CN101061128A - 制备二异丙基（（1－（羟甲基）－环丙基）氧）甲基膦酸脂的方法 - Google Patents

制备二异丙基（（1－（羟甲基）－环丙基）氧）甲基膦酸脂的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备{[1－(羟甲基)－环丙基]氧}甲基磷酸二异丙基酯(2)的新方法，其是合成抗病毒(尤其是抗乙型肝炎病毒)核苷类似物的关键中间体。本发明还涉及新的中间体，以及从根据本发明制备的化合物(2)制备抗病毒核苷类似物的方法。

Description

制备二异丙基（（1－（羟甲基）－环丙基）氧）甲基膦酸脂的方法
技术领域
本发明涉及一种制备下式(2)的化合物的新方法，
Figure A20058002217600051
其是合成下式(1)的抗病毒(尤其是抗乙型肝炎病毒)核苷类似物的关键中间体。
Figure A20058002217600052
本发明还涉及新的中间体，以及从根据本发明制备的式(2)化合物(以下为化合物(2))制备式(1)化合物(以下为化合物(1))的方法。
背景技术
化合物(1)是一种抗乙型肝炎治疗剂(韩国专利申请No.2002-0003051，WO 02/057288)，并且化合物(2)与下式(3)的化合物一起可以作为制备化合物(1)的重要反应物，
Figure A20058002217600053
其中X表示氟、氯、溴或碘。
众所周知嘌呤衍生物如化合物(1)具有抗癌和抗病毒活性，十种(10)或更多此类衍生物包括AZT、3TC、ACV等已经在商业上应用了。
化合物(2)作为制备化合物(1)的重要中间体已经根据如下所示的反应流程1的方法制备得到，
反应流程1
Figure A20058002217600061
上面流程1的方法使用下式(4)乙醇酸乙酯作为起始原料。
Figure A20058002217600062
在流程1的方法中，式(4)的乙醇酸乙酯与叔丁基(二苯基)甲硅烷基氯结合生成式(5)化合物，其与乙基溴化镁和四异丙氧基化钛根据现有技术(Syn.Lett，07，1053-1054，1999)中的已知方法合成式(6)的环丙醇化合物，然后从庚烷中得到其固体形式。将得到的式(6)化合物溶解在二甲基甲酰胺中并与叔丁醇锂和溴甲基膦酸二异丙基酯反应生成式(7)化合物。式(7)化合物与氟化铵在甲醇中回流生成化合物(2)。
然而，在上面的方法中，由于在合成式(7)化合物的步骤中所用的溴甲基膦酸二异丙基酯保留在反应溶液中，会给化合物(2)中引入杂质，并且总是在最终得到的化合物(2)中含有7～15％的量。此外，式(6)化合物对叔丁醇锂在合成式(7)化合物的步骤中的不稳定性会导致收率不定以及操作困难。
因此，本领域技术人员希望能够提高化合物(2)的纯度以及在合成式(7)化合物的过程中改进式(6)化合物的稳定性。
发明内容
本发明者们对改进制备化合物(2)的方法进行了广泛的研究，结果发现在以前工艺中所提到的上述问题可以通过使用三苯甲基氯代替叔丁基(二苯基)甲硅烷基氯作为反应物来克服，从而获得高纯度的化合物(2)。发明者还发现通过使用这种方法获得的高纯度的化合物(2)能以高收率得到化合物(1)，由此完成了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供一种制备化合物(2)的新方法。
本发明的另一个目的是提供在制备化合物(2)的过程中得到的新的中间体。
本发明的再一个目的是提供一种使用根据本发明的方法得到的化合物(2)制备作为抗病毒剂的式(1)核苷类似物的方法。
本发明提供一种制备化合物(2)的方法，包括以下步骤：使式(4)化合物与三苯甲基氯反应制备下式(8)的三苯甲基氧乙酸乙酯，
Figure A20058002217600071
使式(8)化合物与乙基卤化镁反应制备下式(9)的1-三苯甲基氧甲基-环丙醇，
Figure A20058002217600072
式(9)的1-三苯甲基氧甲基-环丙醇与溴甲基膦酸二异丙基酯在溶剂中、在碱的存在下结合，制备固体形式的下式(10)的(1-三苯甲基氧甲基-环丙氧甲基)-膦酸二异丙酯，
Figure A20058002217600073
将式(10)化合物的三苯甲基基团转化为羟基。
在实施本发明的方法时，N-甲基吡咯烷酮(NMP)更优选作为式(9)的环丙氧基与膦酸酯基团结合步骤中的溶剂，从而得到产量和纯度均更好的式(2)化合物。
本发明的方法可如下述反应流程2所示。
反应流程2：
Figure A20058002217600081
其中X表示氟、氯、溴或碘。
每种反应物的优选用量和反应条件包括反应温度和纯化方法将会在下面进行详细说明。
首先，在本说明书中所用到的缩写定义如下：
Tr：三苯甲基
Et：乙基
EDC：1，2-二氯乙烷
THF：四氢呋喃
EA：乙酸乙酯
i Pr：异丙基
LTB：叔丁醇锂
NMP：N-甲基吡咯烷酮
DBMP：溴甲基膦酸二异丙基酯
MTBE：甲基叔丁基醚
TFA：三氟乙酸
MDC：二氯甲烷
AN：乙腈
Min：分钟
在第一步式(4)的乙醇酸乙酯和三苯甲基氯的反应中，将1.0当量的三苯甲基氯(TrCl)和1～1.3当量的吡啶加入到1.0～1.5当量的式(4)化合物中，将混合物在约30～60℃下在EDC存在的条件下搅拌。搅拌结束后，经酸碱处理混合物得到式(8)化合物，然后其经己烷处理转化为固体形式，或者不经进一步纯化就用于下一步反应。式(8)化合物中引入2.1～3.1当量的乙基卤化镁，优选乙基氯化镁或乙基溴化镁，和0.2～0.6当量的四异丙氧基化钛，在5～15℃下进行Kulinkovich反应(J.Am.Chem.Soc.，1995，117，9919-9920)。然后，向其中加入枸掾酸水溶液，搅拌反应混合物，萃取得到式(9)化合物。将式(9)化合物溶解在溶剂中，尤其优选溶解在NMP中，向其中加入1.3～1.7当量的DBMP和1.5～2.0当量的LTB，在不超过45℃的条件下搅拌混合物6～19个小时并且经酸碱处理得到式(10)化合物。所得式(10)化合物在低温下经庚烷处理转化为固体形式。向式(10)化合物中加入1.5～2.5当量的TFA和0.1～0.5□/g的H2O，在室温下搅拌混合物。搅拌结束后，经酸碱处理，过滤产生的固体，萃取得到化合物(2)。这里优选利用氢氧化钠进行该酸碱处理，用二氯甲烷进行该萃取。
本发明的方法可制备得到纯度高达98～100％的化合物(2)。
而且，作为本发明的方法的中间体得到的式(9)和(10)化合物本身就是新化合物。因此，本发明进一步提供这些新的中间体化合物。
以上方法制备的化合物(2)是合成上述式(1)核苷类似物的关键中间体。具体地，制备化合物(1)的方法包括以下步骤：在化合物(2)上引入离去基团来制备下式(11)的化合物
其中，L表示离去基团，优选甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或卤素，使式(11)化合物与式(3)化合物偶合制备下式(12)的化合物
Figure A20058002217600092
其中X的定义同上，水解式(12)化合物制备下式(13)的化合物
Figure A20058002217600101
其中X的定义同上，除去式(13)化合物中的X基团并同时将叔丁基碳酰氧基甲基基团引入到膦酸部分。
上述方法的详细反应条件描述在申请人的在先申请中(韩国专利申请No.2002-0003051，WO 02/057288)。因此，本发明提供了一种由从反应流程2所示的方法制得的式(2)化合物来制备式(1)化合物的方法。
本发明将会在下面的实施例中作更详尽的解释。然而，这些实施例应当理解为只是对本发明的举例说明而不是通过任何方式对本发明的范围进行限定。
在下面的实施例中，测定反应完成的HPLC条件如下：
[HPLC条件]
柱子：Capcell pak C18(型号：MG 5□；尺寸：4.6□I.D×250□)
波长(λ)：254□
流速：1.0□/min
梯度条件：开始：20/80(H2O/AN，0.1％TFA)，5min：20/80，7min：0/100，10min：0/100，12min：20/80
实施例
实施例1：三苯甲基氧乙酸乙酯(8)的制备
将三苯甲基氯(279g，1.0mol)溶解在EDC中(680□，5□/g相对于乙醇酸乙酯)，并将乙醇酸乙酯(135g，1.3mol)加入到混合物中。向其中加入吡啶(99g，1.25mol)，并将混合物在40℃下搅拌19小时。反应经HPLC证实完成后，加入0.5N的盐酸水溶液(270□，2□/g相对于乙醇酸乙酯)使反应溶液成为两相溶液，然后萃取。再进行一次萃取后，减压蒸出EDC。为了得到式(8)化合物的固体形式，将己烷(680□)加入到浓缩的化合物中，温度降低至0℃，搅拌混合物大约3小时并过滤。
[HPLC]
化合物：                TrCl           化合物(8)
保留时间(RT)：          5.38           8.58
面积％：                2.39           83.93
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(t，3H，J＝8Hz)，3.78(s，2H)，4.14(q，2H，J＝8Hz)，7.26～7.22(m，3H)，7.33～7.29(m，6H)，7.50～7.47(m，6H)
13C NMR(400MHz，CDCl3)δ10.8，57.3，59.3，84.0，123.9，124.6，125.3，140.0，166.7
实施例2：1-三苯甲基氧甲基-环丙醇(9)的制备
将四氢呋喃[1040□，3□/g相对于式(8)化合物]加入到实施例1中制备的式(8)化合物中，以实施例1的收率为100％为前提，混合物冷却至0℃。向其中加入四异丙氧基化钛(113.8g，0.4mol)，并且在5～15℃经3～6小时向其中滴加乙基溴化镁(1500□，3.0mol，浓度为1M)。反应经HPLC证实完成后，在不超过35℃的条件下向反应溶液中加入20％的枸掾酸水溶液[1790□，5□/g相对于式(8)化合物]，搅拌约一小时。搅拌结束后，减压蒸出其中的四氢呋喃，残余物萃取两次，第一次用1390□[4□/g相对于式(8)化合物]乙酸乙酯，第二次用690□[2□/g相对于式(8)化合物]乙酸乙酯。将由此得到的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤[690□，2□/g相对于式(8)化合物]，减压浓缩得到标题产物式(9)化合物。
[HPLC]
化合物：            TrOH            化合物(9)
保留时间(RT)：      5.40            6.23
面积％：            5.07            78.54
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.45(dd，2H，J＝8Hz)，0.80(dd，2H，J＝8Hz)，2.59(s，1H)，3.18(s，2H)，7.23～7.32(m，9H)，7.45～7.47(m，6H)
13C NMR(400MHz，CDCl3)δ8.4，51.9，63.9，83.0，123.7，124.6，125.3，140.5
实施例3：(1-三苯甲基氧甲基-环丙氧甲基)-膦酸二异丙酯(10)的制备
向实施例2经减压浓缩得到的式(9)化合物(261.25g，0.79mol)(假定从实施例1开始得到的式(9)化合物的收率为79％，因为HPLC测定的峰面积为78.54％)中加入NMP[1050□，4□/g相对于式(9)化合物]和DBMP(307g，1.2mol)。向反应混合物中加入LTB(107g，1.3mol)，然后在不超过45℃的条件下搅拌混合物。约6～19小时后，经HPLC证实反应完成，向其中加入14％NH4Cl水溶液[1830□，7□/g相对于式(9)化合物]来终止反应。向其中两次加入MTBE[第一次：1050□，4□/g相对于式(9)化合物；第二次520□，2□/g相对于式(9)化合物]进行相分离。合并由此得到的有机层并用21％NaCl水溶液[1650□，6.3□/g相对于式(9)化合物]进行洗涤。剩下的有机层减压浓缩，并向其中加入庚烷[1300□，5□/g相对于式(8)化合物]。将混合物冷却至-10℃，约3个小时后过滤得到固体形式的式(10)标题化合物(586g，纯度96.23％，收率71.3％)。
[HPLC]
化合物：            TrOH        化合物(9)    化合物(10)
保留时间(RT)：      5.24        6.02         9.26
面积％：            0.10        0.09         96.23
[NMR]除了式(10)化合物的峰之外没有观察到其它的峰。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.54(dd，2H，J＝8Hz)，0.80(dd，2H，J＝8Hz)，1.33～1.29(m，12H)，3.22(s，2H)，3.92(d，2H，J＝8Hz)，4.67～4.76(m，2H)，7.21～7.31(m，9H)，7.43～7.46(m，6H)
13C NMR(400MHz，CDCl3)δ11.9，24.4，24.4，24.5，24.6，63.5，63.8，64.0，65.1，67.3，71.3，71.4，86.9，127.4，128.3，129.1，144.3
实施例4：{[1-(羟甲基)-环丙基]氧}甲基膦酸二异丙基酯(2)的制备
将实施例3得到的式(10)化合物(59.15g，116.3mmol)溶解在丙酮[59.2□，1□/g相对于式(10)化合物]中，向其中加入H2O(5.9□，327.8mmol)和TFA(26.52g，232.6mmol)，室温下搅拌混合物。经HPLC证实式(10)化合物部分为小于或等于7％时，向其中加入3N的NaOH水溶液[75□，2.6□/g相对于式(10)化合物]，经减压蒸馏除去丙酮。滤出反应中产生的固体，并且将滤液用二氯甲烷萃取两次[118.3□×2，2□/g相对于式(10)化合物]。减压浓缩由此得到的有机层得到标题化合物(2)[31.71g，纯度98％，收率相对式(10)化合物为102.4％]。
[HPLC]
化合物：              TrOH         化合物(10)
保留时间(RT)：        5.14         9.20
面积％：              93.58        5.07
[NMR]除了化合物(2)的峰之外，只观察到二氯甲烷溶剂的峰。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.55(dd，2H，J＝8Hz)，0.72(dd，2H，J＝8Hz)，1.22～1.24(m，12H)，3.32(s，2H)，3.53(d，2H，J＝4Hz)，3.81(d，2H，J＝8Hz)，4.53～4.72(m，2H)，4.73(t，1H)
13C NMR(400MHz，DMSO)δ7.44，20.7，20.75，20.85，20.88，58.81，60.47，60.69，61.62，61.77，67.12，67.18
如以上所解释的那样，当根据本发明使用三苯甲基氯时，式(10)的中间体化合物能以固体形式得到，这就解决了现有技术中存在的问题即溴甲基膦酸二异丙基酯没有去除而是保留在化合物(2)中导致其纯度降低。尤其是，如果选择N-甲基吡咯烷酮代替二甲基甲酰胺作为制备式(10)化合物的溶剂，式(9)化合物对叔丁基氧锂的稳定性大大地改进从而以有利的方式影响化合物(2)的纯度和收率。而且，用作抗病毒剂的化合物(1)可以通过使用根据本发明获得的高纯度的化合物(2)来高收率的有效制备。

Claims (9)

1.一种制备下式(2)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
Figure A2005800221760002C1
使下式(4)的化合物
与三苯甲基氯反应制备下式(8)的三苯甲基氧乙酸乙酯，
Figure A2005800221760002C3
式(8)化合物与乙基卤化镁反应制备下式(9)的1-三苯甲基氧甲基-环丙醇，
Figure A2005800221760002C4
式(9)的1-三苯甲基氧甲基-环丙醇与溴甲基膦酸二异丙基酯在溶剂中、在碱的存在下结合，制备固体形式的下式(10)的(1-三苯甲基氧甲基-环丙氧甲基)-膦酸二异丙酯，
Figure A2005800221760002C5
将式(10)化合物的三苯甲基基团转化为羟基。
2.权利要求1的方法，其中使式(9)化合物反应制备式(10)化合物的步骤中所用的溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
3.权利要求1或2的方法，其中使式(9)化合物反应制备式(10)化合物的步骤中所用的碱为叔丁醇锂。
4.权利要求1或2的方法，其中乙基卤化镁为乙基氯化镁或乙基溴化镁。
5.权利要求1或2的方法，其中乙基卤化镁与式(8)化合物在四异丙氧基化钛的存在下进行反应。
6.权利要求1或2的方法，其中式(10)化合物中的三苯甲基转化为羟基后所得的产物经氢氧化钠处理，滤出产生的固体，滤液用二氯甲烷萃取得到式(2)化合物。
7.下式(9)化合物：
8.下式(10)化合物：
Figure A2005800221760003C2
9.一种制备下式(1)的化合物的方法，
该方法包括以下步骤：
在根据权利要求1的方法制备的式(2)化合物中引入离去基团，制备下式(11)化合物，
其中L表示离去基团，将式(11)化合物与下式(3)化合物偶合，
Figure A2005800221760003C5
其中X表示氟、氯、溴或碘，
制备下式(12)的化合物，
其中X的定义同上，
水解式(12)化合物制备下式(13)的化合物，
其中X的定义同上，
从式(13)化合物中除去X基团，同时将叔丁基碳酰氧基甲基基团引入到膦酸部分。
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