JP3020980B2 - 光学活性なバレロラクトン誘導体 - Google Patents
光学活性なバレロラクトン誘導体Info
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- JP3020980B2 JP3020980B2 JP2039323A JP3932390A JP3020980B2 JP 3020980 B2 JP3020980 B2 JP 3020980B2 JP 2039323 A JP2039323 A JP 2039323A JP 3932390 A JP3932390 A JP 3932390A JP 3020980 B2 JP3020980 B2 JP 3020980B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規な光学活性化合物およびその中間体、
並びにそれらの製造方法に関する。
並びにそれらの製造方法に関する。
［従来の技術］ メバロノラクトンは、各種の医薬、農薬、化粧品若し
くは食品添加物またはそれらの中間体の製造用原料とし
て有用な化合物である。メバロノラクトンには、光学活
性なＲ−体（天然型）およびＳ−体（非天然型）があ
り、例えば天然型のＲ−体は式（Ｖ） で表される。
くは食品添加物またはそれらの中間体の製造用原料とし
て有用な化合物である。メバロノラクトンには、光学活
性なＲ−体（天然型）およびＳ−体（非天然型）があ
り、例えば天然型のＲ−体は式（Ｖ） で表される。
光学活性な出発材料を用いて光学活性なメバロノラク
トンを合成する方法は、例えば、特開昭60−146840号公
報に記載されている。この特許公報に記載の方法は、光
学活性なオキソヒドロキシフラン誘導体を出発材料とし
て用い、その出発材料のキラリティーを維持したまま
で、光学活性なヘプテントリオール誘導体を調製し、こ
のヘプテントリオール誘導体から更に数工程を経て、目
的とする光学活性なメバロノラクトンを得るものであ
る。しかしながら、この方法を始めとする従来の方法
は、合成工程が長いだけでなく、キラル中心の導入率が
低く、合成工程における操作が簡単ではなく、しかも大
量合成が困難であった。
トンを合成する方法は、例えば、特開昭60−146840号公
報に記載されている。この特許公報に記載の方法は、光
学活性なオキソヒドロキシフラン誘導体を出発材料とし
て用い、その出発材料のキラリティーを維持したまま
で、光学活性なヘプテントリオール誘導体を調製し、こ
のヘプテントリオール誘導体から更に数工程を経て、目
的とする光学活性なメバロノラクトンを得るものであ
る。しかしながら、この方法を始めとする従来の方法
は、合成工程が長いだけでなく、キラル中心の導入率が
低く、合成工程における操作が簡単ではなく、しかも大
量合成が困難であった。
［発明が解決しようとする課題］ 従って、本発明の目的は、光学活性なメバロノラクト
ンを合成するにあたり、合成工程が短くてしかも簡単で
あり、キラル中心の導入率が高く、更に大量合成が可能
な中間体を提供することにある。
ンを合成するにあたり、合成工程が短くてしかも簡単で
あり、キラル中心の導入率が高く、更に大量合成が可能
な中間体を提供することにある。
［課題を解決するための手段］ 前記の目的は、本発明により、一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子、炭素数１〜４個の低級アルキル
基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されてい
る炭素数１〜４個の低級アルキル基、ベンジル基、炭素
数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されているベンジ
ル基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されて
いるフェニル基、または炭素数１〜４個の低級アルキル
基で置換されているシリル基であり、R2は炭素数１〜４
個の低級アルキル基、炭素数１〜４個の低級アルケニル
基、炭素数１〜４個の低級アルキニル基またはフェニル
基であり、R3はヒドロキシ基であってR4は水素原子であ
るか、あるいはR3とR4とが一緒になってエポキシ基であ
るものとし、そして式中で※および＊を付した環炭素原
子がキラル中心炭素原子である場合においてその各キラ
ル中心炭素原子における立体配置は、それぞれ独立に、
択一的にＳ−配置またはＲ−配置のいずれか一方の配置
のみをとるものとする） で表される光学活性なバレロラクトン化合物によって達
成することができる。
基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されてい
る炭素数１〜４個の低級アルキル基、ベンジル基、炭素
数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されているベンジ
ル基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されて
いるフェニル基、または炭素数１〜４個の低級アルキル
基で置換されているシリル基であり、R2は炭素数１〜４
個の低級アルキル基、炭素数１〜４個の低級アルケニル
基、炭素数１〜４個の低級アルキニル基またはフェニル
基であり、R3はヒドロキシ基であってR4は水素原子であ
るか、あるいはR3とR4とが一緒になってエポキシ基であ
るものとし、そして式中で※および＊を付した環炭素原
子がキラル中心炭素原子である場合においてその各キラ
ル中心炭素原子における立体配置は、それぞれ独立に、
択一的にＳ−配置またはＲ−配置のいずれか一方の配置
のみをとるものとする） で表される光学活性なバレロラクトン化合物によって達
成することができる。
また、本発明は、前記の各化合物を製造する方法を提
供するものでもある。その製造方法は以下の各工程から
なる。
供するものでもある。その製造方法は以下の各工程から
なる。
（ａ）一般式（VI） ［式中、R1は水素原子、場合により炭素数１〜４個の低
級アルコキシ基で置換されていることのある炭素数１〜
４個の低級アルキル基（例えばメチル基、メトキシメチ
ル基、またはメトキシエトキシメチル基）、ベンジル
基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されてい
るベンジル基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置
換されているフェニル基（例えばｐ−メトキシフェニル
基）、または炭素数１〜４個の低級アルキル基で置換さ
れているシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシルル
基）であり、そして式中で＊を付したキラル中心炭素原
子における立体配置は、択一的にＳ−配置またはＲ−配
置のいずれか一方の配置のみをとるものとする］ で表される光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−グリシド
ール化合物と式（VII） HC≡Ｃ−COOR5 （VII） ［式中、R5は水素原子；アルキル基、特には炭素数１〜
４個の低級アルキル基（例えばメチル基またはエチル
基）；フェニル置換アルキル基、特にはフェニル基で置
換された炭素数１〜４個の低級アルキル基（例えばベン
ジル基）；アルケニル基、特には炭素数１〜４個の低級
アルケニル基（例えばアリル基）；フェニル基；炭素数
１〜４個の低級アルキル基またはアルコキシ基で置換さ
れたフェニル基（例えばｐ−メトキシ基）；またはトリ
アルキルシリル基、特にトリ低級アルキルシリル基（例
えば、トリメチルシリル基）である］ で表されるプロパルギル酸またはその誘導体とを反応さ
せ、一般式（III） （式中、R1、R5および＊は前記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子＊が有
していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそのまま保
存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−ヘキシノエ
ート化合物を得る工程。
級アルコキシ基で置換されていることのある炭素数１〜
４個の低級アルキル基（例えばメチル基、メトキシメチ
ル基、またはメトキシエトキシメチル基）、ベンジル
基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されてい
るベンジル基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置
換されているフェニル基（例えばｐ−メトキシフェニル
基）、または炭素数１〜４個の低級アルキル基で置換さ
れているシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシルル
基）であり、そして式中で＊を付したキラル中心炭素原
子における立体配置は、択一的にＳ−配置またはＲ−配
置のいずれか一方の配置のみをとるものとする］ で表される光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−グリシド
ール化合物と式（VII） HC≡Ｃ−COOR5 （VII） ［式中、R5は水素原子；アルキル基、特には炭素数１〜
４個の低級アルキル基（例えばメチル基またはエチル
基）；フェニル置換アルキル基、特にはフェニル基で置
換された炭素数１〜４個の低級アルキル基（例えばベン
ジル基）；アルケニル基、特には炭素数１〜４個の低級
アルケニル基（例えばアリル基）；フェニル基；炭素数
１〜４個の低級アルキル基またはアルコキシ基で置換さ
れたフェニル基（例えばｐ−メトキシ基）；またはトリ
アルキルシリル基、特にトリ低級アルキルシリル基（例
えば、トリメチルシリル基）である］ で表されるプロパルギル酸またはその誘導体とを反応さ
せ、一般式（III） （式中、R1、R5および＊は前記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子＊が有
していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそのまま保
存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−ヘキシノエ
ート化合物を得る工程。
（ｂ）前記一般式（III）で表されるヘキシノエート化
合物と一般式（VIII） MIMII（R2）２ （VIII） （式中、MIは１価の金属イオン、例えばリチウムまたは
銅であり、MIIは２価の金属イオン、例えば銅またはマ
グネシウムであり、R2は炭素数１〜４個の低級アルキル
基、好ましくはメチル基またはエチル基；炭素数１〜４
個の低級アルケニル基、好ましくはビニル基；炭素数１
〜４個の低級アルキニル基、好ましくはエチニル基；ま
たはフェニル基である） で表される求核剤とを反応させ、一般式（IV） （式中、R1、R2および＊は前記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子＊が有
していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそのまま保
存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−不飽和バレ
ロラクトン化合物を得る工程。
合物と一般式（VIII） MIMII（R2）２ （VIII） （式中、MIは１価の金属イオン、例えばリチウムまたは
銅であり、MIIは２価の金属イオン、例えば銅またはマ
グネシウムであり、R2は炭素数１〜４個の低級アルキル
基、好ましくはメチル基またはエチル基；炭素数１〜４
個の低級アルケニル基、好ましくはビニル基；炭素数１
〜４個の低級アルキニル基、好ましくはエチニル基；ま
たはフェニル基である） で表される求核剤とを反応させ、一般式（IV） （式中、R1、R2および＊は前記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子＊が有
していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそのまま保
存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−不飽和バレ
ロラクトン化合物を得る工程。
（ｃ）前記一般式（IV）で表される不飽和バレロラクト
ン化合物を酸化して、一般式（I a） （式中、R1、R2、※および＊は前記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子＊が有
していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそのまま保
存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−エポキシバ
レロラクトン化合物を得る工程。なお、ここで得られる
一般式（I a）で表される化合物において、エポキシ基
が結合している各キラル中心炭素原子※および＊におけ
る立体配置は、それぞれ独立に、択一的にＳ−配置また
はＲ−配置のいずれか一方の配置のみをとることができ
るものとする。
ン化合物を酸化して、一般式（I a） （式中、R1、R2、※および＊は前記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子＊が有
していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそのまま保
存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−エポキシバ
レロラクトン化合物を得る工程。なお、ここで得られる
一般式（I a）で表される化合物において、エポキシ基
が結合している各キラル中心炭素原子※および＊におけ
る立体配置は、それぞれ独立に、択一的にＳ−配置また
はＲ−配置のいずれか一方の配置のみをとることができ
るものとする。
（ｄ）前記一般式（I a）で表されるエポキシバレロラ
クトン化合物を還元して、一般式（I b） （式中、R1、R2※および＊は前記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※およ
び＊が有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な、保護された（Ｓ）−また
は（Ｒ）−ヒドロキシバレロラクトン化合物を得る工
程。
クトン化合物を還元して、一般式（I b） （式中、R1、R2※および＊は前記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※およ
び＊が有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な、保護された（Ｓ）−また
は（Ｒ）−ヒドロキシバレロラクトン化合物を得る工
程。
（ｅ）前記一般式（I b）で表される保護されたヒドロ
キシバレロラクトン化合物から保護基R1を除去して、一
般式（I c） （式中、R2※および＊は前記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※およ
び＊が有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な遊離の（Ｓ）−または
（Ｒ）−ヒドロキシバレロラクトン化合物を得る工程。
キシバレロラクトン化合物から保護基R1を除去して、一
般式（I c） （式中、R2※および＊は前記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※およ
び＊が有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な遊離の（Ｓ）−または
（Ｒ）−ヒドロキシバレロラクトン化合物を得る工程。
（ｆ）前記一般式（I c）で表される遊離のヒドロキシ
バレロラクトン化合物を同一容器中でアルカリ加水分解
してグリコール部を開裂し、更に形成されるアルデヒド
基を還元し、そして酸性にして、式（IX） で表される（Ｓ）−メバロノラクトンを得る工程。
バレロラクトン化合物を同一容器中でアルカリ加水分解
してグリコール部を開裂し、更に形成されるアルデヒド
基を還元し、そして酸性にして、式（IX） で表される（Ｓ）−メバロノラクトンを得る工程。
（ｇ）前記一般式（I b）で表される保護されたヒドロ
キシバレロラクトン化合物を還元して、一般式（II） （式中、R1、R2※および＊は前記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※およ
び＊が有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−ヘ
キサン化合物を得る工程。
キシバレロラクトン化合物を還元して、一般式（II） （式中、R1、R2※および＊は前記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※およ
び＊が有していたＳ−立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−ヘ
キサン化合物を得る工程。
（ｈ）前記一般式（II）で表される遊離のヒドロキシバ
レロラクトン化合物から保護基を除去した後、同一容器
中でアルカリ加水分解してグリコール部を開裂し、更に
形成されるアルデヒド基を還元し、そして酸性にして、
式（Ｖ） で表される（Ｒ）−メバロノラクトンを得る工程。
レロラクトン化合物から保護基を除去した後、同一容器
中でアルカリ加水分解してグリコール部を開裂し、更に
形成されるアルデヒド基を還元し、そして酸性にして、
式（Ｖ） で表される（Ｒ）−メバロノラクトンを得る工程。
次に、工程（ａ）から工程（ｈ）について説明する。
工程（ａ） 出発材料のグリシドール（VI）はキラル中心１個を有
し、Ｓ体およびＲ体が存在する。それらのＳ体およびＲ
体はそれぞれ公知の化合物である。
し、Ｓ体およびＲ体が存在する。それらのＳ体およびＲ
体はそれぞれ公知の化合物である。
グリシドール（VI）とプロパルギル酸またはその誘導
体（VII）との反応は、不活性ガス（例えば、アルゴン
ガスまたは窒素ガス）雰囲気にて、低温下（例えば、０
〜−120℃、特には−10〜−100℃）で、非プロトン性溶
媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン
またはエーテル）中で、強塩基（例えば、アルキルリチ
ウム）およびルイス酸触媒（例えば、三フッカホウ素、
特に三フッ化ホウ素・エーテル）の存在下にて実施す
る。この工程（ａ）の反応により、出発材料であるグリ
シドール（VI）由来のキラル中心炭素原子における立体
配置が、ヘキシノエート化合物（III）に導入される。
精製にはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる
ことができる。
体（VII）との反応は、不活性ガス（例えば、アルゴン
ガスまたは窒素ガス）雰囲気にて、低温下（例えば、０
〜−120℃、特には−10〜−100℃）で、非プロトン性溶
媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン
またはエーテル）中で、強塩基（例えば、アルキルリチ
ウム）およびルイス酸触媒（例えば、三フッカホウ素、
特に三フッ化ホウ素・エーテル）の存在下にて実施す
る。この工程（ａ）の反応により、出発材料であるグリ
シドール（VI）由来のキラル中心炭素原子における立体
配置が、ヘキシノエート化合物（III）に導入される。
精製にはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる
ことができる。
工程（ｂ） この工程は、不活性ガス（例えば、アルゴンガスまた
は窒素ガス）の雰囲気下で、低温下（例えば、０〜−10
0℃、特には−10〜−80℃）にて、非プロトン性溶媒
（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサンま
たはエーテル）中で、銅（Ｉ）化合物（例えば、CuI、C
uCN）の存在下で実施する。求核剤としては、例えば、
リチウムジアルキルキュープレート、リチウムジフェニ
ルキュープレート、またはアルキル若しくはフェニルマ
グネシウムハライドを用いることができる。
は窒素ガス）の雰囲気下で、低温下（例えば、０〜−10
0℃、特には−10〜−80℃）にて、非プロトン性溶媒
（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサンま
たはエーテル）中で、銅（Ｉ）化合物（例えば、CuI、C
uCN）の存在下で実施する。求核剤としては、例えば、
リチウムジアルキルキュープレート、リチウムジフェニ
ルキュープレート、またはアルキル若しくはフェニルマ
グネシウムハライドを用いることができる。
ヘキシノエート化合物（III）における５位キラル中
心炭素原子の立体配置は変化せずに、不飽和バレロラク
トン化合物（IV）の５位に導入される。得られた化合物
を必要により精製（例えば、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー処理）して、次の工程に用いる。
心炭素原子の立体配置は変化せずに、不飽和バレロラク
トン化合物（IV）の５位に導入される。得られた化合物
を必要により精製（例えば、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー処理）して、次の工程に用いる。
工程（ｃ） 不飽和バレロラクトン化合物（IV）のエポキシ化は、
不活性ガス（例えば、アルゴンガスまたは窒素ガス）雰
囲気にて、極性有機溶媒（例えば、低級アルコール、ま
たはその含水物）中で、常温下にて、アルカリ水酸化物
（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の水溶液
の存在下で、ハイドロパーオキシド（例えば、過酸化水
素、ｔ−ブチルハイドロパーオキシド）を用いて実施す
る。
不活性ガス（例えば、アルゴンガスまたは窒素ガス）雰
囲気にて、極性有機溶媒（例えば、低級アルコール、ま
たはその含水物）中で、常温下にて、アルカリ水酸化物
（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の水溶液
の存在下で、ハイドロパーオキシド（例えば、過酸化水
素、ｔ−ブチルハイドロパーオキシド）を用いて実施す
る。
このエポキシ化では、バレロラクトン環の５位キラル
中心炭素原子における立体配置が変化しないで保存され
るだけでなく、更に、2,3位に新たにキラル中心が導入
される。２位および３位に導入される立体配置の種類
は、後述する実施例３に示すとおり、不飽和バレロラク
トン化合物（IV）の５位キラル中心炭素原子における立
体配置に依存する。即ち、不飽和バレロラクトン化合物
（IV）の５位キラル中心炭素原子における立体配置がＲ
−形であれば、２位はＳ−形となり、そして３位はＳ−
形となる（実施例３参照）。従って、不飽和バレロラク
トン化合物（IV）の５位キラル中心炭素原子における立
体配置がＳ−形であれば、２位はＲ−形となり、そして
３位はＲ−形となる。
中心炭素原子における立体配置が変化しないで保存され
るだけでなく、更に、2,3位に新たにキラル中心が導入
される。２位および３位に導入される立体配置の種類
は、後述する実施例３に示すとおり、不飽和バレロラク
トン化合物（IV）の５位キラル中心炭素原子における立
体配置に依存する。即ち、不飽和バレロラクトン化合物
（IV）の５位キラル中心炭素原子における立体配置がＲ
−形であれば、２位はＳ−形となり、そして３位はＳ−
形となる（実施例３参照）。従って、不飽和バレロラク
トン化合物（IV）の５位キラル中心炭素原子における立
体配置がＳ−形であれば、２位はＲ−形となり、そして
３位はＲ−形となる。
得られた化合物を必要により精製（例えば、シリカゲ
ルカラムクラマトグラフィー処理）して、次の工程に用
いる。
ルカラムクラマトグラフィー処理）して、次の工程に用
いる。
工程（ｄ） エポキシ基の還元は、不活性ガス（例えば、アルゴン
ガスまたは窒素ガス）雰囲気にて、アルコール性溶媒
（例えば、低級アルコールまたはその含水物）中で、常
温下で、低級カルボン酸（例えば、酢酸）の存在下に
て、ジフェニルジセレニド、フェニルジセレニド、フェ
ニルセレニルハライド、水酸化ホウ素ナトリウム、また
は水素化ホウ素カリウムを用いて行う。
ガスまたは窒素ガス）雰囲気にて、アルコール性溶媒
（例えば、低級アルコールまたはその含水物）中で、常
温下で、低級カルボン酸（例えば、酢酸）の存在下に
て、ジフェニルジセレニド、フェニルジセレニド、フェ
ニルセレニルハライド、水酸化ホウ素ナトリウム、また
は水素化ホウ素カリウムを用いて行う。
得られた化合物を必要により精製（例えば、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー処理）して、次の工程に用
いる。
ルカラムクロマトグラフィー処理）して、次の工程に用
いる。
この還元によって、バレロラクトン環の２位に存在し
たキラル中心は消滅するが、バレロラクトン環の３位お
よび５位に存在する２個のキラル中心炭素原子における
立体配置は変化せずに保存される。
たキラル中心は消滅するが、バレロラクトン環の３位お
よび５位に存在する２個のキラル中心炭素原子における
立体配置は変化せずに保存される。
この工程（ｄ）で得られた、バレロラクトン環の３位
にキラリティーを有するバレロラクトン化合物（I b）
を用いると、Ｓ−メバロノラクトンおよびＲ−メバロノ
ラクトンのいずれをも自由に調製することができる。即
ち、工程（ｄ）の後で、工程（ｅ）および工程（ｆ）を
選択すれば3S−メバロノラクトンを得ることができ、工
程（ｄ）の後で、工程（ｇ）および工程（ｈ）を選択す
れば3R−メバロノラクトンを得ることができる。目的生
成物であるメバロノラクトンの立体構造は、選択する工
程にのみ依存し、使用する出発材料・バレロラクトン化
合物（I b）の立体構造には左右されない。
にキラリティーを有するバレロラクトン化合物（I b）
を用いると、Ｓ−メバロノラクトンおよびＲ−メバロノ
ラクトンのいずれをも自由に調製することができる。即
ち、工程（ｄ）の後で、工程（ｅ）および工程（ｆ）を
選択すれば3S−メバロノラクトンを得ることができ、工
程（ｄ）の後で、工程（ｇ）および工程（ｈ）を選択す
れば3R−メバロノラクトンを得ることができる。目的生
成物であるメバロノラクトンの立体構造は、選択する工
程にのみ依存し、使用する出発材料・バレロラクトン化
合物（I b）の立体構造には左右されない。
工程（ｅ） 保護基R1の除去は、還元触媒（例えば、パラジウム炭
素、水酸化パラジウム）の存在下で、アルコール溶媒中
にて、常温下で、水素気流（１〜５気圧）を通すことに
よって行うことができる。
素、水酸化パラジウム）の存在下で、アルコール溶媒中
にて、常温下で、水素気流（１〜５気圧）を通すことに
よって行うことができる。
この還元処理により、バレロラクトン環の３位および
５位に存在する２個のキラル中心炭素原子における立体
配置は変化せずに保存される。
５位に存在する２個のキラル中心炭素原子における立体
配置は変化せずに保存される。
得られた化合物を必要により精製（例えば、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー処理）して、次の工程に用
いる。
ルカラムクロマトグラフィー処理）して、次の工程に用
いる。
工程（ｆ） 前記工程（ｅ）で得られた遊離のヒドロキシバレロラ
クトン化合物（I c）のアルカリ加水分解を、非プロト
ン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘ
キサンまたはエーテル）中で、常温下に、水酸化アルカ
リ金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、）の稀水溶液を用いて行う。次に、弱酸（例えば、
二酸化炭素ガス）を低温下（例えば、０℃ないし室温）
で導入して弱アルカリ性（pH約８〜７）としてから、過
ヨウ素酸塩（例えば過ヨウ素酸ナトリウム）水溶液を加
えてグリコール部分を開裂する。続いて、直ちに、同一
容器内で還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）によ
って還元する。反応終了後、反応液を無機酸（例えば硫
酸）で酸性に調整する。
クトン化合物（I c）のアルカリ加水分解を、非プロト
ン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘ
キサンまたはエーテル）中で、常温下に、水酸化アルカ
リ金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、）の稀水溶液を用いて行う。次に、弱酸（例えば、
二酸化炭素ガス）を低温下（例えば、０℃ないし室温）
で導入して弱アルカリ性（pH約８〜７）としてから、過
ヨウ素酸塩（例えば過ヨウ素酸ナトリウム）水溶液を加
えてグリコール部分を開裂する。続いて、直ちに、同一
容器内で還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）によ
って還元する。反応終了後、反応液を無機酸（例えば硫
酸）で酸性に調整する。
前記の工程（ｅ）と工程（ｆ）とを同じ容器中で実施
することができる。
することができる。
得られた化合物を必要により精製（例えば、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー処理）することにより、純
粋な（Ｓ）−メバロノラクトンを得ることができる。
ルカラムクロマトグラフィー処理）することにより、純
粋な（Ｓ）−メバロノラクトンを得ることができる。
工程（ｇ） 工程（ｄ）で得られたヒドロキシバレロラクトン（I
b）の還元は、不活性ガス（例えばアルゴンガスまたは
窒素ガス）雰囲気にて、低温下（例えば、＋10〜−10
℃）で、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたはエーテル）中で、ヒドリド還元剤
（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム、または水素化ホウ素カリウム）の
存在下にて実施する。
b）の還元は、不活性ガス（例えばアルゴンガスまたは
窒素ガス）雰囲気にて、低温下（例えば、＋10〜−10
℃）で、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたはエーテル）中で、ヒドリド還元剤
（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム、または水素化ホウ素カリウム）の
存在下にて実施する。
この還元処理により、バレロラクトン環の３位および
５位に存在した２個のキラル中心炭素原子における立体
配置は変化せずに保存される。
５位に存在した２個のキラル中心炭素原子における立体
配置は変化せずに保存される。
得られた化合物を必要により精製（例えば、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー処理）して、次の工程に用
いる。
ルカラムクロマトグラフィー処理）して、次の工程に用
いる。
工程（ｈ） 保護基R1の除去は、還元触媒（例えば、パラジウム炭
素、水酸化パラジウム）の存在下で、アルコール溶媒中
にて、常温下で、水素気流（１〜５気圧）を通すことに
よって行うことができる。続いて、1,2−グリコール部
を低温下（例えば、＋10〜−10℃）で、過ヨウ素酸塩
（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム）で酸化開裂する。原
料が完全に消失したことを確認し、更に酸化剤（例え
ば、酸化クロム、またはジョーンズ試薬）を加え、原料
が消失した後で、無機酸（例えば硫酸）で酸性に調整す
る。
素、水酸化パラジウム）の存在下で、アルコール溶媒中
にて、常温下で、水素気流（１〜５気圧）を通すことに
よって行うことができる。続いて、1,2−グリコール部
を低温下（例えば、＋10〜−10℃）で、過ヨウ素酸塩
（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム）で酸化開裂する。原
料が完全に消失したことを確認し、更に酸化剤（例え
ば、酸化クロム、またはジョーンズ試薬）を加え、原料
が消失した後で、無機酸（例えば硫酸）で酸性に調整す
る。
前記の工程（ｇ）と工程（ｈ）とを同じ容器中で実施
することができる。
することができる。
こうして（Ｒ）−メバロノラクトンを得ることができ
る。
る。
得られた化合物を必要により精製（例えば、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー処理）する。
ルカラムクロマトグラフィー処理）する。
こうして得られた（Ｓ）−または（Ｒ）−メバロノラ
クトンは、例えばそのまま医薬品合成用の中間体として
用いることができ、あるいは、加水分解によって（Ｓ）
−または（Ｒ）−メバロン酸に変え、例えば動物、植物
または微生物の成長促進剤等の代謝調整剤として用いる
ことができる。
クトンは、例えばそのまま医薬品合成用の中間体として
用いることができ、あるいは、加水分解によって（Ｓ）
−または（Ｒ）−メバロン酸に変え、例えば動物、植物
または微生物の成長促進剤等の代謝調整剤として用いる
ことができる。
［実施例］ 以下、実施例によって本発明を更に具体的に説明する
が、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
が、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
例1:（Ｒ）−メチル−６−ベンジルオキシ−５−ヒドロ
キシ−２−ヘキシノエートの調製 なお、前記の式中で、Bnはベンジル基である（以下同
様）。
キシ−２−ヘキシノエートの調製 なお、前記の式中で、Bnはベンジル基である（以下同
様）。
テトラヒドロフラン70mlにプロパルギル酸メチル
（１）2.50ml（28.1ミリモル）を溶かした溶液中に、−
90℃の冷却下で、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中
の1.56モル溶液）18.0ml（28.0ミリモル）を40分間かけ
て滴下した。滴下終了後、更に20分間攪拌した。同じ温
度下で、テトラヒドロフラン20mlに（Ｓ）−Ｏ−ベンジ
ルグリシドール（２）3.55g（21.6ミリモル）を溶かし
た溶液をカニューレで更に加え、５分間攪拌した。得ら
れた黄褐色溶液に、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル
3.50ml（28.0ミリモル）を10分間かけて滴下し、同じ温
度で１時間攪拌した。
（１）2.50ml（28.1ミリモル）を溶かした溶液中に、−
90℃の冷却下で、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中
の1.56モル溶液）18.0ml（28.0ミリモル）を40分間かけ
て滴下した。滴下終了後、更に20分間攪拌した。同じ温
度下で、テトラヒドロフラン20mlに（Ｓ）−Ｏ−ベンジ
ルグリシドール（２）3.55g（21.6ミリモル）を溶かし
た溶液をカニューレで更に加え、５分間攪拌した。得ら
れた黄褐色溶液に、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル
3.50ml（28.0ミリモル）を10分間かけて滴下し、同じ温
度で１時間攪拌した。
得られた反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液20mlを
加え、室温まで昇温させた後、ジエチルエーテル200ml
で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20
mlおよび飽和塩化ナトリウム水溶液20mlで順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去さ
せた。
加え、室温まで昇温させた後、ジエチルエーテル200ml
で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20
mlおよび飽和塩化ナトリウム水溶液20mlで順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去さ
せた。
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル200g
使用）で処理し、ジエチルエーテル/n−ヘキサン（1:
1）の流分から標記の２−ヘキシノエート体（３）4.50g
（収率:84％）を得た。
使用）で処理し、ジエチルエーテル/n−ヘキサン（1:
1）の流分から標記の２−ヘキシノエート体（３）4.50g
（収率:84％）を得た。
▲［α］29 D▼＝−14.7゜（ｃ＝1.07、CHCl3） 沸点:160〜165℃（0.3mmHg）（Kugelrohl） 1H NMR（CDCl3、δ）： 2.60（2H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz） 2.60（1H、brs、D2Oで消失） 3.40−3.75（2H、ｍ） 3.78（3H、ｓ） 3.90−4.10（1H、ｍ） 4.58（2H、ｓ） 7.3（5H、ｓ） IR ▲νneat max▼ cm-1:3330（br）、2260、1710 MS m/e:248（M+）、91（100％） 元素分析： 理論値（C14H16O4）:C＝67.71、Ｈ＝6.50 測定値:C＝67.66、Ｈ＝6.76 例2:（Ｒ）−６−ベンジルオキシメチル−４−メチル−
5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オンの調製 アルゴン気流下で、テトラヒドロフラン150mlにヨウ
化銅8.5mg（42.27ミリモル）を懸濁させ、この懸濁液に
０℃下でメチルリチウム（1.06モルのエーテル溶液）7
9.8ml（84.54ミリモル）を加え、同じ温度で10分間攪拌
した。得られた反応液を−60℃に冷却し、前記例１で得
られたヘキシノエート体（３）4.5g（18.1ミリモル）を
テトラヒドロフラン10mlに溶解した溶液を加え、１時間
攪拌した。更に同じ温度で飽和塩化アンモニウム水溶液
20mlを徐々に加え、室温まで昇温させた後、ジエチルエ
ーテルを加え、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去させた。
5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−２−オンの調製 アルゴン気流下で、テトラヒドロフラン150mlにヨウ
化銅8.5mg（42.27ミリモル）を懸濁させ、この懸濁液に
０℃下でメチルリチウム（1.06モルのエーテル溶液）7
9.8ml（84.54ミリモル）を加え、同じ温度で10分間攪拌
した。得られた反応液を−60℃に冷却し、前記例１で得
られたヘキシノエート体（３）4.5g（18.1ミリモル）を
テトラヒドロフラン10mlに溶解した溶液を加え、１時間
攪拌した。更に同じ温度で飽和塩化アンモニウム水溶液
20mlを徐々に加え、室温まで昇温させた後、ジエチルエ
ーテルを加え、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去させた。
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で
処理したところ、エーテル／ヘキサン（1:2）の流分か
らはトランスエステル体248mgが得られ、そして、エー
テル／ヘキサン（1:1）の流分からは、無色油状物質と
して標記のα，β−不飽和ラクトン体（４）3.82g（収
率:91％）が得られた。
処理したところ、エーテル／ヘキサン（1:2）の流分か
らはトランスエステル体248mgが得られ、そして、エー
テル／ヘキサン（1:1）の流分からは、無色油状物質と
して標記のα，β−不飽和ラクトン体（４）3.82g（収
率:91％）が得られた。
▲［α］29 D▼＝＋120.9゜（ｃ＝1.12、CHCl3） 1H NMR（CDCl3、δ）： 1.98（3H、ｓ） 2.35（1H、dd、Ｊ＝18Hz、5.1Hz） 2.50（1H、dd、Ｊ＝18Hz、12Hz） 3.69（2H、ｄ、Ｊ＝4.6Hz） 4.40−4.75（1H、ｍ） 5.80（1H、brs） 7.34（5H、ｓ） IR ▲νneat max▼ cm-1:1720、1255、1122 MS m/e:232（M+）、111（100％） 元素分析： 理論値（C14H16O3）:C＝72.38、Ｈ＝6.95 測定値:C＝72.52、Ｈ＝7.14 例3:（2S,3S,5R）−５−ベンジルオキシメチル−2,3−
エポキシ−３−メチル−δ−バレロラクトンの調製 メチルアルコール5.0mlに前記例２のα，β−不飽和
ラクトン体（４）1.0g（4.31ミリモル）を溶解した溶液
に、水浴（20℃）中で、30％過酸化水素水溶液1.47ml
（12.9ミリモル）を滴下し、更に6N水酸化ナトリウム水
溶液1.0mlを滴下し、激しく攪拌した。この際、滴下と
同時に気体の激しい発生が認められた。攪拌を40分間続
けた後、反応液を氷冷し、この液に濃塩酸を注意深く加
え、pH1〜２に調整した後、酢酸エチル100mlを用いて抽
出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液20mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去させた。
エポキシ−３−メチル−δ−バレロラクトンの調製 メチルアルコール5.0mlに前記例２のα，β−不飽和
ラクトン体（４）1.0g（4.31ミリモル）を溶解した溶液
に、水浴（20℃）中で、30％過酸化水素水溶液1.47ml
（12.9ミリモル）を滴下し、更に6N水酸化ナトリウム水
溶液1.0mlを滴下し、激しく攪拌した。この際、滴下と
同時に気体の激しい発生が認められた。攪拌を40分間続
けた後、反応液を氷冷し、この液に濃塩酸を注意深く加
え、pH1〜２に調整した後、酢酸エチル100mlを用いて抽
出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液20mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去させた。
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル40g
使用）で処理したところ、ジエチルエーテル/n−ヘキサ
ン（1:2）の流分から無色油状の標記α，β−エポキシ
ラクトン体（５）748mg（収率:70％）が得られた。
使用）で処理したところ、ジエチルエーテル/n−ヘキサ
ン（1:2）の流分から無色油状の標記α，β−エポキシ
ラクトン体（５）748mg（収率:70％）が得られた。
▲［α］29 D▼＝−21.9゜（ｃ＝1.02、CHCl3） 1H NMR（CDCl3、δ）： 1.52（3H、ｓ） 2.20（2H、ｄ、Ｊ＝7.8Hz） 3.48（1H、ｓ） 3.60（2H、dd、Ｊ＝3.9Hz、1.2Hz） 4.56（2H、ｓ） 4.50−4.80（1H、ｍ） 7.33（5H、ｓ） IR ▲νneat max▼ cm-1:1740、1290、1270 MS m/e:248（M+）、91（100％） 例4:（3S,5R）−５−ベンジルオキシメチル−３−ヒド
ロキシ−３−メチル−δ−バレロラクトンの調製 エタノール6ml中にジフェニルジセレニド（C6H5SeSeC
6H5）1.98g（6.35ミリモル）を懸濁させた懸濁液に、室
温で、発泡および発熱に充分注意しながら水素化ホウ素
ナトリウム482mg（6.35ミリモル）を徐々に加え、更に
２時間攪拌した。得られた橙色溶液に、酢酸0.12ml（2.
11ミリモル）を加えて攪拌した後、前記例３のα，β−
エポキシラクトン体（５）のエチルアルコール溶液4ml
をカニューレで滴下し、室温で20分間攪拌した。
ロキシ−３−メチル−δ−バレロラクトンの調製 エタノール6ml中にジフェニルジセレニド（C6H5SeSeC
6H5）1.98g（6.35ミリモル）を懸濁させた懸濁液に、室
温で、発泡および発熱に充分注意しながら水素化ホウ素
ナトリウム482mg（6.35ミリモル）を徐々に加え、更に
２時間攪拌した。得られた橙色溶液に、酢酸0.12ml（2.
11ミリモル）を加えて攪拌した後、前記例３のα，β−
エポキシラクトン体（５）のエチルアルコール溶液4ml
をカニューレで滴下し、室温で20分間攪拌した。
得られた溶液に酢酸エチル20mlを加えて希釈し、続い
て飽和塩化ナトリウム水溶液10mlを加え、同じ温度で30
分間攪拌した。次に、氷冷下で濃塩酸を滴下し、pH1〜
２に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させた。
て飽和塩化ナトリウム水溶液10mlを加え、同じ温度で30
分間攪拌した。次に、氷冷下で濃塩酸を滴下し、pH1〜
２に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させた。
残留物をトルエン20mlに溶解し、この溶液にピリジニ
ウムｐ−トルエンスルホネート54mgを加え、Dean−Star
k装置に取付けてから30分間還流加熱した。空冷後、ジ
エチルエーテル100mlで希釈し、有機相を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（20ml×２）および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液20mlで順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。
ウムｐ−トルエンスルホネート54mgを加え、Dean−Star
k装置に取付けてから30分間還流加熱した。空冷後、ジ
エチルエーテル100mlで希釈し、有機相を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（20ml×２）および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液20mlで順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。
減圧下で溶媒を留去させた後、残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル50g使用）で処理したとこ
ろ、ジエチルエーテルの流分から無色油状の標記ヒドロ
キシラクトン体（６）952mg（収率:90％）が得られた。
トグラフィー（シリカゲル50g使用）で処理したとこ
ろ、ジエチルエーテルの流分から無色油状の標記ヒドロ
キシラクトン体（６）952mg（収率:90％）が得られた。
▲［α］28 D▼＝−3.28゜（ｃ＝1.02、CHCl3） 1H NMR（CDCl3、δ）： 1.37（3H、ｓ） 1.87（2H、dd、Ｊ＝6.8Hz、1.5Hz） 2.22（1H、brs） 2.30−2.80（2H、ｍ） 3.65（2H、ddd、Ｊ＝10.7Hz、3.9Hz、1.5Hz） 4.57（2H、ｓ） 4.70−5.00（1H、７ライン） 7.33（5H、ｓ） IR ▲νneat max▼ cm-1:3450、1720 MS m/e:250（M+）、91（100％） 例5:（3S,5R）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチ
ル−３−メチル−δ−バレロラクトンの調製 前記例４のベンジルエーテル体（６）260mg（1.05ミ
リモル）をメチルアルコール5ml中に溶解した溶液に、
木炭上の20％水酸化パラジウム（II）15mlを加え、水素
気流（１気圧）下および室温下で18時間攪拌した。セラ
イトを用いて触媒を去した後、減圧下で溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル8g
使用）で処理したところ、酢酸エチルの流分から無色ガ
ム状の標記ジオール体（７）163mg（収率:97％）が得ら
れた。
ル−３−メチル−δ−バレロラクトンの調製 前記例４のベンジルエーテル体（６）260mg（1.05ミ
リモル）をメチルアルコール5ml中に溶解した溶液に、
木炭上の20％水酸化パラジウム（II）15mlを加え、水素
気流（１気圧）下および室温下で18時間攪拌した。セラ
イトを用いて触媒を去した後、減圧下で溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル8g
使用）で処理したところ、酢酸エチルの流分から無色ガ
ム状の標記ジオール体（７）163mg（収率:97％）が得ら
れた。
▲［α］28 D▼＝＋3.54゜（ｃ＝1.13、メチルアルコ
ール） 1H NMR（CDCl3、δ）： 1.48（3H、ｓ） 1.60−1.95（3H、ｍ） 2.55（2H、ｄ、Ｊ＝6.3Hz） 2.65（1H、brs） 3.40−3.70（2H、brm） 4.55−4.90（1H、brm） IR ▲νneat max▼ cm-1:3400、1730 MS m/e:161（M+）、87（100％） 例6:（3S,5R）−６−ベンジルオキシ−3,5−ジヒドロキ
シ−３−メチルヘキサノールの調製 前記例４のヒドロキシラクトン体（６）430mg（1.72
ミリモル）をテトラヒドロフラン8ml中に溶解した溶液
に、氷冷下で、水素化アルミニウムリチウム131mg（3.4
4ミリモル）を加え、室温下で５時間攪拌した。更に氷
冷下で、飽和アンモニウム水溶液を注意深く滴下し、攪
拌した後、セライトを用いて過した後、液を減圧下
で濃縮した。
ール） 1H NMR（CDCl3、δ）： 1.48（3H、ｓ） 1.60−1.95（3H、ｍ） 2.55（2H、ｄ、Ｊ＝6.3Hz） 2.65（1H、brs） 3.40−3.70（2H、brm） 4.55−4.90（1H、brm） IR ▲νneat max▼ cm-1:3400、1730 MS m/e:161（M+）、87（100％） 例6:（3S,5R）−６−ベンジルオキシ−3,5−ジヒドロキ
シ−３−メチルヘキサノールの調製 前記例４のヒドロキシラクトン体（６）430mg（1.72
ミリモル）をテトラヒドロフラン8ml中に溶解した溶液
に、氷冷下で、水素化アルミニウムリチウム131mg（3.4
4ミリモル）を加え、室温下で５時間攪拌した。更に氷
冷下で、飽和アンモニウム水溶液を注意深く滴下し、攪
拌した後、セライトを用いて過した後、液を減圧下
で濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g
使用）で処理したところ、５％メチルアルコール／ジエ
チルエーテルの流分から標記トリオール体（８）405mg
（収率:93％）が得られた。
使用）で処理したところ、５％メチルアルコール／ジエ
チルエーテルの流分から標記トリオール体（８）405mg
（収率:93％）が得られた。
▲［α］27 D▼＝＋8.44゜（ｃ＝1.09、メチルアルコ
ール） 1H NMR（CDCl3＋D2O、δ）： 1.30（3H、ｓ） 1.45−2.00（4H、ｍ） 3.37（2H、ｄ、Ｊ＝5.9Hz） 3.82（2H、ｔ、Ｊ＝5.6Hz） 4.10−4.40（1H、ｍ） 4.54（2H、ｓ） 7.32（5H、ｓ） IR ▲νneat max▼ cm-1:3350、1120、860 MS m/e:255（M+）、91（100％） 参考例 （１）：（Ｓ）−メバロノラクトンの調製 テトラヒドロフラン2ml中に前記例５のジオールラク
トン体（７）160mg（1.00ミリモル）を溶解した溶液
に、20％水酸化ナトリウム水溶液2mlを室温下で加え、2
0分間攪拌した。この溶液に、氷冷下で二酸化炭素ガス
を通気（ハブリング）し、pH8〜９になったことを確認
し、同じ温度で過ヨウ素酸ナトリウム235mg（1.1ミリモ
ル）を加え、30分間攪拌した。薄層クロマトグラフィで
原料の完全な消失を確認した後、水素化ホウ素ナトリウ
ムを徐々に加え攪拌した。続いて、同じ温度（氷冷下）
で濃塩酸を注意深く滴下し、pH1〜２に調整した。この
際、遊離してくるヨウ素（I2）を飽和チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で還元した。
ール） 1H NMR（CDCl3＋D2O、δ）： 1.30（3H、ｓ） 1.45−2.00（4H、ｍ） 3.37（2H、ｄ、Ｊ＝5.9Hz） 3.82（2H、ｔ、Ｊ＝5.6Hz） 4.10−4.40（1H、ｍ） 4.54（2H、ｓ） 7.32（5H、ｓ） IR ▲νneat max▼ cm-1:3350、1120、860 MS m/e:255（M+）、91（100％） 参考例 （１）：（Ｓ）−メバロノラクトンの調製 テトラヒドロフラン2ml中に前記例５のジオールラク
トン体（７）160mg（1.00ミリモル）を溶解した溶液
に、20％水酸化ナトリウム水溶液2mlを室温下で加え、2
0分間攪拌した。この溶液に、氷冷下で二酸化炭素ガス
を通気（ハブリング）し、pH8〜９になったことを確認
し、同じ温度で過ヨウ素酸ナトリウム235mg（1.1ミリモ
ル）を加え、30分間攪拌した。薄層クロマトグラフィで
原料の完全な消失を確認した後、水素化ホウ素ナトリウ
ムを徐々に加え攪拌した。続いて、同じ温度（氷冷下）
で濃塩酸を注意深く滴下し、pH1〜２に調整した。この
際、遊離してくるヨウ素（I2）を飽和チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で還元した。
トリクロロメタンで抽出した後、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させた。
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去させた。
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル10g
使用）で処理したところ、ジエチルエーテルの流分から
標記の（Ｓ）−ラクトン体（９）120mgが得られた。
使用）で処理したところ、ジエチルエーテルの流分から
標記の（Ｓ）−ラクトン体（９）120mgが得られた。
（２）：（Ｒ）−メバロノラクトンの調製 メチルアルコール5ml中に前記例６のトリオール体
（８）400mg（1.57ミリモル）を溶解した溶液に、木炭
上の20％水酸化パラジウム（II）20mgを加え、水素気流
（１気圧）下および室温下で12時間攪拌した。セライト
を用いて触媒を去した後、減圧下で溶媒を留去し、粗
製のテトラオール体250mgを得た。
（８）400mg（1.57ミリモル）を溶解した溶液に、木炭
上の20％水酸化パラジウム（II）20mgを加え、水素気流
（１気圧）下および室温下で12時間攪拌した。セライト
を用いて触媒を去した後、減圧下で溶媒を留去し、粗
製のテトラオール体250mgを得た。
この粗製テトラオール体を水2mlに溶解し、この溶液
に、氷冷下で、過ヨウ素酸水溶液［HIO4・2H2O394mg
（1.73ミリモル）をH2O2mlに溶解して調製］を滴下し、
同じ温度で５分間攪拌した。反応が完全に終了したこ
と、即ち、ジオールアルデヒド体（11） がラクトール体（12） へ完全に変化したことを薄層クロマトグラフィによって
確認した後、反応溶液に濃硫酸5mlを加えた。更に、反
応溶液に無水酸化クロム（VI）1.05g（10.5ミリモル）
を加え、30分間攪拌した。次に、粉末状の炭酸水素ナト
リウムを加えて中和し、トリクロロメタンで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル10g使用）で処理したところ、ジエチルエーテ
ルの流分から標記の（Ｒ）−ラクトン体（10）162mg
（収率:79％）が得られた。
に、氷冷下で、過ヨウ素酸水溶液［HIO4・2H2O394mg
（1.73ミリモル）をH2O2mlに溶解して調製］を滴下し、
同じ温度で５分間攪拌した。反応が完全に終了したこ
と、即ち、ジオールアルデヒド体（11） がラクトール体（12） へ完全に変化したことを薄層クロマトグラフィによって
確認した後、反応溶液に濃硫酸5mlを加えた。更に、反
応溶液に無水酸化クロム（VI）1.05g（10.5ミリモル）
を加え、30分間攪拌した。次に、粉末状の炭酸水素ナト
リウムを加えて中和し、トリクロロメタンで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル10g使用）で処理したところ、ジエチルエーテ
ルの流分から標記の（Ｒ）−ラクトン体（10）162mg
（収率:79％）が得られた。
（Ｒ）−および（Ｓ）−メバロノラクトンの物性デー
タ： 1H NMR（CDCl3、δ）： 1.395（3H、ｓ） 1.90（2H、dd、Ｊ＝5.1Hz、4.4Hz） 2.47（1H、ｄ、Ｊ＝17.3Hz） 2.71（1H、ｄ、、Ｊ＝17.3Hz） 2.50（1H、brs） 3.20−3.80（2H、ｍ） IR ▲νneat max▼ cm-1:3400、1710、1260 （Ｓ）−体（９）： ▲［α］27 D▼＝−22.3゜（ｃ＝1.07、エチルアルコ
ール） （Ｒ）−体（10）： ▲［α］28 D▼＝−21.5゜（ｃ＝1.10、エチルアルコ
ール）。
タ： 1H NMR（CDCl3、δ）： 1.395（3H、ｓ） 1.90（2H、dd、Ｊ＝5.1Hz、4.4Hz） 2.47（1H、ｄ、Ｊ＝17.3Hz） 2.71（1H、ｄ、、Ｊ＝17.3Hz） 2.50（1H、brs） 3.20−3.80（2H、ｍ） IR ▲νneat max▼ cm-1:3400、1710、1260 （Ｓ）−体（９）： ▲［α］27 D▼＝−22.3゜（ｃ＝1.07、エチルアルコ
ール） （Ｒ）−体（10）： ▲［α］28 D▼＝−21.5゜（ｃ＝1.10、エチルアルコ
ール）。
［発明の効果］ 本発明によれば、入手が容易な出発材料を用いて、光
学活性なメバロノラクトンの２種の対掌体のいずれをも
任意に調製することができる。また、本発明は合成手順
が単純で、キラル中心の導入率が高く、大量生産にも適
している。更に、本発明で用いる製造方法によれば、キ
ラリティーを有する出発材料にラセミ化を起こすことな
く、キラリティーを維持したままで目的生成物を得るこ
とができる。
学活性なメバロノラクトンの２種の対掌体のいずれをも
任意に調製することができる。また、本発明は合成手順
が単純で、キラル中心の導入率が高く、大量生産にも適
している。更に、本発明で用いる製造方法によれば、キ
ラリティーを有する出発材料にラセミ化を起こすことな
く、キラリティーを維持したままで目的生成物を得るこ
とができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 43/178 Ｃ０７Ｃ 43/178 Ｄ 69/734 69/734 Ｚ Ｃ０７Ｄ 309/32 Ｃ０７Ｄ 309/32 493/04 １０６ 493/04 １０６Ａ (56)参考文献 特開 昭63−277669（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ. Ｃｏｍｍｕｎ．，ｐ82−83（1984) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ. Ｃｏｍｍｕｎ．，ｐ268−269（1983) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ. Ｃｏｍｍｕｎ．，ｐ480−482（1989) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 40，Ｎｏ．11，ｐ．1610−1616（1975) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 309/00 - 309/32 C07D 493/00 - 493/04 C07C 31/00 - 31/18 C07C 33/00 - 33/26 C07C 69/00 - 69/734 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子、炭素数１〜４個の低級アルキル
基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されてい
る炭素数１〜４個の低級アルキル基、ベンジル基、炭素
数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されているベンジ
ル基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されて
いるフェニル基、または炭素数１〜４個の低級アルキル
基で置換されているシリル基であり、R2は炭素数１〜４
個の低級アルキル基、炭素数１〜４個の低級アルケニル
基、炭素数１〜４個の低級アルキニル基またはフェニル
基であり、R3はヒドロキシ基であってR4は水素原子であ
るか、あるいはR3とR4とが一緒になってエポキシ基であ
るものとし、そして式中で※を付したキラル中心炭素原
子における立体配置は、択一的にＳ−配置またはＲ−配
置のいずれか一方の配置のみをとるものとし、更に式中
で＊を付した環炭素原子がキラル中心炭素原子である場
合においてその各キラル中心炭素原子における立体配置
は、それぞれ独立に、択一的にＳ−配置またはＲ−配置
のいずれか一方の配置のみをとるものとする） で表される光学活性なバレロラクトン化合物。 - 【請求項２】一般式（II） （式中、R1は炭素数１〜４個の低級アルキル基、炭素数
１〜４個の低級アルコキシ基で置換されている炭素数１
〜４個の低級アルキル基、ベンジル基、炭素数１〜４個
の低級アルコキシ基で置換されているベンジル基、炭素
数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されているフェニ
ル基、または炭素数１〜４個の低級アルキル基で置換さ
れているシリル基であり、R2は炭素数１〜４個の低級ア
ルキル基、炭素数１〜４個の低級アルケニル基、炭素数
１〜４個の低級アルキニル基またはフェニル基であり、
そして式中で※および＊を付した各キラル中心炭素原子
における立体配置は、それぞれ独立に、択一的にＳ−配
置またはＲ−配置のいずれか一方の配置のみをとるもの
とする） で表される光学活性なヘキサン化合物。 - 【請求項３】一般式（III） （式中、R1は水素原子、炭素数１〜４個の低級アルキル
基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されてい
る炭素数１〜４個の低級アルキル基、ベンジル基、炭素
数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されているベンジ
ル基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されて
いるフェニル基、または炭素数１〜４個の低級アルキル
基で置換されているシリル基であり、R5はフェニル置換
アルキル基、アルケニル基、フェニル基、炭素数１〜４
個の低級アルキル基若しくは炭素数１〜４個の低級アル
コキシ基で置換されているフェニル基、またはトリアル
キルシリル基であり、そして式中で＊を付したキラル中
心炭素原子における立体配置は、択一的にＳ−配置また
はＲ−配置のいずれか一方の配置のみをとるものとす
る） で表される光学活性なヘキシノエート化合物。 - 【請求項４】一般式（IV） （式中、R1は水素原子、炭素数１〜４個の低級アルキル
基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されてい
る炭素数１〜４個の低級アルキル基、ベンジル基、炭素
数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されているベンジ
ル基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されて
いるフェニル基、または炭素数１〜４個の低級アルキル
基で置換されているシリル基であり、R2は炭素数１〜４
個の低級アルキル基、炭素数１〜４個の低級アルケニル
基、炭素数１〜４個の低級アルキニル基またはフェニル
基であり、そして式中で＊を付したキラル中心炭素原子
における立体配置は、択一的にＳ−配置またはＲ−配置
のいずれか一方の配置のみをとるものとする） で表される光学活性な不飽和バレロラクトン化合物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2039323A JP3020980B2 (ja) | 1990-02-20 | 1990-02-20 | 光学活性なバレロラクトン誘導体 |
| US07/658,179 US5262552A (en) | 1990-02-20 | 1991-02-20 | Optically active compounds and intermediates thereof, and process for manufacturing same |
| US08/036,887 US5352845A (en) | 1990-02-20 | 1993-03-25 | Process for manufacture of optically active saturated compounds |
| US08/243,760 US5504219A (en) | 1990-02-20 | 1994-05-17 | Optically active compounds and intermediates thereof, and process for manufacturing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2039323A JP3020980B2 (ja) | 1990-02-20 | 1990-02-20 | 光学活性なバレロラクトン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03246289A JPH03246289A (ja) | 1991-11-01 |
| JP3020980B2 true JP3020980B2 (ja) | 2000-03-15 |
Family
ID=12549897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2039323A Expired - Fee Related JP3020980B2 (ja) | 1990-02-20 | 1990-02-20 | 光学活性なバレロラクトン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3020980B2 (ja) |
-
1990
- 1990-02-20 JP JP2039323A patent/JP3020980B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，ｐ２６８−２６９（１９８３） |
| Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，ｐ４８０−４８２（１９８９） |
| Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，ｐ８２−８３（１９８４） |
| Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．１１，ｐ．１６１０−１６１６（１９７５） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03246289A (ja) | 1991-11-01 |
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