請 案中（韓國專利申請案第2002-0003051號案，W〇 02/057288)。因此，本發明係提供由化合物（2)製備化合物 (1)之方法，其中該化合物（2)係藉由反應流程圖2所述之方 法製備。 本發明將藉由下列實施例而更具體說明。然而，應了 解此等實施例係用於說明本發明，而非意圖以任何方式限 92877 1326685 制本發明之範圍。 於下列實施例中，用於測定反應完成之HPLC條件係 如下所述： [HPLC條件] 管柱：Capcell pak C18 (型式：MG 5 // m ;尺寸：4.6 内徑 X 250 mm)
波長（λ ) : 254 nm 流速：l.Oml/min 梯度條件：起始：20/80 (H20/AN, 0.1%TFA)，5 min : 20/80，7 min : 0/100，lOmin : 0/100，12 min ： 20/80 【實施方式】 (實施例） 實施例1 .三苯甲基氧基_乙酸乙酯（8)之製備 > 將三苯甲基氣（279g，i 〇 mo】）溶於EDC (680 ml，相對 於乙醇酸乙酯為5 ml/g)中，並添加乙醇酸乙酯（135 g，j 3 mol)至該混合物。將吡啶（99 g>1 25 m〇〗）添加至其中並 於40°C㈣該混合物19小時。經由Ηριχ確認反應完成 後，添加0.5 N鹽酸水溶液（27〇 m】，相對於乙醇酸乙酯為 2 使該反應溶液成為兩相溶液’接著萃取該兩相溶 液。於再次進行萃取後，減壓―咖。為了獲得固體形 式之式（8)化合物’將己垸_ m〇添加至該濃縮化合物 中，使溫度降至（TC，並擾掉該混合物約3小時後㈣。 92X77 13 1326685 [HPLC] 化合物：TrCl 化合物（8) RT ： 5.38 8.58 面積 ％ : 2.39 83.93 NMR (400MHz, CDC13) (5 1.23 (t, 3H, J= 8Hz) 3 78 (s, 2H)，4.14 (q，2H，/ = 8Hz), 7.26 〜7.22 (m ，川），
7.33-7.29 (m, 6H), 7.50-7.47 (m3 6H) 13C NMR (400MHz，CDChMm 57.3, 59 3, 84〇 123.9, 124.6, 125.3, 140.0, 166.7 ’ 貫施例2: 1-三苯曱基氧基•環丙醇（9)之製備
於實施例1之產率為100%的前提下，將四氫呋喃 [1040 mi，相對於式（8)化合物為3 mi/g]添加至實施例1所 製備之式（8)化合物中，並使該混合物冷卻至〇。〇。添加 異丙醇鈦（113.82,0_4 111〇1)至其中，並於5至15。(：以3四 小時時間滴加乙基鎂溴化物（15〇〇ml33〇m〇1，濃度6 给由hplc確認反應完成後，於不超過35<t之條件下將)广 檬酸水溶液（副ml，相對於式⑻化合物為5mi/g)添力= 該反應溶液中，並祕約1小時。料後，減壓策鮮内 之四虱呋喃，並萃取該殘餘物兩次，第一 ..入1文用 1390 ml[相 -；式（8)化合物為4 ml/g]之乙酸乙酯， ^ir . 年一次使用690 式⑻化合物為2ml/g]之乙酸乙酷。以飽和之 3水溶液_叽相對於式⑻化合物為2ml/g]洗蘇 92S77 14 1326685 藉此所得之有機層，並減壓濃縮以得到式（9)之標題化合 物。 [HPLC] 化合物：TrOH 化合物（9) RT ： 5.40 6.23 面積 ％ : 5.07 78.54 '
NMR (400MHz, CDC13) δ 0.45 (dd, 2Η, J = 8Hz),0.80 (dd, 2H, 7= 8Hz), 2.59 (s; 1H),3.18 (s, 2H), 7.23-7.32 (m, 9H), 7.45-7.47 (m5 6H) 13C NMR (400MHz, CDC13) o 8.4, 5 1.9, 63.9, 83.0, 123.7, 124.6, 125.3, 140.5 實施例3 : (1-三苯甲基氧基曱基_環丙氧基曱基）膦酸二異 嚇!·丙酯（10)之製備 將NMP [1050 ml,相對於式（9)化合物為4 ml/g]及 DBMP (307 g，1.2 mol)添加至實施例2中藉由〉咸屋濃縮所 与又得之式（9)化合物（261.25 g，0.79 mol)(由於HPLC所測得 之波峰面積為78.54%，故假設由實施例！起始所獲得之 式⑼化合物產率為79%)。於該反應混合物中添加咖 (107 g，1.3 mol)，接著再於不超過45它之條件下攪拌。大 約6至Ϊ9小時後，經由HpLc確認反應完成，並添加14 % NH4C1水溶液[183〇叫相對於式⑼化合物為7 ml/g] 92877 1326685
至其中以中止反岸。於並由.入·Α工a X 心方、其内添加兩次mtBE[第—次·‘1050 ^相私式（9)化合物為4,，·第二次训m】相對 化合物為2mi/g]以進行相分離。將藉此所獲得之有 機層合併’並以2細aCI水溶液π㈣叫相對於式（9) 化合物為6.3 ml/g]洗蘇。減㈣縮餘留之有機層，並於其 中添加庚垸[1300 ml，相對於式⑼化合物為5 m"g]。將該
1物冷卻至]G°C ’並於大約3小時後進行過渡以得到呈 固體之式（10)標題化合物（586 g，純度96.23%，產率71 3 %)。 一 J
[HPLC] 化合物：TrOH 化合物（9) 化合物（1〇) RT ： 5.24 6.02 9.26 面積 ％ : 0.10 0.09 96.23 [NMR]除了式（10)化合物之波峰夕卜，並未觀察到其他 波峰。 〃
lH NMR (400MHz, CDC13) 5 0.54 (dd, 2H, δΗζ) 〇·8〇 (dd，2H，/=8Hz)，1.33〜1.29 (m，12H)，3·22 (s，2H) 392(d，2H，/=8Hz)，4.67〜4.76(m，2H)37.2l〜7.3l(m 9H)，7.43〜7.46 (m, 6H) 】3C NMR (400MHz，CDC13)(5 11.9，24.4，24.4，245 24.6, 63.5, 63.8, 64.0, 65.1，67.3, 71.3, 71.4, 86.9, i27 4 128-3, 129.1, 144.3 92877 16 1326685 貫施例4 · {丨1_(羥甲基）_環丙基]氧基）甲基膦酸二異丙酯（2) 之製備 將貝施例3所獲得之式〇〇)化合物（5915 g，U6 3 mm〇D溶於丙酮[59.2 ml，相對於式（10)化合物為} ml/g] 中，並添加 H2〇（5.9 ml，327.8 mmol)及 TFA (26.52 g，232.6 mm〇1)，再於室溫下攪拌該混合物。經甴HPLC確認式（10) 化合物之部分為7%或更少後，於其内添加3N Na〇H水溶 ，[75 ml,相對於式（1〇)化合物為2 6，並藉由減壓 蒸餾將丙3同自其中移除。濾除反應期間所產生之固體，並 使用二氯曱烷[118.3 mix 2，相對於式（1〇)化合物為2 2 _/g]卒取濾液兩次。將藉此所獲得之有機層減壓濃縮以得 到標題化合物（2) [31.71 g，純度98%，產率相對於式（1〇) 化合物為102.4%]。 工 [HPLC] 化合物： TrOH 化合物（10) RT ： 5.14 9.20 面積％ ·· 93.58 5.07 [NMR]除了化合物（2)之波峰外，僅觀察到二氣曱烷 與溶劑之波峰。
]H NMR (400MHz, DMSO) <50.55 (dd, 2H, 8Hz) 0·72 (dd, 2H，J=8Hz)，1.22〜！.24 (m，12H)，3 & 2HZ)’’ 3-53 (d, 2H, ^4Hz), 3.81 (d3 2H, 8Hz), 4.53^.72 (m! 2ti)= 4.73 (t, 1H) Π 92877 1326685 13C NMR (400MHz，DMSO) <5 7.44, 2〇.7, 20·75 2〇 S5 20.88, 58.81, 60.47, 60.69, 61.62, 61.77, 67.12, 67.i8 上述說明，當根據本發明使用三笨甲基氣時，即可 獲付呈固體形式之式（1G)中間物化合物，而解決 術中無法將溴甲基膦酸二 疋】技 ^ Λ ^ 丙s日矛夕除而殘留於化合物ρ) 中造成化合物（2)純度降低之 +
吡咯烷酮以取代二甲基曱 甲土 〜* 私作為製備式（10)化合物之溶 ㈣4 ’大幅改善了式（9)化合铷 _ ^ ...-t- ^,1 ^ , 十弟二丁醇經之安定性，而 以有利之方式影響了化合物 叨 抗病毒劑用之化合物⑴可2之純度與產量。此外，作為 高純度化合物⑺以高產.方：使用根據本發明所製得之 生卞万式有利地製備。
IS 92877
Claims (1)
1326685 ’ f]年I崎丨1 β修(更)正本十、申請專利範-- 1. 一種製備下式（2)化合物之方法：
第94121379號專利申請案 (97年12月19曰)
該方法包括下列步驟： 使下式(4)化合物與三苯曱基氯反應：
以製備下式（8)之三苯甲基氧基乙酸乙酯
使式（8)化合物與乙基鎂鹵化物反應，以製備下式（9)之 1-三苯甲基氧基曱基-環丙醇： ⑼， 於鹼存在下，使式（9)之1-三苯甲氧基甲基-環丙醇與溴 曱基膦酸二異丙酯於溶劑中結合，以製備下式（10)呈固 體形式之（1-三苯曱氧基曱基-環丙氧基曱基）-膦酸二異 丙醋： 19 92877修正本 第94121379號專利申請案 (97年12月19曰）
(10) TrO 其中該浴劑為N_甲基吼D各烧_，以及將式⑽化合物 之一苯曱基轉化為羥基，其中濾除所得之該固體，並萃 取據液以得到該式（2)之化合物。 2.
如申凊專利乾圍第1項之方法，其中，使式⑼化合物反 應以製備式(10)化合物之步驟中所使用的鹼為第三亇醇 Am _ 3·如申請專利範圍第1項之方法，其中，該乙基鎮齒化物 • 為乙基鎂氯化物或乙基鎂溴化物。 、 4. 如申凊專利範圍第i項之方法，其中，該乙基鎂鹵化物 係於四異丙醇鈦存在下與式（8)化合物反應。 5. 如申睛專利範圍帛i項之方法，#中，係使用氫氧化納 _處理將式⑽化合物中之三苯甲基轉化為羧基所獲得之 產物’並濾除所得m體κ二氯甲烧萃取該濾液而得 到式（2)化合物。 6. 一種下式（9)之化合物： or 種下式（10)之化合物 ΟΛ 92877修正本 (9) 1326685 第94121379號專利申請案 (97年12月19曰）
21 92877修正本
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