CN115181013B - 修饰脂肪酸型pet试剂前体关键中间体的制备方法及其用途 - Google Patents

修饰脂肪酸型pet试剂前体关键中间体的制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种修饰脂肪酸型PET试剂前体关键中间体的制备方法及其用途，所述方法包括所述式I化合物如下所示：化合物4如下所示：

Description

修饰脂肪酸型PET试剂前体关键中间体的制备方法及其用途
技术领域
本申请涉及有机化学合成领域，尤其涉及一种修饰脂肪酸型PET试剂前体关键中间体的制备方法及其用途。
背景技术
PET(正电子发射型计算机断层显像)是核医学领域比较先进的临床检查影像技术。其大致方法是，将某种物质，一般是生物生命代谢中必须的物质，如：葡萄糖、蛋白质、核酸、脂肪酸，标记上短寿命的放射性核素(如F18，C11等)，注入人体后，通过对于该物质在代谢中的聚集，来反映生命代谢活动的情况，从而达到诊断的目的。
心肌的基础有氧代谢中，70％的ATP由脂肪酸的β-氧化产生，因此脂肪酸或者修饰的脂肪酸是合适的心脏正电子发射型计算机断层显像试剂。由于未修饰的脂肪酸的代谢速度过快而将放射性原子更多的富集在肝脏或者肺脏，而非富集在诊断所需部位，修饰的脂肪酸具有更大的诊断学价值。[18F]CardioPET是一种创新的PET试剂，目前正在进行临床二期阶段的研究工作。其特点是在CH2CO2H基团处引入环丙烷环，使其吸收和富集行为类似于脂肪酸，但难以进行β-氧化，因此可以滞留在心肌细胞内，进而可以因18F的衰变而产生正电子，经过CT检测形成医学可用的影像，以研究心脏的代谢和疾病诊断，特别是冠心病。
美国专利US2004253177A以及美国专利US7790142B2公开了下式I的化合物，其是制备[18F]CardioPET前体的重要中间体，可与经同位素照射产生的K18F发生取代反应、水解反应后，经半制备色谱纯化后用于诊断用途。
式I为制备PET前体的关键中间体。
X为
其中X为保护基，其可以为选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基。
美国专利申请US2004253177A1的工艺路线如下，其过程中使用PCC，反应残渣对产物吸附较多，且反应液颜色比较深，后处理需要过柱除去，操作复杂，铬酸盐对环境不友好；Wittig-Hornor反应中需要使用NaH，易燃，危险性高。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本申请提供了一种修饰脂肪酸型PET试剂前体关键中间体的制备方法，所述制备方法具有起始原料易获得、路线短、操作简单、使用试剂毒性和危险性低以及产率高等特点。
本申请具体技术方案如下：
1.一种使用化合物4制备式I化合物的方法，其包括：
所述式I化合物如下所示：
化合物4如下所示：
其中X为保护基；优选地，X为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选地，X为苄基。
2.根据项1所述的方法，其中，将化合物4与环化试剂进行环化反应得到式I化合物：
优选地，使用选自以下的环化试剂进行所述环化反应：二碘甲基锌、(碘甲基)三氟硼酸钾、氯碘甲烷和二碘甲烷，优选为二碘甲烷；
优选地，在选自下述试剂中进行环化反应：正己烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚和1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃。
3.根据项1或2所述的方法，其还包括：
使用化合物2制备化合物4的步骤：
优选是将化合物2进行还原反应，然后进行脱保护基得到化合物4；
其中Y为保护基，优选地，Y为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚或2-四氢吡喃，优选为2-四氢吡喃；
优选地，所述脱保护基是在选自下述试剂中进行：对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸和甲酸，优选为对甲苯磺酸。
4.根据项3所述的方法，其中，将化合物2在还原剂作用下进行还原反应得到化合物3，接着进行脱保护基得到化合物4：
其中，所述还原剂为四氢铝锂。
5.根据项3或4所述的方法，其还包括：
化合物1通过取代反应制备化合物2的步骤：
优选地，化合物1与保护基保护的2-丙炔-1-醇进行反应得到化合物2；
其中，Z为溴、碘、磺酸酯或甲磺酸酯，优选为碘；
所述保护基为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、三甲基硅醚(TMS-OR)、对甲氧基苄基醚或2-四氢吡喃，优选为2-四氢吡喃。
6.一种制备式I化合物的方法，所述方法包括：
所述式I化合物如下所示：
其中X为保护基；优选地，X为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选地，X为苄基；
优选地，将化合物1与保护基保护的2-丙炔-1-醇进行反应得到化合物2，接着将化合物2在还原剂作用下进行还原反应得到化合物3，接着进行脱保护基得到化合物4，并将化合物4与环化试剂进行环化反应得到式I化合物；
Z为溴、碘、磺酸酯或甲磺酸酯，优选为碘；
Y为保护基，优选地，Y为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、三甲基硅醚、对甲氧基苄基醚或2-四氢吡喃，进一步优选为2-四氢吡喃；
所述还原剂为四氢铝锂；
优选地，所述脱保护基是在选自下述试剂中进行：对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸和甲酸，优选为对甲苯磺酸；
优选地，使用选自以下的环化试剂进行所述环化反应：二碘甲基锌、(碘甲基)三氟硼酸钾、氯碘甲烷和二碘甲烷，优选为二碘甲烷；
优选地，在选自下述试剂中进行环化反应：正己烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚和1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃。
7.一种制备化合物4的方法，其包括：
所述化合物4如下所示：
其中X表示保护基；优选地，X为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选地，X为苄基；
优选地，将化合物1与保护基保护的2-丙炔-1-醇进行反应得到化合物2，接着将化合物2在还原剂作用下进行还原反应得到化合物3，接着进行脱保护基得到化合物4；
其中，Z为溴、碘、磺酸酯或甲磺酸酯，优选为碘；
Y为保护基，优选地，Y为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、三甲基硅醚、对甲氧基苄基醚或2-四氢吡喃，优选为2-四氢吡喃；
所述还原剂为四氢铝锂；
优选地，所述脱保护基是在选自下述试剂中进行：对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸和甲酸，优选为对甲苯磺酸。
8.一种制备化合物3的方法，其包括：
所述化合物3如下所示：
其中X和Y均为保护基；优选地，X为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选地，X为苄基；
优选地，Y为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚或2-四氢吡喃，优选为2-四氢吡喃；
优选地，化合物1与保护基保护的2-丙炔-1-醇进行反应得到化合物2，接着将化合物2在还原剂作用下进行还原反应得到化合物3；
Z为溴、碘、磺酸酯或甲磺酸酯，优选为碘；所述保护基为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、三甲基硅醚、对甲氧基苄基醚或2-四氢吡喃，优选为2-四氢吡喃；
所述还原剂为四氢铝锂。
9.化合物4：
其中X为保护基；优选地，X为选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基的保护基；进一步优选地，X为苄基。
10.化合物2：
其中X和Y均为保护基；优选地，X为选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基的保护基；进一步优选地，X为苄基；
优选地，Y为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、三甲基硅醚、对甲氧基苄基醚或2-四氢吡喃，优选为2-四氢吡喃。
11.化合物3：
其中X和Y均为保护基；优选地，X为选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基的保护基；进一步优选地，X为苄基；
优选地，Y为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、三甲基硅醚、对甲氧基苄基醚或2-四氢吡喃，优选为2-四氢吡喃。
12.化合物4在制备式I化合物中的用途，其中，
所述化合物4如下所示：
所述式I化合物如下所示：
其中X表示保护基；优选地，X为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选地，X为苄基。
发明的效果
本申请所述的方法具有起始原料易获得、路线短、操作简单、使用试剂毒性和危险性低以及产率高等特点，式I产物经过二步反应即可制备得到PET试剂前体。
本申请所述的方法在每一个步骤的产率都相对较高，并且使用绿色试剂进行反应，取代现有技术中使用的氯铬酸吡啶鎓盐，wittig-Hornor反应需要使用NaH，危险性低。
具体实施方式
下面对本申请做以详细说明。虽然显示了本申请的具体实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本申请而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本申请，并且能够将本申请的范围完整的传达给本领域的技术人员。
需要说明的是，在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名词的差异作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式，然而所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本申请的范围。本申请的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
本申请提供了一种使用化合物4制备式I化合物的方法，其包括：
所述式I化合物如下所示：
化合物4如下所示：
其中X为保护基；优选地，X为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选地，X为苄基。
所述式I化合物为修饰脂肪酸型PET试剂前体关键中间体，通过此中间体经过部分反应可以得到PET前体，中间体稳定性良好，可以长久保存。
在一些实施方式中，将化合物4与环化试剂进行环化反应得到式I化合物：
优选地，使用选自以下的环化试剂进行所述环化反应：二碘甲基锌、(碘甲基)三氟硼酸钾、氯碘甲烷和二碘甲烷，优选为二碘甲烷；
优选地，在选自下述试剂中进行环化反应：正己烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚和1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃。
对于化合物4和环化试剂的摩尔比，本申请不作任何限制，其可以根据需要进行常规选择，例如，化合物4和环化试剂的摩尔比可以为1:4-6，例如，化合物4和环化试剂的摩尔比可以为1:4、1:5、1:6等。
优选地，将化合物4和环化试剂在二乙基锌溶液的存在下进行反应，优选地，将化合物4和环化试剂在二乙基锌溶液以及下述溶剂下进行反应：正己烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚和1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃。
对于反应温度和反应时间，本申请不作任何限制，其可以根据需要进行常规选择，例如，反应温度可以为-50-0℃，反应时间可以为3-8h。
在一些实施方式中，所述方法还包括：
使用化合物2制备化合物4的步骤：
优选是将化合物2进行还原反应，然后进行脱保护基得到化合物4；
其中Y为保护基，优选地，Y为叔丁基二甲基硅醚(TBDMS-OR)、苄基醚(Bn-OR)、对甲氧基苄基醚(PMB-OR)或2-四氢吡喃(THP)，优选为2-四氢吡喃；
优选地，所述脱保护基是在选自下述试剂中进行：对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸和甲酸，优选为对甲苯磺酸。
优选地，将化合物2在还原剂作用下进行还原反应得到化合物3，接着进行脱保护基得到化合物4：
其中，所述还原剂为四氢铝锂。
对于上述还原反应的化合物2与还原剂的摩尔比，本申请不作任何限制，其可以根据需要进行常规选择，例如，化合物2与还原剂的摩尔比可以为1:1.5-3，例如，化合物2与还原剂的摩尔比可以为1:1.5、1:2、1:3等。
对于化合物2和还原剂的反应温度和反应时间，本申请不作任何限制，其可以根据需要进行常规选择，例如，反应温度可以为68-80℃，反应时间可以为0.5-4h。
对于脱保护基，其采用本领域常规的方法进行脱保护基，将化合物3在选自下述试剂中进行脱保护基：对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸和甲酸，优选为对甲苯磺酸，对于脱保护基的反应温度和反应时间，本申请不作任何限制，其可以根据需要进行常规选择，例如，反应温度为40-80℃，反应时间为1-4h。
在一些实施方式中，所述方法还包括：
化合物1通过取代反应制备化合物2的步骤：
优选地，化合物1与保护基保护的2-丙炔-1-醇进行反应得到化合物2；
其中，Z为溴、碘、磺酸酯或甲磺酸酯，优选为碘；
所述保护基为叔丁基二甲基硅醚(TBDMS-OR)、苄基醚(Bn-OR)、三甲基硅醚(TMS-OR)、对甲氧基苄基醚(PMB-OR)或2-四氢吡喃(THP)，优选为2-四氢吡喃。
对于保护基保护的2-丙炔-1-醇中的保护基，其是为了避免2-丙炔-1-醇的羟基与化合物1发生反应从而对羟基进行保护的一种基团，对于所使用的保护基，本申请不作任何限制，其可以根据需要进行常规选择，例如，保护基可以为叔丁基二甲基硅醚(TBDMS-OR)、苄基醚(Bn-OR)、三甲基硅醚(TMS-OR)、对甲氧基苄基醚(PMB-OR)或2-四氢吡喃(THP)，优选为2-四氢吡喃。
对于化合物1和保护基保护的2-丙炔-1-醇的摩尔比，本申请不作任何限制，其可以根据需要进行常规选择，化合物1和保护基保护的2-丙炔-1-醇的摩尔比可以为1:1-3，例如可以为1:1、1:2、1:3等。
对于化合物1和保护基保护的2-丙炔-1-醇的反应温度和反应时间，本申请不作任何限制，其可以根据需要进行常规选择，例如，反应温度可以为0-60℃，反应时间可以为1-8h。
本申请提供了一种制备制备式I化合物的方法，所述方法包括：
所述式I化合物如下所示：
其中X为保护基；优选地，X为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选地，X为苄基。
优选地，将化合物1与保护基保护的2-丙炔-1-醇进行反应得到化合物2，接着将化合物2在还原剂作用下进行还原反应得到化合物3，接着进行脱保护基得到化合物4，并将化合物4与环化试剂进行环化反应得到式I化合物；
Z为溴、碘、磺酸酯或甲磺酸酯，优选为碘；
Y为保护基，优选地，Y为叔丁基二甲基硅醚(TBDMS-OR)、苄基醚(Bn-OR)、三甲基硅醚(TMS-OR)、对甲氧基苄基醚(PMB-OR)或2-四氢吡喃(THP)，进一步优选为2-四氢吡喃；
所述还原剂为四氢铝锂；
优选地，所述脱保护基是在选自下述试剂中进行：对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸和甲酸，优选为对甲苯磺酸；
优选地，使用选自以下的环化试剂进行所述环化反应：二碘甲基锌、(碘甲基)三氟硼酸钾、氯碘甲烷和二碘甲烷，优选为二碘甲烷；
优选地，在选自下述试剂中进行环化反应：正己烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚和1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃。
其中，反应温度和反应时间以及反应原料之间的摩尔比如上所述。
本申请提供了一种制备化合物4的方法，其包括：
所述化合物4如下所示：
其中X为保护基；优选地，X为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选地，X为苄基。
优选地，将化合物1与保护基保护的2-丙炔-1-醇进行反应得到化合物2，接着将化合物2在还原剂作用下进行还原反应得到化合物3，接着进行脱保护基得到化合物4；
其中，Z为溴、碘、磺酸酯或甲磺酸酯，优选为碘；
Y为保护基，优选地，Y为叔丁基二甲基硅醚(TBDMS-OR)、苄基醚(Bn-OR)、三甲基硅醚(TMS-OR)、对甲氧基苄基醚(PMB-OR)或2-四氢吡喃(THP)，优选为2-四氢吡喃；
所述还原剂为四氢铝锂；
优选地，所述脱保护基是在选自下述试剂中进行：对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸和甲酸，优选为对甲苯磺酸。
其中，反应温度和反应时间以及反应原料之间的摩尔比如上所述。
本申请提供了一种制备化合物3的方法，其包括：
所述化合物3如下所示：
其中X和Y均为保护基；优选地，X为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选地，X为苄基。
优选地，Y为叔丁基二甲基硅醚(TBDMS-OR)、苄基醚(Bn-OR)、三甲基硅醚(TMS-OR)、对甲氧基苄基醚(PMB-OR)或2-四氢吡喃(THP)，优选为2-四氢吡喃；
优选地，化合物1与保护基保护的2-丙炔-1-醇进行反应得到化合物2，接着将化合物2在还原剂作用下进行还原反应得到化合物3；
Z为溴、碘、磺酸酯或甲磺酸酯，优选为碘；所述保护基为叔丁基二甲基硅醚(TBDMS-OR)、苄基醚(Bn-OR)、三甲基硅醚(TMS-OR)、对甲氧基苄基醚(PMB-OR)或2-四氢吡喃(THP)，优选为2-四氢吡喃；所述还原剂为四氢铝锂。
其中，反应温度和反应时间以及反应原料之间的摩尔比如上所述。
本申请提供的上述方法具有路线短，操作简单，施用试剂无毒性，且所得到的产物的产率高的特点。
本申请提供了化合物4：
其中X为保护基；优选地，X为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选地，X为苄基。
本申请提供了化合物2：
其中X和Y均为保护基；优选地，X为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选地，X为苄基。
优选地，Y为叔丁基二甲基硅醚(TBDMS-OR)、苄基醚(Bn-OR)、三甲基硅醚(TMS-OR)、对甲氧基苄基醚(PMB-OR)或2-四氢吡喃(THP)，优选为2-四氢吡喃。
本申请提供了化合物3：
其中X和Y均为保护基；优选地，X为选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基的保护基；最优选地，X为苄基。
优选地，Y为叔丁基二甲基硅醚(TBDMS-OR)、苄基醚(Bn-OR)、三甲基硅醚(TMS-OR)、对甲氧基苄基醚(PMB-OR)或2-四氢吡喃(THP)，优选为2-四氢吡喃。
本申请提供了化合物4在制备式I化合物中的用途，其中，
所述化合物4如下所示：
所述式I化合物如下所示：
其中X表示保护基；优选地，X为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基；进一步优选地，X为苄基。
实施例
本申请对试验中所用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述，在下面的实施例中，如果无其他特别的说明，％表示wt％，即重量百分数。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
反应路线如下：
其步骤如下：
(1)化合物2的合成
将二氢吡喃保护的2-丙炔-1-醇(20.2g，144.2mmol，麦克林生物科技有限公司)，四氢呋喃(300毫升)加入到1升的三口瓶中，氮气氛围，-30℃低温下，加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液90.1ml，144.2mmol)以及化合物1(30.0g，72.09mmol)，加入完毕后，将溶液升至室温反应6小时。反应结束后加入饱和NH4 Cl溶液。所得混合物用己烷/EtOAc(1:1)萃取(2×100mL)。合并的萃取有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥过滤后浓缩得残余物，残余物通过柱层析纯化(200-300目硅胶，正庚烷:乙酸乙酯＝100:1～40:1)纯化得到无色油状液体27.6g，收率：89.4％，其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ0.88(m，3H)，1.14-1.79(m，26H)，2.42(m，2H)，3.36(p，1H)，3.70(m，2H)，4.06(m，2H)，4.56(m，1H),4.60(m，2H)，7.28-7.44(m,5H)
(2)化合物3的合成
在氩气氛围下，在0℃下，将乙醇(4.2g，91.16mmol)滴加到含有四氢铝锂(LAH)(3.54g,93.38mmol)的200毫升无水四氢呋喃(THF)的悬浮液中，然后滴加含有化合物2(20.0g，46.69mmol)的50毫升无水THF的溶液。滴加完成后，将反应混合物升温至室温，然后加热回流1小时。用100ml饱和氯化铵溶液小心淬灭混合物，将所得的混合物通过烧结玻璃漏斗真空过滤。滤饼用100毫升乙醚反复洗涤，合并的滤液用无水硫酸钠干燥，30-40℃减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝80:1～50:1)，得16.5g化合物3，收率：82.1％，化合物3的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ0.86(m，3H)，1.12-1.78(m，26H)，2.12(m，2H)，3.35(p，1H)，3.72(m，2H)，4.02(m，2H)，4.56(m，2H)，4.62(m，1H),5.61-5.65(m，2H)，7.26-7.48(m,5H)
(3)化合物4的合成
在氮气保护下，将甲醇(200ml.)加入到500毫升三口瓶中，接着加入对甲苯磺酸(0.64g，4.0％wt.)和化合物3(16.0g，37.18mmol)，将反应混合物加热至60℃保持2小时。然后冷却至室温，用100毫升水稀释并加100毫升饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝7-8，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液30-40℃减压浓缩得到黄色油状产物。通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝100:1～50:1)，室温条件下过滤以及柱层析纯化得到10.8g。收率：83.9％，其中，化合物4的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ0.88(m,3H),1.14-1.64(m,22H),3.36(p,1H),3.52-3.76(m,2H)，4.50(d,2H),5.02(m，1H)，5.61(m，2H)7.30-7.42(m,5H)
(4)化合物I的合成
以四氢呋喃(100毫升)为溶剂，-30℃低温下，控温依次加入二乙基锌溶液(17.8g，144.4mmol.)、二甲醚(6.7g，144.4mmol)，然后将二碘甲烷(31.1g，116.2mmol)滴加到溶液中，同时保持反应温度在-25℃和-10℃之间，加入化合物4(10.0g，28.87mmol)，加入完毕升至室温反应4小时，结束用100毫升饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(3×100mL)、分液、干燥、过滤，滤液减压浓缩及通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:异丙醇＝80:1-50:1洗脱)得到8.5g产物I。收率：81.7％，其中，化合物I的核磁数据如下：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.23-0.31(m，2H)，0.43-0.46(m，1H)，0.59-0.62(m，1H)，0.88(m，3H)，1.18-1.52(m，22H)，2.19(m，2H)，3.27(m，1H)，4.62(m，2H)7.31-7.33(m，5H)，9.71(d，1H)
实施例2
其反应路线与实施1相同。
(1)化合物2的合成
将二氢吡喃保护的2-丙炔-1-醇(10.1g，72.09mmol)，四氢呋喃150ml加入到1升的三口瓶中，氮气氛围，-30℃低温下，加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液90.1ml，144.2mmol)以及化合物1(30.0g，72.09mmol)，加入完毕后，将溶液升至室温反应6小时。反应结束后加入饱和NH4 Cl溶液。所得混合物用己烷/EtOAc(1:1)萃取(2×100mL)。合并的萃取物用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，留下残余物，通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝100:1～40:1)纯化得到无色油状液体20.5g，收率：66.5％。
(2)化合物3的合成
在氩气氛围下，在0℃下，将乙醇(4.2g，96.16mmol)滴加到含有四氢铝锂(LAH)(2.66g,70.04mmol)的200毫升无水四氢呋喃(THF)的悬浮液中，然后滴加含有化合物2(20.0g，46.69mmol)的50毫升无水THF的溶液。滴加完成后，将反应混合物升温至室温，然后加热回流1小时。用100ml饱和氯化铵溶液小心淬灭混合物，将所得的混合物通过烧结玻璃漏斗真空过滤。滤饼用100毫升乙醚反复洗涤，合并的滤液用无水硫酸钠干燥，30-40℃减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝80:1～50:1)，得14.2g化合物3，收率：70.8％。
(3)化合物4的合成
在氮气保护下，将甲醇(175毫升)加入到500毫升三口瓶中，接着加入对甲苯磺酸(0.56g，4.0％wt.)和化合物3(14.0g，32.53mmol)，将反应混合物加热至60℃保持2小时。然后冷却至室温，用100毫升水稀释并加100毫升饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝7-8，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液30-40℃减压浓缩得到黄色油状产物。通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝100:1～50:1)，室温条件下过滤以及柱层析纯化得到9.4g。收率：83.2％。
(4)化合物I的合成
以四氢呋喃(90毫升)为溶剂，-30℃低温下，控温依次加入二乙基锌溶液(12.8g，103.9mmol.)、DME(0.48g，103.9mmol)，然后将二碘甲烷(27.8g，103.9mmol)滴加到溶液中，同时保持反应温度在-25℃和-10℃之间，加入化合物4(9.0g，25.98mmol)，加入完毕升至室温反应4小时，结束用100毫升饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(3×100mL)、分液、干燥、过滤，滤液减压浓缩及通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:异丙醇＝80:1-50:1洗脱)得到6.8g产物I。收率：72.6％。
实施例3
其反应路线与实施1相同。
(1)化合物2的合成
将二氢吡喃保护的2-丙炔-1-醇(30.3g，216.3mmol)，四氢呋喃150毫升加入到1升的三口瓶中，氮气氛围，-30℃低温下，加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液90.1ml，144.2mmol)以及化合物1(30.0g，72.09mmol)，加入完毕后，将溶液升至室温反应6小时。反应结束后加入饱和NH4 Cl溶液。所得混合物用己烷/EtOAc(1:1)萃取(2×100mL)。合并的萃取物用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，留下残余物，通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝100:1～40:1)纯化得到无色油状液体27.0g，收率：87.4％。
(2)化合物3的合成
在氩气氛围下，在0℃下，将乙醇(4.2g，96.16mmol)滴加到含有四氢铝锂(LAH)(3.54g,93.38mmol)的200毫升无水四氢呋喃(THF)的悬浮液中，然后滴加含有化合物2(20.0g，46.69mmol)的50毫升无水THF的溶液。滴加完成后，将反应混合物升温至室温，然后加热回流1小时。用100ml饱和氯化铵溶液小心淬灭混合物，将所得的混合物通过烧结玻璃漏斗真空过滤。滤饼用100毫升乙醚反复洗涤，合并的滤液用无水硫酸钠干燥，30-40℃减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝80:1～50:1)，得16.4g化合物3，收率：81.6％。_
(3)化合物4的合成
在氮气保护下，将甲醇(200毫升)加入到500毫升三口瓶中，接着加入对甲苯磺酸(0.64g，4.0％wt.)和化合物3(16.0g，37.18mmol)，将反应混合物加热至60℃保持2小时。然后冷却至室温，用100毫升水稀释并加100毫升饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝7-8，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液30-40℃减压浓缩得到黄色油状产物。通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝100:1～50:1)，室温条件下过滤以及柱层析纯化得到10.7g。收率：83.1％。
(4)化合物I的合成
以四氢呋喃(100毫升)为溶剂，-30℃低温下，控温依次加入二乙基锌溶液(21.4g，173.2mmol.)、DME(8.0g，173.2mmol)，然后将二碘甲烷(46.4g，173.2mmol)滴加到溶液中，同时保持反应温度在-25℃和-10℃之间，加入化合物4(10.0g，28.87mmol)，加入完毕升至室温反应4小时，结束用100毫升饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(3×100mL)、分液、干燥、过滤，滤液减压浓缩及通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:异丙醇＝80:1-50:1洗脱)得到8.5g产物I。收率：81.7％。
实施例4
其反应路线与实施1相同。
(1)化合物2的合成
将二氢吡喃保护的2-丙炔-1-醇(20.2g，144.2mmol)，四氢呋喃300毫升加入到1升的三口瓶中，氮气氛围，-30℃低温下，加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液90.1ml，144.2mmol)以及化合物1(30.0g，72.09mmol)，加入完毕后，将溶液升至室温反应6小时。反应结束后加入饱和NH4 Cl溶液。所得混合物用己烷/EtOAc(1:1)萃取(2×100mL)。合并的萃取物用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，留下残余物，通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝100:1～40:1)纯化得到无色油状液体27.4g，收率：88.7％。
(2)化合物3的合成
在氩气氛围下，在0℃下，将乙醇(4.2g，96.16mmol)滴加到含有四氢铝锂(LAH)(5.3g,140.1mmol)的200毫升无水四氢呋喃(THF)的悬浮液中，然后滴加含有化合物2(20.0g，46.69mmol)的50毫升无水THF的溶液。滴加完成后，将反应混合物升温至室温，然后加热回流1小时。用100ml饱和氯化铵溶液小心淬灭混合物，将所得的混合物通过烧结玻璃漏斗真空过滤。滤饼用100毫升乙醚反复洗涤，合并的滤液用无水硫酸钠干燥，30-40℃减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝80:1～50:1)，得15.8g化合物3，收率：78.6％。
(3)化合物4的合成
在氮气保护下，将甲醇(190毫升)加入到500毫升三口瓶中，接着加入对甲苯磺酸(0.6g，4.0％wt.)和化合物3(15.0g，34.86mmol)，将反应混合物加热至60℃保持2小时。然后冷却至室温，用100毫升水稀释并加100毫升饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝7-8，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液30-40℃减压浓缩得到黄色油状产物。通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝100:1～50:1)，室温条件下过滤以及柱层析纯化得到10.1g。收率：83.7％。
(4)化合物I的合成
以四氢呋喃(100毫升)为溶剂，-30℃低温下，控温依次加入二乙基锌溶液(17.8g，144.4mmol.)、DME(6.7g，144.4mmol)，然后将二碘甲烷(38.7g，144.4mmol)滴加到溶液中，同时保持反应温度在-25℃和-10℃之间，加入化合物4(10.0g，28.87mmol)，加入完毕升至室温反应4小时，结束用100毫升饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(3×100mL)、分液、干燥、过滤，滤液减压浓缩及通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:异丙醇＝80:1-50:1洗脱)得到8.5g产物I。收率：81.7％。
实施例5
其反应路线与实施1相同，步骤如下：
(1)化合物2的合成
将二氢吡喃保护的2-丙炔-1-醇(20.2g，144.2mmol)，四氢呋喃300毫升加入到1升的三口瓶中，氮气氛围，-30℃低温下，加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液90.1ml，144.2mmol)以及化合物1(30.0g，72.09mmol)，加入完毕后，将溶液升至室温反应6小时。反应结束后加入饱和NH4 Cl溶液。所得混合物用己烷/EtOAc(1:1)萃取(2×100mL)。合并的萃取物用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，留下残余物，通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝100:1～40:1)纯化得到无色油状液体27.3g，收率：88.4％。
(2)化合物3的合成
在Ar下，在0℃下，将乙醇(4.2g，91.16mmol)滴加到含有四氢铝锂(LAH)(2.66g,70.04mmol)的200毫升无水四氢呋喃(THF)的悬浮液中，然后滴加含有化合物2(20.0g，46.69mmol)的50毫升无水THF的溶液。滴加完成后，将反应混合物升温至室温，然后加热回流1小时。用100ml饱和氯化铵溶液小心淬灭混合物，将所得的混合物通过烧结玻璃漏斗真空过滤。滤饼用100毫升乙醚反复洗涤，合并的滤液用无水硫酸钠干燥，30-40℃减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝80:1～50:1)，得14.3g化合物3，收率：71.2％。
(3)化合物4的合成
在氮气保护下，将甲醇(175毫升.)加入到500毫升三口瓶中，接着加入对甲苯磺酸(0.56g，4.0％wt.)和化合物3(14.0g，32.53mmol)，将反应混合物加热至60℃保持2小时。然后冷却至室温，用100毫升水稀释并加100毫升饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝7-8，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液30-40℃减压浓缩得到黄色油状产物。通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:乙酸乙酯＝100:1～50:1)，室温条件下过滤以及柱层析纯化得到9.3g。收率：83.4％。
(4)化合物I的合成
以四氢呋喃(90毫升)为溶剂，-30℃低温下，控温依次加入二乙基锌溶液(16.0g，129.9mmol.)、二甲醚(6.0g，129.9mmol)，然后将二碘甲烷(34.8g，129.9mmol)滴加到溶液中，同时保持反应温度在-25℃和-10℃之间，加入化合物4(9.0g，25.98mmol)，加入完毕升至室温反应4小时，结束用100毫升饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(3×100mL)、分液、干燥、过滤，滤液减压浓缩及通过硅胶色谱法纯化柱层析(正庚烷:异丙醇＝80:1-50:1洗脱)得到7.6g产物I。收率：81.2％。
表1实施例中各组分的用量表
以上所述，仅是本申请的较佳实施例而已，并非是对本申请作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本申请技术方案内容，依据本申请的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本申请技术方案的保护范围。

Claims (40)

1.一种使用化合物4制备式I化合物的方法，其包括：
所述式I化合物如下所示：
化合物4如下所示：
将化合物4与环化试剂进行环化反应得到式I化合物：
使用化合物2制备化合物4的步骤：
将化合物2进行还原反应，然后进行脱保护基得到化合物4；
其中X为保护基，Y为保护基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，X为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，X为苄基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，
使用选自以下的环化试剂进行所述环化反应：二碘甲基锌、(碘甲基)三氟硼酸钾、氯碘甲烷和二碘甲烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，使用二碘甲烷进行所述环化反应。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在选自下述试剂中进行环化反应：正己烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚和1,4-二氧六环。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在四氢呋喃中进行环化反应。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，Y为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、三甲基硅醚、对甲氧基苄基醚或2-四氢吡喃。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，Y为2-四氢吡喃。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述脱保护基是在选自下述试剂中进行：对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸和甲酸。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述脱保护基是在对甲苯磺酸中进行。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中，将化合物2在还原剂作用下进行还原反应得到化合物3，接着进行脱保护基得到化合物4：
其中，所述还原剂为四氢铝锂。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其还包括：
化合物1通过取代反应制备化合物2的步骤：
化合物1与保护基保护的2-丙炔-1-醇进行反应得到化合物2；
其中，Z为溴、碘、磺酸酯或甲磺酸酯。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，Z为碘。
15.一种制备式I化合物的方法，所述方法包括：
所述式I化合物如下所示：
其中X为保护基；
将化合物1与保护基保护的2-丙炔-1-醇进行反应得到化合物2，接着将化合物2在还原剂作用下进行还原反应得到化合物3，接着进行脱保护基得到化合物4，并将化合物4与环化试剂进行环化反应得到式I化合物；
Z为溴、碘、磺酸酯或甲磺酸酯；
Y为保护基；
所述还原剂为四氢铝锂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，X为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，X为苄基。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，Z为碘。
19.根据权利要求15所述的方法，其中，Y为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、三甲基硅醚、对甲氧基苄基醚或2-四氢吡喃。
20.根据权利要求15所述的方法，其中，Y为2-四氢吡喃。
21.根据权利要求15所述的方法，其中，所述脱保护基是在选自下述试剂中进行：对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸和甲酸。
22.根据权利要求15所述的方法，其中，所述脱保护基是在对甲苯磺酸中进行。
23.根据权利要求15-22中任一项所述的方法，其中，使用选自以下的环化试剂进行所述环化反应：二碘甲基锌、(碘甲基)三氟硼酸钾、氯碘甲烷和二碘甲烷。
24.根据权利要求15-22中任一项所述的方法，其中，使用二碘甲烷进行所述环化反应。
25.根据权利要求15-22中任一项所述的方法，其中，在选自下述试剂中进行环化反应：正己烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚和1,4-二氧六环。
26.根据权利要求15-22中任一项所述的方法，其中，在四氢呋喃中进行环化反应。
27.一种制备化合物4的方法，其包括：
所述化合物4如下所示：
其中X表示保护基；
将化合物1与保护基保护的2-丙炔-1-醇进行反应得到化合物2，接着将化合物2在还原剂作用下进行还原反应得到化合物3，接着进行脱保护基得到化合物4；
Z为溴、碘、磺酸酯或甲磺酸酯；
Y为保护基；
所述还原剂为四氢铝锂。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，X为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基。
29.根据权利要求27所述的方法，其中，X为苄基。
30.根据权利要求27所述的方法，其中，Z为碘。
31.根据权利要求27所述的方法，其中，Y为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、三甲基硅醚、对甲氧基苄基醚或2-四氢吡喃。
32.根据权利要求27所述的方法，其中，Y为2-四氢吡喃。
33.根据权利要求27所述的方法，其中，所述脱保护基是在选自下述试剂中进行：对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸和甲酸。
34.根据权利要求27所述的方法，其中，所述脱保护基是在对甲苯磺酸中进行。
35.一种制备化合物3的方法，其包括：
所述化合物3如下所示：
其中X和Y均为保护基；
化合物1与保护基保护的2-丙炔-1-醇进行反应得到化合物2，接着将化合物2在还原剂作用下进行还原反应得到化合物3；
Z为溴、碘、磺酸酯或甲磺酸酯；
所述还原剂为四氢铝锂。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，X为苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基或三乙基硅基。
37.根据权利要求35所述的方法，其中，X为苄基。
38.根据权利要求35所述的方法，其中，Y为叔丁基二甲基硅醚、苄基醚、三甲基硅醚、对甲氧基苄基醚或2-四氢吡喃。
39.根据权利要求35所述的方法，其中，Y为2-四氢吡喃。
40.根据权利要求35所述的方法，其中，Z为碘。
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