KR20060002501A

KR20060002501A - 다이아이소프로필((1-(하이드록시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸포스포네이트의 새로운 제조 방법

Info

Publication number: KR20060002501A
Application number: KR1020040051558A
Authority: KR
Inventors: 윤석균; 남근혜; 이상후; 정원교; 최상철; 이기곤
Original assignee: 주식회사 엘지생명과학
Priority date: 2004-07-02
Filing date: 2004-07-02
Publication date: 2006-01-09
Also published as: US20100305364A1; MXPA06015262A; CA2571592C; US7795463B2; RU2326885C1; EP1765838A4; ZA200610744B; KR101033290B1; AU2005260375B2; JP2008505066A; CN101061128B; EP1765838A1; BRPI0512886A; WO2006004330A1; NZ552246A; AR049566A1; TWI326685B; AU2005260375B8; JP4422183B2; RU2007104036A

Abstract

본 발명은 항바이러스제(특히 B형 간염 바이러스 치료제)로 유용한 하기 화학식 1의 뉴클레오사이드 어날로그를 합성하는데 있어서 중요한 중간체인 하기 화학식 2의 화합물을 합성하는 새로운 방법, 신규한 중간체, 및 본 발명의 방법에 따라 제조한 화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

Description

다이아이소프로필 ((1-(하이드록시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸포스포네이트의 새로운 제조 방법{New process for preparing diisopropyl ((1-(hydroxymethyl)-cyclopropyl)oxy)methylphosphonate}

본 발명은 항바이러스제(특히 B형 간염 바이러스 치료제)로 유용한 하기 화학식 1의 뉴클레오사이드 어날로그를 합성하는데 있어서 중요한 중간체인 하기 화학식 2의 화합물을 합성하는 새로운 방법, 신규한 중간체, 및 본 발명의 방법에 따라 제조한 화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 화학식 1의 화합물은 새로운 B형 간염 치료제로 개발되고 있는 원료 의약 물질(국내출원번호: KR2002-0003051, WO 02/057288)이고, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물과 함께 화학식 1의 화합물을 제조하는데 있어서 중요한 중간체이다:

상기 식에서 X는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다.

화학식 1의 화합물과 같은 퓨린 유도체는 항암 및 항바이러스 활성을 가지는 것으로 알려져 있으며 AZT, 3TC, ACV등을 비롯한 10여종 이상의 화합물이 이미 상품화 되어 있다.

화학식 1의 화합물을 합성함에 있어 중요한 중간체로 사용되는 화학식 2의 화합물을 합성하는 기존 방법(국내출원번호: KR2002-0003051, WO 02/057288)을 도시하면 하기 반응식 1과 같으며, 이 방법에서는 하기 화학식 4의 에틸 글라이콜레이트를 출발 물질로 사용하고 있다:

반응식 1의 방법에서는 화학식 4의 에틸 글라이콜레이트를 t-부틸(다이페닐)실릴 클로라이드와 결합시켜 화합물(5)를 제조하고, 화합물(5)를 문헌(Syn. Lett, 07, 1053-1054, 1999) 공지된 방법을 통해 에틸 마그네슘브로마이드 및 타이타늄 테트라아이소프로폭사이드와 함께 반응시켜 사이클로프로필 알코올 화합물(6)을 제조한 다음, 화합물(6)을 헵탄 중에서 고체로 얻어낸다. 얻어진 화합물(6)을 다이메 틸포름아마이드 용액에 녹인 뒤 리튬 t-부톡사이드 및 다이아이소프로필브로모메틸 포스포네이트와 반응시키면 화합물(7)을 제조할 수 있으며, 화합물(7)을 암모늄플루오라이드와 함께 메탄올 하에서 환류시켜 화합물(2)를 제조한다.

그러나 상기 방법에서는 화합물(7)을 합성하는 단계에서 다이아이소프로필브로모메틸 포스포네이트가 잔류하게 되어 최종적으로 수득된 화합물(2)에 7~15%의 양으로 항상 포함되므로 화합물(2)의 순도가 좋지 않은 문제가 있다. 또한, 화합물(7)을 합성하는 과정에서 리튬 t-부톡사이드에 대한 화합물(6)의 안정성이 불량하여 수율이 일정하게 얻어지지 않으며, 취급하는데도 어려움이 있다.

따라서 화합물(2)의 순도를 높이고 화합물(7)의 합성시 화합물(6)의 안정성을 개선하는 것이 당업계에 요구되어 왔다.

이에 본 발명자들은 화학식 2의 화합물에 대한 제조공정을 개선하기 위하여 예의 연구하였으며, 그 결과 t-부틸(다이페닐)실릴 클로라이드 대신에 트리틸 클로라이드를 반응물질로 사용하면 상기 종래 방법의 문제가 해소되어 고순도로 목적하는 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있으며, 이와 같이 순도가 높은 화학식 2의 화합물을 사용하면 화학식 1의 화합물을 고수율로 얻을 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 화학식 2의 화합물을 제조하는 새로운 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 또한, 화학식 2의 화합물을 제조하는 과정에서 얻어지는 신규한 중간체들을 제공함을 목적으로 한다.

본 발명은 또한, 상기 방법을 통해 얻어진 화학식 2의 화합물을 출발물질로 사용하여 항바이러스제로서 유용한 화학식 1의 뉴클레오사이드 어날로그를 합성하는 방법을 제공함을 목적으로 한다.

좀더 구체적으로 본 발명은 화학식 4의 화합물을 트리틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 8의 트리틸옥시-아세트산 에틸 에스터를 제조하고, 이를 에틸 마그네슘 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 9의 1-트리틸옥시메틸-사이클로프로판올을 제조하며, 화학식 9의 1-트리틸옥시메틸-사이클로프로판올을 용매중에서 다이아이소프로필브로모메틸 포스포네이트와 결합시켜 하기 화학식 10의 (1-트리틸옥시메틸-사이클로프로폭시메틸)-포스폰산 다이아이소프로필 에스터를 제조하고 이를 고체로 얻은 다음, 화학식 10 화합물의 트리틸기를 하이드록실기로 전환시킴을 특징으로 하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 본 발명에 따른 방법을 수행함에 있어서, 특히 바람직하게는 화학식 9의 사이클로프로필옥시 그룹과 포스포네이트 그룹을 결합시키는 단계에서 반응 용매로 N-메틸피롤리돈(NMP)를 선택하여 사용함으로써 보다 바람직한 수율과 순도로 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 방법을 예를 들어 반응식으로 도시하면 하기 반응식 2와 같으며, 이하 각 시료의 양과 반응온도, 분리방법 등을 포함한 반응조건을 구체적으로 설명한다.

상기 식에서 X는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다.

먼저, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 약어를 설명하면 다음과 같다:

Tr: 트리틸

Et: 에틸

EDC: 1,2-다이클로로에탄

THF: 테트라하이드로퓨란

EA: 에틸아세테이트

iPr: 아이소프로필

LTB: 리튬 t-부톡사이드

NMP: N-메틸 피롤리돈

DBMP: 다이아이소프로필브로모메틸 포스포네이트

MTBE: 메틸 t-부틸 에테르

TFA: 트리플루오로아세트산

MDC: 메틸렌클로라이드

AN: 아세토나이트릴

min: 분

화학식 4의 에틸글라이콜레이트를 트리틸클로라이드와 반응시키는 첫번째 반응에서는 화합물(4) 1.0~1.5당량에 트리틸클로라이드(TrCl) 1.0당량 및 피리딘 1~1.3당량을 가하고 EDC 존재하에 30~60℃정도에서 교반한다. 교반 후 산염기 처리하여 화합물(8)을 얻는다. 이렇게 얻어진 화합물(8)을 헥산으로 처리하여 고체로 얻거나, 더 이상의 정제 없이 연속으로 후속 반응을 진행시킨다. 화합물(8)에 에틸 마그네슘할라이드, 바람직하게는 에틸 마그네슘클로라이드 또는 에틸 마그네슘브로마이드 2.1~3.1당량과 타이타늄 테트라아이소프로폭사이드 0.2~0.6당량을 투입하고 5~15℃에서 쿨린코비치 반응(J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9919-9920)을 진행시킨다. 그 후 시트르산 수용액을 넣고 교반하여 추출하면 화합물(9)를 얻을 수 있다. 화합물(9)를 용매, 특히 바람직하게는 NMP에 녹인 후 1.3~1.7당량의 DBMP와 1.5~2.0당량의 LTB를 투입하여 45℃가 넘지 않는 조건에서 6 내지 19시간 동안 교반하고 산염기 처리하여 화합물(10)을 얻는다. 이렇게 얻어진 화합물(10)은 저온조건에서 헵탄을 사용하여 고체로 얻는다. 얻어진 화합물(10)에 TFA 1.5~2.5당량과 H₂O 0.1~0.5ml/g 을 투입하여 실온에서 교반한다. 교반 후 산염기 처리를 하고 생성된 고체를 여과한 후 추출하여 목적하는 화학식 2의 화합물을 얻는다. 이때, 바람직하게는, 수산화나트륨을 사용하여 산염기 처리를 한 후 생성된 고체를 여과하고 여액을 메틸렌클로라이드로 추출하여 화학식 2의 화합물을 얻는다.

본 발명의 방법에 따라 제조하면 98 내지 100%에 이르는 고순도로 화학식 2의 화합물이 얻어진다.

또한, 상기 본 발명에 따른 제조방법에서 중간체로서 수득되는 화학식 9 및 10의 화합물은 그 자체로 신규한 화합물이다. 따라서 본 발명은 추가로 이들 신규한 중간체 화합물을 제공한다.

상기 방법에 따라 제조된 화학식 2의 화합물은 앞에서 언급한 바와 같이 화 학식 1의 뉴클레오사이드 어날로그를 합성하는데 있어서 중요한 중간체이다. 구체적으로 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물에 이탈기를 도입시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하고, 화학식 11의 화합물을 상기 화학식 3의 화합물과 커플링 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 수득하며, 화학식 12의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 13의 화합물을 수득하고, 화학식 13의 화합물로부터 그룹 X를 제거함과 동시에 포스폰산 부위에 t-부틸카보닐옥시메틸 그룹을 도입시킴을 특징으로 하여 제조할 수 있다.

상기 식에서

X는 앞에서 정의한 바와 같고,

L은 이탈기, 바람직하게는 메탄설포닐옥시, 파라-톨루엔설포닐옥시, 또는 할로겐을 나타낸다.

이 방법의 구체적인 반응조건에 대해서는 본 출원인의 선행출원 (한국출원번호: KR2002-0003051, WO 02/057288)를 참조할 수 있다. 따라서 본 발명은 상기 반응식 2에 도시된 방법에 따라 얻어진 화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

하기 실시예에서 반응의 완결여부를 판단하기 위한 HPLC 조건은 다음과 같다.

[HPLC 조건]

칼럼: Capcell pak C₁₈ (Type: MG 5㎛; Size: 4.6mm I.D x 250mm)

파장(λ): 254 nm

유속: 1.0 ㎖/min

구배 조건: 초기: 20/80 (H₂O/AN, 0.1% TFA), 5분: 20/80, 7분: 0/100, 10분: 0/100, 12분: 20/80

실시예 1: 트리틸옥시-아세트산 에틸 에스터(8)의 제조

트리틸 클로라이드 279 g (1.0 mol)을 EDC 680 ㎖ (5 ㎖/g, 에틸 글라이콜레이트 기준)에 녹이고, 에틸 글라이콜레이트 135 g (1.3 mol)을 반응 용액에 가하였다. 여기에 피리딘 99 g (1.25 mol)을 투입한 후 40℃에서 19시간 동안 교반하였다. HPLC 로 반응이 완결된 것을 확인한 후, 0.5 N 염산 수용액 270 ㎖ (2 ㎖/g, 에틸 글라이콜레이트 기준)를 반응 용액에 투입해 2-상(two-phase)을 만든 후 추출하였다. 추출 과정을 한 번 더 진행한 후 EDC를 감압 증류하였다. 화합물(8)을 고체로 얻어낼 때는 680 ㎖의 헥산을 농축된 화합물에 투입하고 온도를 0℃로 낮춘 다음 약 3시간 동안 교반하고 여과하여 고체상의 표제화합물(8)을 얻었다.

[HPLC]

화합물: TrCl 화합물(8)

RT: 5.38 8.58

면적%: 2.39 83.93

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.23 (t, 3H, J = 8Hz), 3.78 (s, 2H), 4.14 (q, 2H, J = 8Hz), 7.26~7.22 (m, 3H), 7.33~7.29 (m, 6H), 7.50~7.47 (m, 6H)

¹³C NMR (400MHz, CDCl₃) δ 10.8, 57.3, 59.3, 84.0, 123.9, 124.6, 125.3, 140.0, 166.7

실시예 2: 1-트리틸옥시메틸-사이클로프로판올(9)의 제조

실시예 1에서 얻어진 화합물(8) (실시예 1의 수율이 100%라고 가정한다)에 테트라하이드로퓨란 1040 ㎖ (3 ㎖/g, 화합물(8) 기준)를 투입하고 온도를 0℃로 낮추었다. 여기에 타이타늄 테트라아이소프로폭사이드 113.8 g (0.4 mol)을 투입한 후 에틸 마그네슘브로마이드 1500 ㎖ (3.0 mol, 1몰 농도)를 5~15℃에서 3~6시간에 걸쳐 적가하였다. HPLC로 반응 완결 여부를 확인한 후, 20%의 시트르산 수용액 1790 ㎖ (5 ㎖/g, 화합물(8) 기준)를 35℃가 넘지 않는 조건하에 반응 용액에 투입하고 약 1시간동안 교반하였다. 교반 후 테트라하이드로퓨란을 감압 증류하고 에틸 아세테이트 1390 ㎖ (4 ㎖/g, 화합물(8) 기준)와 690 ㎖ (2 ㎖/g, 화합물(8) 기준)로 2회 추출하였다. 유기층을 포화된 NaHCO₃ 수용액 690 ㎖ (2 ㎖/g, 화합물(8) 기준)로 세척한 다음 감압 농축하여 표제화합물(9)를 얻었다.

[HPLC]

화합물: TrOH 화합물(9)

RT: 5.40 6.23

면적%: 5.07 78.54

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 0.45 (dd, 2H, J=8Hz), 0.80 (dd, 2H, J =8Hz), 2.59 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 7.23~7.32 (m, 9H), 7.45~7.47 (m, 6H)

¹³C NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.4, 51.9, 63.9, 83.0, 123.7, 124.6, 125.3, 140.5

실시예 3: (1-트리틸옥시메틸-사이클로프로폭시메틸)-포스폰산 다이아이소프로필 에스터(10)의 제조

실시예 2에서 감압 농축하여 얻어진 화합물(9) 261.25 g (0.79 mol) (HPLC에서 78.54%의 피크 면적을 가졌으므로, 실시예 1부터 시작하여 0.79%의 수율로 화합물(9)가 얻어졌다고 가정한다)에 NMP 1050 ㎖ (4 ㎖/g, 화합물(9) 기준)와 DBMP 307 g (1.2 mol)을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 107 g (1.3 mol)을 투입하고 반응 용액의 온도가 45℃가 넘지 않도록 조절하면서 교반하였다. 약 6~19시간 후 HPLC로 반응 완결을 확인하고 14%의 NH₄Cl 수용액 1830 ㎖ (7 ㎖/g, 화합물(9) 기준)를 투입하여 반응을 중단시켰다. 여기에 MTBE 1050 ㎖ (4 ㎖/g, 화합물(9) 기준)와 520 ㎖ (2 ㎖/g, 화합물(9) 기준)를 투입하여 2회 층분리하였다. 유기층을 합하여 21%의 NaCl 수용액 1650 ㎖ (6.3 ㎖/g, 화합물(9) 기준)로 세척하였다. 남아있는 유기층을 감압 농축한 후 헵탄 1300 ㎖ (5 ㎖/g, 화합물(8) 기준)를 투입하고 온도를 -10℃로 낮춘 후 약 3시간 후에 여과하여, 고체상의 표제화합물(10)을 586 g (순도 96.23%, 수율 71.3%) 얻었다.

[HPLC]

화합물: TrOH 화합물(9) 화합물(10)

RT: 5.24 6.02 9.26

면적%: 0.10 0.09 96.23

[NMR] 화합물(10)외의 다른 피크는 보이지 않음

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 0.54 (dd, 2H, J=8Hz), 0.80 (dd, 2H, J =8Hz), 1.33~1.29 (m, 12H), 3.22 (s, 2H), 3.92 (d, 2H, J=8Hz), 4.67~4.76 (m, 2H), 7.21~7.31 (m, 9H), 7.43~7.46 (m, 6H)

¹³C NMR (400MHz, CDCl₃) δ 11.9, 24.4, 24.4, 24.5, 24.6, 63.5, 63.8, 64.0, 65.1, 67.3, 71.3, 71.4, 86.9, 127.4, 128.3, 129.1, 144.3

실시예 4: 다이아이소프로필 {[1-(하이드록시메틸)-사이클로프로필]옥시}메틸포스포네이트(2)의 제조

실시예 3에서 얻어진 화합물(10) 59.15 g (116.3 mmol)을 아세톤 59.2 ㎖ (1 ㎖/g, 화합물(10) 기준)에 녹이고, 여기에 H₂O 5.9 ㎖ (327.8 mmol)와 TFA 26.52g (232.6 mmol)을 투입한 후 실온에서 교반하였다. HPLC 상에서 화합물(10)이 7% 이하임을 확인한 후, 3N NaOH 수용액을 75 ㎖ (2.6 ㎖/g, 화합물(10) 기준) 투입하고 아세톤을 감압 증류하여 제거하였다. 반응 중 생성된 고체를 여과하고, 그 여과액을 메틸렌클로라이드로 118.3 ㎖ (2 ㎖/g, 화합물(10) 기준)씩 2회 추출하였다. 유기층을 감압 농축하여 표제화합물(2)를 31.71 g (순도 98%, 화합물(10)을 기준으로 한 수율 102.4%) 얻었다.

[HPLC]

화합물: TrOH 화합물(10)

RT: 5.14 9.20

면적%: 93.58 5.07

[NMR] 상기 화학식 2의 화합물외에 용매인 메틸렌클로라이드의 피크만 관찰됨.

¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 0.55 (dd, 2H, J=8Hz), 0.72 (dd, 2H, J=8Hz), 1.22~1.24 (m, 12H), 3.32 (s, 2H), 3.53 (d, 2H, J=4Hz), 3.81 (d, 2H, J=8Hz), 4.53~4.72 (m, 2H), 4.73 (t, 1H)

¹³C NMR (400MHz, DMSO) δ 7.44, 20.7, 20.75, 20.85, 20.88, 58.81, 60.47, 60.69, 61.62, 61.77, 67.12, 67.18

이상 설명한 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따라 트리틸클로라이드를 사용하면 중간체 화합물(10)을 고체로 수득함으로써 다이아이소프로필브로모메틸 포스포네이트가 제거되지 않고 화학식 2의 화합물에 잔류하여 순도를 떨어뜨렸던 종래 방법의 문제를 해소할 수 있다. 특히, 화합물(10)을 합성하는 과정에서 용매로 다이메틸포름아마이드 대신에 N-메틸피롤리돈을 선택하여 사용하면 리튬 t-부톡사 이드에서 화합물(9)의 안정성을 현저히 개선시킴으로써 목적하는 화학식 2 화합물의 순도 및 수율에 좋은 영향을 미친다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 고순도로 얻어진 화학식 2의 화합물을 출발물질로 사용함에 따라 항바이러스제로서 유용한 화학식 1의 화합물을 고수율로 유리하게 제조할 수 있다.

Claims

하기 화학식 4의 화합물을 트리틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 8의 트리틸옥시-아세트산 에틸 에스터를 제조하고, 이를 에틸 마그네슘 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 9의 1-트리틸옥시메틸-사이클로프로판올을 제조하며, 화학식 9의 1-트리틸옥시메틸-사이클로프로판올을 용매중에서 다이아이소프로필브로모메틸 포스포네이트와 결합시켜 하기 화학식 10의 (1-트리틸옥시메틸-사이클로프로폭시메틸)-포스폰산 다이아이소프로필 에스터를 제조하고 이를 고체로 얻은 다음, 화학식 10 화합물의 트리틸기를 하이드록실기로 전환시킴을 특징으로 하여 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법:

[화학식 4]

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 2]
제1항에 있어서, 화학식 9의 화합물을 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계에서 사용되는 용매가 N-메틸피롤리돈인 방법.
제1항에 있어서, 에틸 마그네슘 할라이드가 에틸 마그네슘 클로라이드 또는 에틸 마그네슘 브로마이드인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 10 화합물의 트리틸기를 하이드록실기로 전환시킨 후, 수산화나트륨으로 처리하여 생성된 고체를 여과하고 여액을 메틸렌클로라이드로 추출하여 화학식 2의 화합물을 얻는 방법.
하기 화학식 9의 화합물:

[화학식 9]
하기 화학식 10의 화합물:

[화학식 10]
제1항의 방법에 따라 제조한 화학식 2의 화합물에 이탈기를 도입시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하고, 화학식 11의 화합물을 화학식 3의 화합물과 커플링 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 수득하며, 화학식 12의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 13의 화합물을 수득하고, 화학식 13의 화합물로부터 그룹 X를 제거함과 동시에 포스폰산 부위에 t-부틸카보닐옥시메틸 그룹을 도입시킴을 특징으로 하여 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:

[화학식 11]

[화학식 3]

[화학식 12]

[화학식 13]

[화학식 1]

상기 식에서

X는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타내고,

L은 이탈기를 나타낸다.